Introdução

A ciência da citogenética humana moderna data de 1956, quando pesquisadores

criaram técnicas eficazes para análise dos cromossomos e estabeleceram o número normal de

cromossomos humanos como sendo 46.

A técnica usada atualmente para estudo dos cromossomos é a mesma nos seus pontos

básicos, isto é; o uso de substâncias que interrompe a divisão das células na metáfase,

facilitando a visualização dos cromossomos que estão no estado máximo de condensação. A

citogenética é o ramo da genética que estuda a estrutura, função e o comportamento dos

cromossomos e suas anomalias.

O estudo dos cromossomos pode ser realizado em preparações de sangue periférico,

medula óssea, em líquido amniótico ou outros tecidos, e em tumores sólidos. Cromossomos

são agregados de genes responsáveis pela informação genética de um indivíduo.

1

Citogenética

1.0) Introdução a Citogenética

A citogenética é a ciência que estuda a constituição genética da célula através dos

cromossomos. Cromossomos são as estruturas formadas durante a divisão celular que levam a

informação genética de um indivíduo. A organização dos cromossomos em pares através da

identificação individualizada constitui o cariótipo.

As anomalias citogenéticas são responsáveis por uma alta taxa das perdas

reprodutivas, malformações congenitas e retardo mental.Por outro lado, as alterações

cromossômicas, quando adquiridas durante a vida, estão associadas também a neoplasias e

nestes casos, os estudos dos distúrbios cromossômicos são importantes para auxiliar o

diagnóstico, prognóstico, conduta terapêutica e monitoração de tratamento dos pacientes para

que apresentam tais alterações.

O estudo dos cromossomos pode ser realizado em preparações de sangue periférico,

medula óssea, em cultura de fibroblastos de pele, líquido amniotico ou outros tecidos, em

vilosidades corionicas e em tumores sólidos.

2.0) Ciclo Celular

O crescimento dos organismos multicelulares dependem da replicação das células,

seguida da divisão celular. Durante a replicação, as células passam por uma série ordenada de

eventos cíclicos. O periodo que vai de uma divisão celular até a próxima é denominado “ciclo

celular”.

O ciclo celular apresenta duas fases: a interfáse (momento de preparação para o

processo de divisão) e a mitose (fase da divisão).

A interfase tem três tipos estágios sucessivos, G1, S, G2 que compreendem cerca de

90% do tempo do ciclo celular. A fase G1 (gap1) compreende o tempo decorrido entre o final

da mitose  e o início da síntese. A fase S (síntese de DNA) corresponde ao período de

duplicação do DNA e a fase G2 (gap2) é o intervalo entre o final da síntese e o início da

mitose.

A mitose (M) é a fase da divisão propriamente dita através da qual a célula dará

origem a duas células-filhas com o mesmo número de cromossomos da célula inicial.

2

Os processos sequenciais da mitose que levam a formação de duas novas células

(células-filhas) consistem em:

divisão do material genético contido no núcleo (cariocinese)

divisão do citoplasma, com a separação definitiva das células (citocinese).

O tempo de duração do ciclo celular é característico do tipo de célula e influenciado

por vários fatores externos, como temperatura, pH, disponibilidade de nutrientes, etc. Durante

o ciclo celular as cromátides que estavam na interfase começam a se condensar durante a

prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase.

Na metáfase os cromossomos estão no seu ponto máximo de condensação e podem ser

observados através de um microscópio óptico. Quando as células completam a mitose, os

cromossomos se descondensam e retornam ao seu estado relaxado, prontos para recomeçar o

ciclo.

3.0) Citogenética Humana: Um Surgimento Tardio Bem-sucedido

Em 1902 a teoria cromossômica da herança mendeliana surgiu com Sutton e Boveri

eles formularam a hipótese de que estavam localizados nos cromossomos os fatores

responsáveis pela transmissão de características, dando início assim à teoria cromossômica da

hereditariedade. No mesmo ano, Garrod, estabeleceu o modo autossômico recessivo de

herança e criou o paradigma dos “erros inatos do metabolismo”, ou seja,

distúrbios hereditários transmitidos, em sua maioria, de maneira autossômica recessiva que

resultam da deficiência de atividades enzimáticas, o que leva ao bloqueio de diversas vias

metabólicas.

