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© 2016 - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. Tutti i diritti riservati
Dalla citogenetica alla citogenomica
Citogenetica traslazionale
Bruno Dallapiccola Direttore Scientifico Ospedale Pediatrico Bambino Gesù Roma
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Dalla citogenetica alla citogenomica
Citogenetica traslazionale
Bruno Dallapiccola Direttore Scientifico Ospedale Pediatrico Bambino Gesù Roma
Citogenetica traslazionale
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Sindrome di Down (1)
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Sindrome di Down (2)
“…un rappresentante della grande razza mongola…, la faccia è piatta… le guance arrotondate e prominenti…, gli occhi sono obliqui e la distanza tra i canti interni è aumentata… le palpebre sono strette… la fronte è corrugata… le labbra sono grosse e spesse e fissurate… la lingua è lunga, ispessita con solchi trasversali… il naso è piccolo… la cute ha una tonalità giallastra ed è poco elastica, dando l’impressione di essere esuberante rispetto alle dimensioni del corpo”
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Prima ipotesi sull’origine cromosomica (1)
Petrus Johannes Waardenburg (1886-1979)
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Prima ipotesi sull’origine cromosomica (2)
Petrus Johannes Waardenburg (1886-1979)
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Jerome Lejeune (1926–1994)
Scoperta della trisomia 21 libera
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Sindrome di Down da traslocazione
Paul Polani (1914-2006)
Lionel S. Penrose (1898-1972)
Polani PE, Briggs JH, Ford CE, Clarke CM, Berg JM: A mongol girl with 46 chromosomes. Lancet 1, 121, 1960
Penrose LS, Ellis JR, Delhanty JDA: Chromosomal translocations in mongolism and in normal relatives. Lancet, 2, 409, 1960
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Sindrome di Down da traslocazione e in mosaico
Marco Fraccaro (1926-2008)
Fraccaro M, Kaijser K, Lindsten J: Chromosomal abnormalities in father and mongol child. Lancet, 1, 724, 1960
Clarke CM, Ford CE, Edwards JH, Smallpeice V: 21-Trisomy/normal mosaicism in an intelligent child with mongoloid characters. Lancet 1, 1028, 1961
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Regione “critica” per la sindrome di Down sul cromosoma 21q
Rethore M-O: Structural variations of chromosome 21 and symptoms of Down’s syndrome. In: Trisomy 21, Springer-Verlag, Berlin, 1981, pp. 173-182 dup(21q22)
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Sindrome di Patau (1963)
Sindrome di Edwards (1963)
Sindrome di Down (1959)
Principali sindromi da aneuploidia autosomica
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Sindrome di Klinefelter (1942)
Charles E Ford (1959)
Patricia Jacobs (1959)
Principali aneuploidie dei cromosomi sessuali (1)
Sindrome di Turner (1938)
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Triplo-X
Maschio-YY
Avery A Sandberg (1961)
Patricia Jacobs (1959)
Principali aneuploidie dei cromosomi sessuali (2)
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Aneuploidie
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Ricombinazione & segregazione meiotica
Crossing-over mediano Segregazione normale
Crossing-over distale non-disgiunzione meiosi I
Crossing-over prossimale non-disgiunzione meiosi II
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Aneuploidia Origine materna % Origine paterna %
+ 13 85 15
+18 90 10
+21 95 5
45,X 33 67
47,XXX 95 5
47,XXY 55 45
47,XYY 0 100
Origine parentale delle aneuploidie umane
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Patologia cromosomica: sopravvivenza al termine della gravidanza in rapporto al cariotipo
47,+13 47,+18 47,+21 45,X 47,XXX 47,XXY
3%
5%
22%
0,3%
70%
55%
sopravvissuti al termine della gravidanza
abortiti spontaneamente
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Trofoblasto normale e patologico
69,XXY
47,XY,+10
46,XY
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Patologie di struttura dei cromosomi
ROTTURA CROMOSOMICA
RIPARO MANCATO RIPARO RIPARO ANOMALO
NESSUNA CONSEGUENZA
DELEZIONE
ANOMALIA DI STRUTTURA
INTER- CROMOSOMICO
INTRA- CROMOSOMICO
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Delezione 18p
Jean De Grouchy (1926-2003)
Molto frequenti
• ritardo mentale (QI 25-75, mediamente 50) • ritardo del linguaggio
• bassa statura (deficit di GH)
Frequenti
• oloprosencefalia (gene TGIF 18p11.3), ciclopia, cebocefalia, agenesia premascellare, labio-palatoschsi, agenesia bulbi olfattivi, agenesia del corpo calloso, ipopituitarismo, incisivo unico centrale, ecc.
