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Das Spektrum der chronischen Hepatitis
CHRONISCHEHEPATITIS
VIRALHBVHCVHDVHEV
AUTOIMMUN
Typ 1Typ 2Typ 3
PBC METABOLISCHWilson, CESDmetabolisches
Syndrom
TOXISCHMedikamenteETOH
HEPATITIS C
� Diagnose– anti-HCV (2. oder 3.Generation)
– HCV-RNA (falls anti-HCV neg.)
� Therapieentscheidung– HCV-RNA
– Genotypen
– Quantifizierung der HCV-RNA
� Therapieüberwachung– Transaminasen, HCV-RNA
Naturgeschichte der Hepatitis C Virus infektion
0 10 20 30 40 50Jahre
Dekompensation
chronischeHepatitis
Spontanheilung
20-50%
1%/a
3-5%/a
HCC
50-80%
ZirrhoseHCV
1-2%/a
Faktoren die Progression beeinflussen:AlkoholÜbergewichtMännliches GeschlechtAlter
Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.
HCV Infection: Extrahepatische Manifestationen
Hematologic• Mixed cryoglobulinemia• Aplastic anemia• Thrombocytopenia• Non-Hodgkin’s β-cell lymphoma
Dermatologic• Porphyria cutanea tarda• Lichen planus• Cutaneous necrotizing
vasculitis
Renal• Glomerulonephritis• Nephrotic syndrome
Endocrine• Anti-thyroid antibodies• Diabetes mellitus
Salivary• Sialadenitis
Ocular• Corneal ulcer• Uveitis
Vascular• Necrotizing vasculitis• Polyarteritis nodosa
Neuromuscular• Weakness/myalgia• Peripheral neuropathy• Arthritis/arthralgia
AutoimmunePhenomena• CREST syndrome
Formen der chronischen Hepatitis C
alle anti HCV+ GPT HCV-RNA
HBsAg anti-HIV
Abgeheilte HC normal neg - -
Carrier??? normal pos - -
Chronische HC normal bis erhöht
pos - -
Koinfektion erhöht pos pos/neg pos/neg
Was braucht man zur Indikationsstellung zur Therapie bei Hepatitis C (laut Hauptverband)
• HCV Viruslast, HCV Genotyp
• Fibrosegrad (Genehmigung nur für F≥2)
• Sonographie der Leber
HISTOLOGISCHE STADIEN (METAVIR)
NO FIBROSIS
F 0PORTAL FIBROSIS
F 1FEW SEPTA
F 2NUMEROUS SEPTA
F 3CIRRHOSIS
F 4
Menghini, Gastroenterology 1958
HISTORISCH !!
Nicht-invasive Fibrosemarker
• FIB-4
• APRI
• FibroTest
• HepaScore
• FibroMeter
• ELF
• Fibroskan
kommerziell, teuer, nicht notwendig}
APRI und FIB4 zum Fibrose Staging
FIB4Alter (a) x GOT (IU/L)
Thrombo (109/L) x √GPT (IU/L)
Cut off F4 > 3.25
AST to Platelet Ratio Index (APRI)GOT aktuell /GOT oberer Normalwert
Thrombo (109/L)
Cut off F4 > 1
HCV Life Cycle and DAA Targets
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Receptor bindingand endocytosis
Fusion and uncoating
Transportand release
(+) RNA
Translation andpolyprotein processing
RNA replication
Virionassembly
Membranousweb
ER lumen
LD
LDER lumen
LD
NS3/4 protease inhibitors NS5B polymerase inhibitors
Nucleoside/nucleotideNonnucleoside
*Role in HCV life cycle not well defined
NS5A* inhibitors
In Österreich zugelassene DAA zur Therapieder chronischen Hepatitis C
• 12/2013 Sofosbuvir (SOVALDI®)*, dzt. gelbe Box• 5/2014 Simeprevir (OLYSIO®)• 8/2014 Daclatasvir (DAKLINZA®)• 12/2014 Sofosbuvir/Ledipasvir (HARVONI®)• 1/2015 Abbvie Combo ( Paritaprevir/r+Ombitasvir
[VIEKIRAX®]+ Dasabuvir [EXVIERA®])
* Nur in Kombination mit Ribavirin oder anderen DAA
Die HCV RevolutionZulassung IFN/(RBV) freier Therapien in Österreich
• 12/2013 Sofosbuvir (SOVALDI®)*, dzt. gelbe Box
• 5/2014 Simeprevir (OLYSIO®)
• 8/2014 Daclatasvir (DAKLINZA®)
• 12/2014 Sofosbuvir/Ledipasvir (HARVONI®)
• 1/2015 Abbvie Combo (VIEKIRAX®+EXVIERA®)
* Nur in Kombination mit Ribavirin oder anderen DAA
September 2015
Nonnuc NS5B Hemmer PI + NS5A Hemmer
NS5B Hemmer +NS5A Hemmer
Von der Krankenkasse refundierte DAA zurTherapie der chronischen Hepatitis C
Ausnahme: Sovaldi+Daklinza für GT3, Sovaldi+Ribavirin für GT2
GT 1 GT 1, 4 Alle GT
Heilungsraten bei GT1 mit in Österreich zugelassenen Therapien
Nach Afdahl,Kowdley, Zeuzem,Feld,Ferenci,Poordad alle NEJM 2014, Andreone Gastroenterology 2014
mit RBVohne RBV
Sofosbuvir/Ledipasvir/Ribavirin in decompensated cirrhosis and post LTX
Charlton et al, Gastroenterology 2015
Vergleich der zugelassenen Therapien
SOF/LDV Abbvie 3D
Genotyp Pangenotypisch* Genotyp 1 und 4
F0-F3 Ja (8-12 Wochen) Ja (12 Wochen)
Ribavirin notwendig? Bei Nonrespondern Bei GT1a
F4 Child A Ja (12-24 Wochen) Ja (24 Wochen)
F4 Child B/C Ja (12-24 Wochen) Nein!!