A era da citogenética humana só ocorreu a partir do verão de 1955, onde Levan, um

cientista sueco, visitou Hsu em NeW York e aprendeu a técnica de preparação usando choque

hipotônico. Ele e Tjio melhoraram a técnica encurtando o tratamento hipotônico e

adicionando colchicina, uma substancia química que bloqueia as células em metáfase para

aumentar o número de células contáveis. Eles examinaram fibroblastos de pulmão de quatro

embriões humanos. Para sua surpresa, encontraram um número cromossômico de 46 na

maioria das 261 metáfases. Ao discutir seus achados, eles mencionaram três pesquisadores

suecos que haviam estudado mitoses em células hepáticas de embriões humanos abortados um

ano antes. Este estudo foi descontinuado porque eles foram incapazes de encontrar 48

cromossomos. Em todas as células, encontraram apenas 46.

3

Esta evidência foi logo suplementada por Ford e Hamerton, em 1956, eles examinaram

tecido muscular de três homens com idades relativamente avançadas. Na grande maioria das

células em metáfase I, foram encontrados 23 bivalentes, confirmando os resultados de Tjio e

Levan. As mitoses espermatoniais eram difíceis de encontrar, mas algumas poucas contagens

claras confirmaram que o número cromossômico era 46. A partir destes resultados a

citogenética estava pronta para começar a desenvolver, porém passaram se três anos ate que

foram relatados os primeiros cariótipos humanos anormais.

4.0) Cromossomos

O cromossomo é formado por uma única molécula de DNA, associada a proteínas

histonas e não-histonas onde contém uma série de genes. Os cromossomos são visíveis, ao

microscópio óptico, como estruturas individuais durante a mitose.

Durante a metáfase, quando os cromossomos estão no seu ponto máximo de

condensação, cada cromossomo apresenta um centrômero e nas extremidades possuem

estruturas especiais chamadas de telômeros.

O centrômero tem a função de dividir o cromossomo em dois braços: braço curto e

braço longo. Alguns cromossomos podem apresentar outras contrições que aparecem no

mesmo lugar, chamadas de contrições secundárias.

Na metáfase observa-se que o cromossomo é formado por dois filamentos, as

cromátides-irmãs, unidos pelo centrômero.

4.1) Estrutura do Cromossomo

Todo cromossomo possui um estrangulamento, através do qual são puxados pelas

fibras do fuso até os pólos da célula para separação das cromátides. Este estrangulamento

recebe o nome de centrômero. De acordo com a posição do centrômero, os cromossomos são

divididos em:

A) Telocêntrico: O centrômero está localizado na região terminal do cromossomo.

B) Acrocêntrico: O centrômero está bem afastado do centro do cromossomo, próximo

a uma das extremidades, resultando em um braço bem maior que o outro.

C) Submetacêntrico: quando o braço curto é menor que o braço longo

4

D) Metacêntrico: O centrômero se localiza no centro do cromossomo, sendo os braços

do mesmo tamanho.

4.2) Cromossomos Homólogos

A espécie humana possui 46 cromossomos, sendo 44 autossomos e 2 sexuais. Todos

estes cromossomos encontram-se pareados, logo temos 22 pares de cromossomos autossomos

e um par de cromossomos sexuais. Os representantes de cada par desses cromossomos são

chamados de cromossomos homólogos.

As células que possuem os cromossomos homólogos são chamadas de células

diplóides (2n), pois eles estão aos pares. Células que contém apenas um dos representantes

são chamadas de haplóides (n) e são, normalmente, formadas por meiose para a produção de

gametas.

5.0) Cariótipo Humano

Cariótipo é o conjunto cromossômico de uma espécie, ele representa o número total de

cromossomos de uma célula somática 2n. Cada espécie possui um conjunto cromossômico

típico quanto ao número e á morfologia dos cromossomos. Assim, a organização dos

cromossomos em pares constitui o cariótipo.

Homens e mulheres possuem 22 pares de cromossomos autossomos e um par de

cromossomos sexuais. Sendo XX a representação do genótipo do cromossomo sexual

feminino e XY para o masculino, podemos representar o cariótipo da seguinte forma:

5

Homem: 46, XY ou 22AA + XY

Mulher: 46, XX ou 22AA + XX

Quando ocorrem alterações nos cromossomos, seja em sua estrutura ou em

quantidade, podem ocasionar doenças, chamadas aberrações cromossômicas, como é o caso

da Síndrome de Down, síndrome de Turner e síndrome de Klinefelter.