• ptosi
• radice del naso infossata • macrostomia, labbro superiore corto • micrognazia
• carie dentali • orecchie grandi, protrudenti • collo corto con pterigio
• torace tozzo • pectus excavatum • cifoscoliosi
Rare
• cardiopatie (10%, isomerismo) • criptorchidismo, ipoplasia dei genitali • problemi comportamentali (autismo, schizofrenia SCZ8)
• malattie autoimmuni, tiroidite, diabete giovanile • alopecia, ipotricosi (un locus di suscettibilità in 18p) • distonia (GNAL DYT25)
• assenza/riduzione IgA sieriche
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Eponimi • monosomia 18q, delezione 18q, sindrome 18q-, sindrome da
del(18q), monosomia parziale 18q, sindrome di De Grouchy 2
Epidemiologia • incidenza alla nascita: 1/40.000
Eziologia • de novo • malsegregazione • mosaicismi
del 18q12-q21 (più rara) - caratteristiche cliniche principali (fenotipo variabile) • problemi comportamentali • convulsioni • fronte prominente • ipoplasia medio-facciale
del18 distale a q21.31 - caratteristiche cliniche principali • ritardo mentale • ipotonia • bassa statura • microcefalia • ipoplasia medio-facciale, ipertelorismo • atresia aurale (gene TSHZ1) • cardiopatie congenite • deformità dei piedi
Delezione 18q
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Delezioni 4p e 5p
del(4p) = sindrome di Wolf-Hirrschorn
del(5p) = malattia del cri du chat
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Anomalie di struttura intracromosomiche: inversione
Inversione pericentrica
Inversione paracentrica
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Inversione pericentrica: effetti della segregazione normale e della ricombinazione
1 2
3 4
1 2
3 4
inv(4)
dup 4p
padre eterozigote
figlia ricombinante
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Il cromosoma Filadelfia (Ph1)
Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst. 1960;25:85-109. Rowley, J. D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973; 243: 290–293.
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0.5 0.5 0.5 0 0.5 1
1 0.5 1.5
Implicazioni biologiche degli sbilanciamenti cromosomici
wt wt wt del wt dup
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Effetti di dose
effetti primitivi
aumento o diminuzione della sintesi dei prodotti dei geni localizzati nel tratto di cromosoma sbilanciato
sulle funzioni controllate direttamente dai prodotti dei geni presenti sul tratto di cromosoma sbilanciato
sulle funzioni controllate da altri cromosomi o da altri tratti di
cromosoma
Modificazione della dose genetica
effetti secondari
diretti indiretti
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Effetto di dose: gene GALT (OMIM 606999) e del 9p
Dagna Bricarelli F, Magnani M, Arslanian A, Camera G, Coviello DA, Dipietro P, Dallapiccola B: Expression of GALT in two unrelated 9p- patients. Evidence for the assignment of the GALT locus to 9p21 band. Hum Genet 59: 112-114,1981
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Mappatura di geni-malattia - SRO = Smallest Region of Overlap
retinoblastoma
gene RB
gene WT1
tumore di Wilms
WAGR
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Lezione completata