Nierenversagen Vorsicht! Ja??
St.p. LTX ja Ja (F0-F2)
PREIS ?? ??
* Schwäche bei Gt 3a
Beide Therapien sehr effektiv mit Anspechraten von 85-100%
UNGEKLÄRTE FRAGEN
• Notwendige Therapiedauer (8-24 Wochen)
• Welcher Patient braucht Ribavirin (ist für Nebenwirkungen verantwortlich
• Was bringt die Therapie
Transplant freies Überleben
F0 - F2 F3 / F4
719 patients treated between 1987 and 2012 162 with cirrhosis at baseline
Mean follow up 7.6 years (1-21.1 years)553 SVR, 166 NR
Rutter et al, APT 2015
Priorität!!!Viele vertragen kein IFN
Warten?PEG/RBV/PI?
Sofosbuvir/Ledipasvir bei dekompensierter Zirrhose
Verbesserung des MELD Score
Flamm et al, AASLD 2014
Wichtige nichtmedikamentöse Interventionen bei Nonrespondern
• Lebensstilmodifikation
• Alkoholabusus - stop
• Marihuana - stop
• Übergewicht/Diabetes– Diät, Bewegung
• Kaffee – mehr trinken!
• HCC Screening
HEPATITIS B
� akute Hepatitis B» anti-HBc IgM,
» Serokonversion HBsAg / anti-HBs
� chronische Hepatitis B» HBsAg, HBeAg, anti-HBe, Transaminasen
– Diagnose:
» 6-monatige Beobachtung
– Therapieentscheidung und -überwachung:
» HBV-DNA quantitativ, Transaminasen
� Impfung ?» anti-HBs
Zirrhose
Naturgeschichte der Hepatitis B Virus Infektion
Jahre
chronischeHepatitis
HCC
<5%
HBV
?
akute Hepatitis
45% ikterisch50% anikterisch<1% fulminant
?
?
HBsAg Elimination
<1%/a
10-15%/a
HBsAg Carrier
Formen der chronischenHepatitis B
alle HBsAg +! GPT HBeAg antiHBe anti-δ
HBsAg Carrier normal neg pos neg
HBeAg+ CHB erhöht pos neg neg
antiHBe+ CHB erhöht neg pos neg
Hep. D erhöht +/- +/- pos
Therapieziele bei chronischer Hepatitis B
HBeAg
Positiv
HBeAg
Negativ
HBeAg neg→ Anti-HBe
Besserung der Histologie
HBV DNA < 105 Normale Transaminasen
HBsAg neg→ Anti-HBs
IFN unbehandelt
kumulative 5 JahresserokonversionsrateHBeAg antiHBe 56.0% 28%HBsAg antiHBs 11.6% 0%
kumulative 5 JahresüberlebensrateHBeAg neg 98% 100%HBeAg pos 78% 38%
Niederau et al, NEJM 1996; 103 IFN-behandelte, 53 unbehandelte Pats.
Rolle der HBeAg Serokonversion bei chronischer Hepatitis B
HCC incidence rate by cohort entry (Taiwan cohort)
1149,5
953,1
314,9
112,3145,2
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
<300 300-<10,000 10,000-
<100,000
100,000-
<1,000,000
>1,000,000
HBV DNA (copies/ml)
Inci
denc
e/10
0,00
0 py
fu
Therapieindikation bei chronischer Hepatitis B
GPTnormal odermax. 2fach erhöht
keine Therapie,beobachten
HBVDNA
< 2000 IU
> 2000 IU LBX
F0-F1
F2-F4
GPT> 2 fache der Norm
Therapie
klinische Hinweise auf Zirrhose
HBV-DNA pos.