Síndrome de Edwards

6.0) Métodos: Preparação de lamina para estudo citogenético

As células para um estudo cromossômico devem ser capazes de crescimento e divisão

rápida em cultura de células. Os procedimentos de cultura de células para um exame

citogenético possuem etapas básicas como:

O uso de colchicina, interrompendo a divisão celular na metáfase

O uso de uma substância hipotônica

O uso de corantes que são absorvidos pelos cromossomos permitindo assim sua

visualização

A análise citogenética pode ser feita a partir de qualquer tecido humano, todavia desde

que tenham sido feita a coleta de forma correta. A escolha da amostra de tecido a ser

“cultivada” depende da suspeita clínica.

As amostras mais utilizadas são:

Sangue periférico: medula óssea, tecidos fetais ( liquido amniótico obtido por

amniocentese; vilosidades coriônicas obtidas por biópsia de vilo corial; sangue fetal

obtido por cordocentese ou restos ovulares em casos de aborto). Em casos especiais

pode-se utilizar amostras de outros tecidos de interesse.

6

Protocolo de cultura de sangue periférico

A amostra de sangue periférico deve ser colhida com heparina e colocada em meio de

cultura onde as células são estimuladas a se dividirem pelo acréscimo de um agente

mitôgencio (estimulante da mitose), a fito-hemaglutinina.

A cultura é incubada por cerca de 72 horas, até que as células tenham sofrido a

desdiferenciação.

Coloca-se a colchicina para bloquear as células em divisão no estágio da metáfase.

Adiciona-se uma solução hipotônica para causar tumefação nas células, e liberar os

cromossomos.

Em seguida, banhos de fixador (metanol: ácido acético)

Finalmente, os cromossomos são fixados, espalhados em lâminas e corados por uma

de várias técnicas e prontos para a análise.

Protocolo de cultura de medula óssea

Amostra contendo a medula óssea deve ser colhida com heparina.

Em seguida a amostra é transferida para um tubo cônico estéril e centrifugada por 10

minutos a uma velocidade que permita as células sedimentarem em uma camada

distinta no fundo do recipiente

As células ao colhidas, colocadas em meio de cultura, a cultura é incubada por dias

diferentes dependendo da suspeita clinica do paciente.

Coloca-se colchicina para bloquear as células em divisão no estágio de metáfase

Adiciona-se uma solução hipotônica para causar tumefação nas células e liberar os

cromossomos.

Posteriormente banhos de fixador (metanol: ácido acético) são dados na amostra

Finalmente os cromossomos são fixados, espalhados em uma lamina e corados por

uma das varias técnicas e prontas para análise.

7

7.0) Métodos de Coloração

Vários métodos de coloração são empregados rotineiramente para visualização,

classificação e análise da morfologia dos cromossomos:

Coloração convencional: Os cromossomos são corados de forma homogênea por uma

solução de corante, por exemplo, GIEMSA. A coloração convencional permite a contagem

dos cromossomos e classificação em 7 grupos e a identificação de anomalias cromossômicas

grosseiras.

O cariótipo em coloração convencional permite contagem do numero de cromossomos

identificação de anomalias estruturais tais como deleções e rearranjos não balanceados.

Entretanto, não permite a identificação dos pares cromossômicos. Com o advento de técnicas

de bandeamento, que produzem colorações claras e escuras bandas identificam-se todos os

cromossomos.

Assim, é possível a identificação correta dos cromossomos individuais e a detecção de

anomalias menores e rearranjos equilibrados.

7.1) Métodos de Bandeamento

Bandeamento G: Cada par de cromossomos cora-se num padrão típico de bandas

claras e escuras. Atualmente existem diversos métodos para a obtenção desse padrão de

banda, baseada em digestão enzimática ou desnaturação protéica por calor.

  Bandeamento C: Envolve a coloração de regiões que contenham heterocromatina

constitutiva como as centrôméricas e o braço longo do cromossomo Y.

  Bandeamento Q: Os cromossomos são tratados com quinacrina-mostarda ou

compostos semelhantes e em seguida examinados por microscopia de fluorescência. Os

cromossomos coram-se num padrão específico de bandas brilhantes e opacas (bandas Q); as

bandas brilhantes correspondem quase exatamente ás bandas G escuras.

  Bandeamento R: Os cromossomos recebem pré-tratamento com calor antes da

coloração Giemsa. Nesse caso, as bandas claras e escuras resultantes (banda R) são o inverso

das produzidas por bandeamento G ou Q.

