DASAR-DASAR NEOPLASMA DILIHAT DARI SEGI BIOMOLEKULER

DASAR-DASAR NEOPLASMA DILIHAT DARI SEGI BIOMOLEKULER

(Sumber : Patology UI,Patologi Robin dan patofisiologi sylvia and pathophysiology of disease Steven J)

Pengertian neoplasma Menurut willsMassa jaringan abnormal dengan pertumbuhan berlebihan dan tidak ada koordinasi dengan pertumbuhan jaringan normal dan tetap tumbuh dengan cara yang berlebihan setelah stimulus yang menimbulkan perubahan tersebut berhenti.

Sifat neoplasma :

Hilangnya respon terhadap pengendalian pertumbuhan

Bertindak sebagai parasit

Berkompetisi terhadap sel/jaringan untuk kebutuhan metabolisme.

Tidak tergantung growth factor

Less adhesive each other sehingga mudah bermetastase

Destruktif

Dasar dasar biomolekuler munculnya neoplasma

Karsinogenesis adalah proses pembentukan neoplasma/tumor.Karsinogenesis merupakan proses yang multystep(Inisiasi,Promosi dan Progesi)

Neoplasma merupakan penyakit genetic ->karena lesi gen(dari level subsel)->gangguan hemostatis. Perubahan materi genetic atau kerusakan gen non-letal mengakibatkan pembelahan sel berlebihan dan tidak terkendali.

Terdapat 3 golongan gen pengatur pertumbuhan normal:

1. Proto-onkogen (mutasi pada proto-onkogen ini yang paling sering).2.Tumor supresor gen/anti-onkogen.3. Gen yang mengatur kematian sel terprogram/Apoptosis

Ada tambahan lagi,yaitu Gen perbaikan DNA/DNA repair gene

Mekanisme neoplasma dilihat dari biomolekuler

Rasanya tidak afdol jika kita menyinggung pertumbuhan abnormal/neoplasma tanpa menyinggung sedikit tentang pertumbuhan sel normal

PROTO-ONKOGENPada sel normal,keadaan fisiologis pertumbuhan(proliferasi) sel dan diferensiasi sel diatur oleh gen yang disebut Proto-onkogen.Proto-onkogen dapat mengalami mutasi menjadi onkogen.Onkogen adalah gen yang produknya berkaitan dengan terjadinya transformasi neoplastik/pertumbuhan sel neoplastik.(NB:Onkogen berasal dari kata yunani oncos dan gen,oncos artinya tumor).Protein yang dibuat oleh onkogen disebut Onkoprotein

Pada keadaan fisiologis proses pembelahan sel dapat dibagi kedalam tahap-tahap sebagai berikut:

1. Pengikatan factor pertumbuhan oleh reseptor factor pertumbuhan yang berada pada membrane sel.2. Aktivasi reseptor factor petumbuhan yang kemudian mengaktifkan protein penghantar rangsang yang berada pada bagian dalam membrane sel.3. Pengaliran rangsang pertumbuhan melalui sitoplasma ke inti.4. Merangsang dan mengaktifkan factor pertumbuhan inti,sehingga transkipsi DNA dimulai.5. Sel masuk kedalam siklus pembelahan sel ;fase G1,fase S,fase G2:kemudian fase M.

Ketika proto-onkogen mengalami mutasi(mutasi titik,translokasi,amplifikasi,insersi atau delesi) menjadi onkogen,maka mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen.Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan sel neoplastik.

Efek dari Aktivasi Onkogen

1.Mengkode pembuatan protein yang berfungsi sebagai factor pertumbuhan,yang berlebihan dan merangsang diri sendiri.Misalnya c-sis2.Memproduksi receptor factor pertumbuhan yang tidak sempurna,yang memberi isyarat pertumbuhan terus-menerus meskipun tidak ada rangsang dari luar(misalnya c-erbB)3.Pada amplifikasi gen terbentuk reseptor factor pertumbuhan yang berlebihan,sehingga sel tumor sangat peka terhadap factor pertmbuhan yang rendah,yang berada dibawah ambang rangsang normal(misalnya c-neu)4.Memproduksi protein yang berfungsi sebagai penghantar isyarat didalam sel yang tidak sempurna,yang terus menerus menghantarkan isyarat meskipun tidak ada rangsangan dari luar sel(misalnya c-K-Ras)5.Memproduksi protein yang berikatan langsung dengan inti yang merangsang pembelahan sel(misalnya c-myc).

