Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

DAGANATOK KIALAKULÁSA – ÖREGEDÉS ÉS DAGANATOK, EPIDEMIOLÓGIA ÉS STATISZTIKA

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Kvell KrisztiánA Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 27. előadás

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Sejtciklus leállítása

Apoptózis

Differenciáció Angiogenezis

DNS repair

Oxidatív stressz

DNS károsodás Belső hatásKülső hatás

p53

DNS károsodás által kiváltott sejtválasz

Célgének átíródása

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• ‘Caretakers’– A védelem első vonala, megakadályozza

genomikus onkogén mutációk kialakulását• ‘Gatekeepers’

– A védelem második vonala, eltávolítja (apoptózissal) vagy öregedésre bírja az onkogén mutációval rendelkező sejteket

Tumor szupresszor gének

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

EmberEgérKözös

p16

p21 RB

Öregedés

Stressz kultúrában

Telomerrövidülés

p38

RAS

p53

Öregedésben érintett molekuláris útvonalak

ROS

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Magi transzlokáció

Gyulladás-gátlás

Sejtciklus leállítása

DNShasítása

PS behatás

Gyulladásosútvonal

Sejtplazmabelielhelyezkedés

FoxO ubiquitinálásés degradáció

Gátolt apoptózis

JNK

Mito

NF-kBp27 c-Myc

Akt

Cytc

Caspase-1Caspase-3

p300 CBP

AC FoxO PFoxO

14-3-3

Fas LBim

NoxaTRAIL

p53

Daganat gátlás

14-3-3P

Actív FoxOfehérjék P

SIRT1

Sejtválaszok molekuláris szinten

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• A p53 egy fontos tumor szupresszor gén:– Az apoptózis, sejtciklus leállás és öregedés

fontos elindítója– A sporadikus daganatok 50%-ban közös

jellegzetesség, hogy elvész vagy mutált a p53 gén

– Az összes emberi daganat 80%-ban hibásan működik a p53 jelátvitel

– Heterozigóta emberi p53 KO (Li-Fraumeni szindróma) esetén magas daganat-kockázat (50% 30 évesen)

A p53 ambivalens tulajdonságai I.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• A p53 mint az öregedést gyorsító tényező– A fokozott p53 aktivitás a gyorsított, akár

korai öregedés jeleit okozhatja– A daganatok megjelenésének gyakorisága

csökken 60-80 éves kor fölött, ekkor már az öregedésre gyakorolt hatás dominál

– Az IGF-1 és mTOR jelátvitel keresztezik egymást, mely magyarázza az öregedésre gyakorolt hatást

– A p53 dózisnak kifejezett hatása van az őssejtek osztódására és regeneratív kapacitására

A p53 ambivalens tulajdonságai II.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TSG-k Apoptózis

Öregedés

Differenciáció: Korlátozott növekedés

Daganatos őssejtekkorlátozott osztódással

Differenciáció:Önmegújító potenciál

megszerzése Daganatos őssejt

Heterogén daganatosőssejtcsoport

A daganatos őssejtek kikerülik az eliminációt

Polycomb csoport fehérjékOnkogén találatok

Polycomb csoport fehérjék

Onkogén találatok

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Öregedés

Öregedéshiánya

Apoptózis

Apoptózishiány

Egyébbiztonsági

hiány

TP53mutációARF

INK4A

INK4A

Apoptózis

Tumor

Tumor

Tumor

TP53mutáció

TP53mutáció

Normál sejtek

Normál sejtek

Normál sejtek

Rezisztencia

Rezisztencia

Rezisztencia

Apoptózishiánya

Öregedéshiánya

Apoptózis

Öregedés

RAS

MYC Terápia

Terápia

Terápia

p53

p53

p53

Bcl-xL

Onkogén

A daganatsejtek túlélési mechanizmusai I.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Apoptózis Öregedés indukálása

Daganatos sejtcsoportTerápia (DNS károsodás)

Terminálisdifferenciáció

Immunrendszeraktiválása

Osztódás serkentése Túlélés

Jótékony Káros

??

? ? ?

A daganatsejtek túlélési mechanizmusai II.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• 72 kodon, prolin → arginin, (evolúciósan késői SNP), fokozott apoptózis hajlam

• Mdm2 gén, a G allél több szupresszióval és daganattal jár a T allélhoz képest

• A G/G, Pro/Pro és dohányzás kombinációja esetén >10x a daganat kialakulásának esélye (genetika + környezet)

85 éves kor felett Pro/Pro allél esetében 40% a túlélés, pedig 2,5x a daganatos kockázat

p53 polimorfizmusok rákban és öregedésben

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Az öregedési válasz elnyomja a daganatok kialakulását

• Az öregedés serkentői egyben onkogének is• A daganatokban közös a p53 vagy p16

mutáció• Az öregedési válasz elvesztése = tumor• Klasszikus trade-off kapcsolat

Antagonisztikus pleiotrópia: p53 és p16

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

DaganatGenomikus instabilitás

Telomeráz komplexTERT TERC

DKC1

Folyamatos fokozott őssejt osztódás

Progenitorokban a sejtciklusleállítása /sejthalál

Daganatok kialakulása és telomerek

Rövid telomerek

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Spontán telomer

stabilizáció

KrízisOsztódás

AktívTERT

Osztódás

AktívTERT

AktívTERT

AktívTERT

Telomer rövidülés

RB és p53inaktiváció

Öregedés Immortalizáció

Telomerfenntartás

Immortalitás kialakulása telomeráz révén

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Az egér telomerek extrém hosszúak• Az egér szövetek gyakran expresszálnak

telomerázt • Az egér sejtek gyakran ‘spontán

immortalizálódnak’ kultúrában• A humán telomerek sokkal rövidebbek• A legtöbb humán szövetben nincs telomeráz• A humán sejtek nem immortalizálódnak

kultúrában

Antagonisztikus pleiotrópia: telomer hossz I.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Rágcsáló stratégia: magas éves mortalitás, alacsony daganat-kockázat = hosszú telomerek, aktív telomeráz (ROS miatt)

• Főemlős stratégia: alacsony éves mortalitás, magasabb daganat-kockázat = rövid telomerek, telomeráz aktivitás hiánya (daganatok miatt)

Antagonisztikus pleiotrópia: telomer hossz II.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Acetilált hiszton

Metilált hiszton

Metilált DNS(CpG dinukleotid)

Transzkripció

CO-ACT

HAT

Epigenetikus gátlás

K4 HMT

TAF

TBP RNA-PIITF

HDACHP1DNMT1

MBDCO-REP

CAF-1

MBDK9 HMT

Acetilációs állapot és epigenetikus gátlás I.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Metilált hiszton

Acetilált hisztonDeacetilált hiszton

Cyc E és egyéb növekedést serkentő gének stabil repressziója

HeterokromatinDNMT1?

RBHDACE2F

SUV39H1HP1?

E2F hely

Cyc E transzkripció és egyéb növekedést serkentő gének

Eukromatin

E2F hely

p300Cyc ECdk2

E2FP

p300/CBP

Acetilációs állapot és epigenetikus gátlás I.

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Daganatok epidemiológiája világszerte

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

• Évente 13 millió új daganatos megbetegedés, 8 millió haláleset

• Leggyakoribb daganat-fajták:– Tüdőrák– Gyomorrák– Vastagbél-daganat– Májrák– Emlőrák

• A betegek többsége 65 év feletti– A boncoltak 1/3-ban pajzsmirigy daganat található– A férfiak 4/5-ben prosztatarák lesz 80 éves korra

Daganatok statisztikája