8

8.0) Anomalias Cromossômicas

 

Cada espécie de ser vivo apresenta um número característico de cromossomos nas suas

células. Todos os cromossomos têm uma estrutura bem definida, no entanto, alterações

numéricas e estruturais têm sido verificadas nos cromossomos de diferentes organismos.

Essas alterações recebem o nome de anomalias cromossômicas.

 

8.1) Tipos de Anomalias Cromossômicas

 

As anomalias cromossômicas podem ser estruturais ou numéricas. As anomalias

cromossômicas estruturais são provocadas por alterações na estrutura dos cromossomos. As

anomalias cromossômicas numéricas são modificações na quantidade de cromossomos.

8.1.1) Anomalias Cromossômicas Estruturais

 

Os principais tipos de alterações estruturais são:

Deficiência ou deleção: é a perda de um segmento devido à quebra desse segmento

do resto do cromossomo. A deficiência pode ser terminal, quando se dá nas

extremidades dos cromossomos, ou intercalar, quando ocorre no meio do

cromossomo.

/A B/C D E F            C D E F             deficiência terminal

  A/B C D/E F             A E F                 deficiência intercalar

  Quando, durante a meiose, ocorre o pareamento de um cromossomo normal com um

cromossomo com deficiência, observa-se um encurvamento no cromossomo normal,

formando uma alça. Isso acontece para que haja possibilidade de pareamento entre genes

alelos.

   D E F

A B C  G H I J       cromossomo normal com alça

A B C  G H I J       cromossomo com deficiência

As deficiências podem provocar uma série de anomalias no indivíduo portador,

dependendo do segmento cromossômico perdido.

9

Duplicação: é a adição em um cromossomo, de um segmento proveniente do seu

homólogo que sofreu uma deficiência. Portanto, para que haja duplicação em um

cromossomo, faz-se necessário que tenha ocorrido deficiência no cromossomo

homólogo. O cromossomo duplicado apresentará genes repetidos.

  A B C D E F   cromossomo normal    +     E F   segmento

A B C D E F E F    cromossomo duplicado

Inversão: é a troca na seqüência dos genes ao longo do cromossomo. A inversão

acontece quando um segmento se quebra do cromossomo, sofre uma rotação de 180º

e, em seguida, liga-se novamente ao cromossomo, alterando, dessa forma, a

seqüência de genes. A inversão geralmente ocorre na prófase meiótica.

  A/B C D E/F        cromossomo normal

A E D C B F          cromossomo invertido

Translocação: é a adição, em um cromossomo, de um segmento proveniente de outro

cromossomo que não é o seu homólogo. Na translocação ocorre deficiência em outro

cromossomo não homólogo do que recebeu o segmento.

  A B C D E F      cromossomo normal     W Z    segmento não homólogo

A B C D E F W Z   cromossomo translocado            

Algumas vezes, cromossomos não homólogos trocam segmentos entre si,

determinando uma translocação recíproca.

 

8.1.2) Conclusão10 das Mutações

 

As mutações não ocorrem tão raramente quanto parece. A freqüência delas é

relativamente grande, porém, como são geralmente deletérias, os mecanismos de reparo do

DNA evitam que grande parte das mutações se estabeleça. Existem vários mecanismos de

reparo, como a excisão de nucleotídeos.

Nesse tipo de mecanismo, uma enzima chamada exinuclease ABC cliva e remove a

região onde houve a mutação. O vazio resultante é preenchido posteriormente, de forma

correta, pela ação da enzima DNA-polimerase, que usa a cadeia de DNA como molde para

proceder ao reparo. Efeitos das alterações estruturais dos cromossomos na espécie humana.

10

As alterações estruturais dos cromossomos podem atuar em vários níveis. Podem

impossibilitar a gametogênese, por não permitir o pareamento dos cromossomos homólogos

durante a meiose. Podem tornar inviável o embrião, promovendo, dessa forma, o abortamento.

Podem provocar, no caso de ser possível o desenvolvimento do organismo, alterações no

fenótipo do indivíduo, acarretando síndromes de alterações cromossômicas.

Geralmente o indivíduo portador dessas síndromes apresenta mais de um cromossomo

com estrutura alterada porque, como foi visto, para que ocorram as alterações estruturais de

um cromossomo, é necessário que outro também tenha sua estrutura alterada.