HBVDNA
> 2000 IU
< 2000 IU
• Junge Patienten• HBeAg positiv• Keine (dekomp.) Zirrhose• HBV-DNA (<2x105IU/ml)• Hohe ALT (> 2-5 x ULN)• HAI>4• Keine Kontraindikationen• HBV-Genotyp A,B
0
10
20
30
40
50
An=90
Patients
(%)
28%
47%44%
25%
Bn=23
Cn=39
Dn=103
Janssen et al, Lancet 2005
0
10
20
30
40
50
An=90
Patients
(%)
28%
47%44%
25%
Bn=23
Cn=39
Dn=103
Janssen et al, Lancet 2005
PEG-IFN +/- Lamivudin:Loss of HBe-Antigen
Wann Interferon?
Buster et al. Gastroenterology 2009
Therapie der Hepatitis B
1982 Interferon-alpha (IntronA®, Roferon®) HISTORISCH!
Peginterferon-alpha (Pegasys® 180µg)
2004 2006 2008 2010
Entecavir (ETV, Baraclude®, 0.5mg/d)
Adefovir (ADV, Hepsera®, 10mg/d) HISTORISCH!
Tenovofir (TDV, Viread®)
Telbivudin (LdT, Sebivo®)
Verfügbare Substanzen
1998 Lamivudin (LAM, Zeffix®, 100mg/d) HISTORISCH!
NucleosidanalogaNucleotidanalogonInterferon
0
50
HBeAg positive
39
LAM
EASL Treatment Guidelines., J Hep 2009
% P
AT
IEN
TE
N
HBeAg negative
72
ETV
48-52 Wochen: kein “head to head”
NUC´s: HBV DNA < Limit of detection
100
ADV
21
51
90
67
LdT
88
60
74
TDF
91
0
50
HBeAg loss
22
LAM
Hoofnagle et al., Hepatology 2007, EASL Treatment Guidelines., J Hep 2009
% P
AT
IEN
TE
N
HBsAg loss
<1
ETV
48-52 Wochen: kein “head to head”
HBeAg und HBsAg Verlust
100
ADV
24
<1 1.7
22
LdT
<1
2621
TDF
3
30
3
PegIFN
Pegyliertes Interferonalfa
Nucleoside/Nukleotide
Vorteile
Begrenzte (fixe) DauerFehlen von ResistenzenHöhere Raten (≥30%) von HBeAg und HBsAgSerokonversion
Potente antivirale SubstanzenGute VerträglichkeitOrale AnwendungAuch bei Leberzirrhose
Nachteile
Moderater antiviraler EffektSchlechte VerträglichkeitSubcutane AnwendungBei dekompensierterLeberzirrhose kontraindiziert
Unklare TherapiedauerRisiko der ResistenzNiedrigere Raten der HBeAgund HBsAg Serokonversion
Pros & Cons: PEG-IFN vs. NUC´s
Therapie der Hepatitis D
� IFN und Nukleosidanaloga: nur bescheidene Wirkung
� NEUE HOFFNUNG: � Farnesyltransferasehemmer (Koh et al, AASLD 2014)
� Myrcludex (Entry Inhibitor, Urban et al, AASLD 2014)
GT3 GT1
Risikogruppen für GT3 Infektion:Verzehr von rohen SchweinefleischJäger, Tierpfleger, Fleischhauer
Hepatitis E bei Blutspendern
• 225 000 Blutkonserven (SO England) wurden retrospektiv auf HEV RNA untersucht
• 79 Spender waren virämisch (Genotype 3 HEV; Prävalenz: 1/2848
• Die meisten virämischen Spender waren anti-HEV negativ zum Zeitpunkt der Spende
• 62 Konserven wurden verwendet, 18/43 (42%) der nachuntersuchten Empfänger wurden infiziert.
• Bei Immunosupprimierten verzögerte Klärung oder Chronizierung (bei 10).
Hewitt et al, Lancet 2014
Chronische HEV bei Transplantierten
Plischke et al- American Journal of Transplantation 2012; 12: 3128–3133
GT 1 3.WeltÜbertragung:Feco-oral
GT3 EuropaN.AmericaÜbertragung:Schweinefleisch
Zusammenfassung
� Therapie der chronischen Virushepatitis kann Morbidität und Mortalität verhindern
� Risikogruppen gzielt testen
� Impfen!
� Erhöhte Transaminasen (oder der GGTP) sind nicht notwendigerweise Indikatoren einer schwerwiegenden Erkrankung
� Der chronisch Leberkranke bedarf einer kompetenten Dauerbetreuung