  Como exemplo de alterações cromossômicas estruturais temos a síndrome de cri-du-

chat ou síndrome do miado do gato, provocada pela deficiência de um segmento do

cromossomo 5. Nesta, os bebês apresentam o choro semelhante ao miado do gato (daí o nome

da síndrome). Tais bebês apresentam microcefalia (cabeça pequena), nariz achatado (em cela)

e face alargada. Apresentam também retardo mental, motor e do crescimento. Os indivíduos

portadores dessa síndrome morrem nos primeiros meses de vida ou na primeira fase da

infância.

Outra anomalia cromossômica estrutural importante é a síndrome de duplicação-

deficiência do par de cromossomos 3. Nela, o bebê apresenta o crânio em forma de cone,

veias proeminentes no couro cabeludo, sobrancelhas salientes, pêlos faciais, glaucoma

(endurecimento do globo ocular). Possuem também o nariz curto, orelhas implantadas abaixo

da posição normal, membros e pescoço curtos e deformações dos pés. Essa síndrome é

causada pela deficiência de um segmento do cromossomo 3 e a duplicação do outro

cromossomo 3, que recebeu o segmento do seu homólogo.

 

8.2) Anomalias Cromossômicas Numéricas

 

As anomalias cromossômicas numéricas podem envolver todo o genoma (conjunto

completo de cromossomos herdados como uma unidade de um progenitor), sendo

denominadas euploidias, ou podem envolver cromossomos isolados, passando a ser chamadas

de aneuploidias.

 

11

8.2.1) Euploidias

 

A maioria dos organismos eucariontes é diplóide (2n), apenas os vegetais mais simples

e certos insetos são haplóides (n). A euploidia é uma variação, envolvendo todo o conjunto de

cromossomos de um organismo. Desse modo, pode se formar, a partir de um indivíduo

normalmente diplóide, descendentes com genomas variados (n, 3n, 4n, 5n,...).

Os animais que normalmente são diplóides podem produzir descendentes haplóides,

devido a anomalias na gametogênese. Esses organismos são freqüentemente inviáveis e,

quando conseguem sobreviver, são estéreis. Os organismos que apresentam mais de dois

conjuntos de cromossomos são chamados poliplóides. Nesse grupo estão enquadrados os

triplóides (3n), tetraplóides (4n), pentaplóides (5n), hexaplóides (6n), etc. Esses organismos

são produzidos por alterações na gametogênese, dando origem a gametas diplóides (2n),

triplóides (3n), tetraplóides (4n), etc.  A maior parte dos organismos poliplóides é composta

por vegetais. Muitos desses vegetais poliplóides são mais fortes e maiores que os vegetais

diplóides normais.

  Existem dois tipos de poliploidias

Autopoliploidia: multiplicação de cromossomos da mesma espécie.

Alopoliploidia: acréscimo de cromossomos proveniente de outra espécie. A

alopoliploidia é resultante da fecundação de organismos de espécies diferentes,

produzindo descendentes híbridos que, geralmente, são estéreis.

8.2.2)Aneuploidias

 

A aneuploidia é a variação que ocorre no cariótipo de um indivíduo por causa da

diminuição ou acréscimo de um ou mais cromossomos.

As principais formas de aneuploidias são:

Nulissomia (2n – 2): falta de um par de cromossomos no cariótipo normal.

Monossomia (2n – 1): falta de um cromossomo no cariótipo normal.

Trissomia (2n +1): acréscimo de um cromossomo no cariótipo normal.

Tetrassomia (2n +2): acréscimo de um par de cromossomos no cariótipo normal.

Na espécie humana não ocorrem nulissomia nem tetrassomia.

12

9.0) A citogenética e sua relação com a farmácia bioquímica

A citogenética e a bioquímica humana lida com a bioquímica de ácidos nucléicos,

proteínas, e enzimas em indivíduos normais e mutantes. Métodos laboratoriais bioquímicos

são utilizados, como cromatografia, dosagens enzimáticas para detectar algum tipo de doença,

pois a citogenética humana lida com o estudo dos cromossomos humanos na saúde e na

doença. A farmacogenética lida com os fatores genéticos que controlam a disponibilidade e

cinética de drogas no organismo. O interesse especial na farmacogenética humana esta

relacionada a reações adversas a drogas.

10) Célula Sintética: um marco da genética e citogenética

Os cientistas recentemente criaram células com genoma sintético, porém não criaram

tudo dentro da célula. Os genes, feitos de DNA, são a unidade básica da hereditariedade,

sendo responsáveis por definir as características básicas de cada ser vivo. A equipe de

pesquisadores, liderada por Craig Venter, já havia conseguido sintetizar quimicamente o

genoma de uma bactéria. Eles também haviam feito um transplante de genoma de uma

bactéria para outra.

Agora, os especialistas juntaram as duas técnicas para criar o que chamaram de “célula

sintética”, embora apenas o genoma da célula seja sintético – ou seja, a célula que recebe o

genoma é uma célula natural, não sintetizada pelo homem.

“Esta é a primeira célula sintética já criada. Nós dizemos que ela é sintética porque foi

obtida a partir de um cromossomo sintético, feito com quatro substâncias químicas em um

sintetizador químico, seguindo informações de um computador”, disse Venter.

“Isto se torna um instrumento poderoso para que possamos tentar determinar o que

queremos que a biologia faça. Temos uma ampla gama de aplicações (em mente)”, disse. Os

pesquisadores planejam, por exemplo, criar algas que absorvam dióxido de carbono e criem

novos hidrocarbonetos. Eles também estão procurando formas de acelerar a fabricação de

vacinas.

Outros possíveis usos da técnica seriam a criação de novas substâncias químicas,

ingredientes para alimentos e métodos para limpeza de água, segundo Venter.

13

Estudo

No experimento, os pesquisadores sintetizaram o genoma da bactéria Mycoplasma

mycoides, adicionando a ele sequências de DNA como “marcas d’água” para que a bactéria

pudesse ser distinguida das naturais (não sintéticas).

Como as máquinas sintetizadoras atuais só são capazes de juntar sequências

relativamente curtas de letras de DNA de cada vez, os pesquisadores inseriram as sequências

mais curtas em células de leveduras. As enzimas de correção de DNA presentes na levedura

juntaram as sequências.

Depois, as sequências de tamanho médio foram inseridas em bactérias E. coli, antes de serem

transferidas de volta para o fermento.

Após três rodadas deste processo, os pesquisadores conseguiram produzir um genoma

com mais de um milhão de pares de bases de comprimento.

Concluída essa fase, os cientistas implantaram o genoma sintético da bactéria M. mycoides em

outro tipo de bactéria, a Myoplasma capricolum. O novo genoma assumiu o controle das

células receptoras.

Embora 14 genes tenham sido apagados ou alterados na bactéria transplantada, as

células apresentaram a aparência de bactérias M. Mycoides normais e produziram apenas

proteínas M. mycoides, segundo os autores do estudo.

Venter diz acreditar que estas bactérias poderiam criar “uma nova revolução

industrial”. Em termos genéticos, as bactérias são estruturas simples. Elas geralmente têm um

único cromossomo circular. Cada célula do corpo humano possui 23 pares de cromossomos

maiores e lineares. A bactéria tem, portanto, menos informação em seus genomas e foi

possível Conclusão14 e copiar toda essa informação.

A vida que veio do computador: como os cientistas criaram a célula sintética

14

Conclusão

Concluímos que o estudo citogenético é muito importante pois possibilita que nós

profissionais da saúde possamos estudar o cromossomo em geral, não só para fim de descobrir

o que foi a causa de certas anomalias, mas sim para que no futuro tenhamos a capacidade de

modificar o estado cromossômico podendo, assim, modificar o gene de uma pessoa que fosse

nascer com anomalia passando a nascer normal.

Assim poderíamos evitar malformações congênitas, retardamento mental, perdas

reprodutivas. Todavia, além da anomalia citogenética quando período fetal, durante a vida é

possível adquirir alterações cromossômicas, e é possível amenizar o quadro com o estudo

citogenético, pois, ele busca um prognóstico, diagnóstico, conduta terapêutica, etc.

15

Bibliografia

www.sepex.ufsc.br/anais_5/trabalhos/650.html

www.folha.uol.com.br/folha/bbc/ult272u738110.shtml

www.mundovestibular.com.br/...CITOGENETICA/Paacutegina1.html

www.clickbrabr.tripod.com/saibamais/anomalias.html

Livros:

Citogenética Geral, Marcelo Guerra. Editora Guanabara.

Genética Humana, problemas e abordagens. Vogel e Motulsky.3ºedição. Editora

Guanabara Koogan S.A.

16