Hasil dari efek aktivasi onkogen diatas,pada akhirnya akan dibawa ke siklus sel.Progresi sel dalam pembelahan diatur melalui berbagai fase siklus sel yang dikendalikan oleh cycline-dependent kinase(CDKs) yang menjadi aktif setelah berikatan dengan protein lain yang disebut cycline.Meskipun tiap fase dimonitor dengan sangat baik,namun peralihan dari G1 ke S merupakan check point yang paling penting dalam siklus sel.Jika check point ini dilalui,maka sel diizinkan melanjutkan proses selanjutnya.

Jika sel menerima isyarat pertumbuhan,kadar family cycline tersebut bekerja dan mengaktifkan CDKs.Check point fase G1 ke fase S dijaga oleh protein Rb(pRb).Apabila terjadi fosforilisasi pRb yang didapat dari CDKs maka sel dari fase G1 diizinkan memasuki fase S(fase sintesa DNA).Jika terjadi mutasi yang menggangu pengaturan cycline D biasanya overexpresi,mengakibatkan peningkatan sel masuk ke fase S,sehingga terjadi transformasi neoplastik.Kita bahas ini check point ini lebih jelas di Mekanisme kerja Anti-Onkogen.

TUMOR SUPRESOR GEN / ANTI-ONKOGENTumor tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang berlebihan tetapi dapat juga akibat hilangnnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat pertumbuhan sel yang disebut Anti-onkogen.

Pada pertumbuhan dan dan diferensiasi normal.anti-onkogen bekerja menghambat pertumbuhan dan merangsang diferensiasi sel.

Beberapa anti-onkogen ialah gen p53,Rb(retinoblastoma),APC(adenomatous polyposis coli),WT(wiliams Tumor),DCC dan NF-2.Dari beberapa antionkogen tadi,yang sering ditemukan mengalami mutasi adalah p53 dan Rb yang akan mengakibatkan pembelahan sel secara neoplastik.

Mekanisme kerja Anti-Onkogen/Tumor Supresor Gen

Selama fase pertama sel yaitu G1,ada proses yang perlu dilalui oleh sel,yang disebut checkpoint.Check point ini bertujuan untuk mengecek,apakah sel diizinkan untuk membelah atau tidak.Tumor supresor gen,berfungsi sebagai check point untuk mengatur pembelahan sel.Beberapa yang sering mengalami mutasi Rb dan p53.

Mekanisme kerja Rb dan p53

Sebelum sel memasuki siklus sel fase S,pada fase G1 akan diadakan checkpoint.Pada siklus yang normal,Rb akan berikatan dengan factor transkripsi yang disebut E2F.Faktor transkripsi ini berfungsi dalam mengaktifkan ekspresi gen dan member sinyal bahwa pembelahan sel boleh dilanjutkan.Jika E2F diikat oleh Rb,maka proses siklus sel selanjutnya belum bisa dilakukan.Untuk melepaskan ikatan ini,diperlukan CDKs yang telah diaktifkan oleh cycline,dan membuat Rb difosforilisasi.Fosforilisasi Rb menyebabkan ikatan E2F dan Rb putus.Dengan putusnya ikatan Rb dengan E2F,maka E2F akan mengaktifkan ekspresi gen dan memberi sinyal agar siklus pembelahan sel dilanjutkan.Jika terjadi mutasi pada Rb,maka tidak ada yang mengikat E2F,sehingga ekspresi gen dan sinyal pembelahan sel akan diteruskan kepada S,yang akan membawa ke pembelahan sel neoplastik

Selain Rb,tumor supresor gen yang bekerja pada check point adalah p53.p53 ini bekerja untuk mengecek apakah terjadi kerusakan DNA atau tidak.Jika terdeteksi adanya kerusakan DNA,maka ada 2 hal yang diperintahkan oleh p53,yaitu mengaktifkan DNA repair gen dan penghentian siklus sel pada G1 sampai kerusakannya dapat diperbaiki.Mekanisme penghentian siklus sel,yaitu dengan mengaktifkan p21.p21 ini berfungsi untuk mencegah aktifasi CDKs oleh cycline,sehingga CDKs tidak bisa memfosforilisasi Rb.Akibatnya E2F tetap terikat dengan E2F.

Jika terjadi mutasi pada p53.Maka,kerusakan DNA tidak akan dapat dideteksi,yang pada akhirnya akan membawa kepada pertumbuhan sel neoplastik.

3.GEN YANG MENGATUR KEMATIAN SEL TERPOGRAM

Apoptosis ialah kematian sel terprogram yang terjadi akibat beberapa proses fisiologik atau neoplastik.Penumpukan sel pada neoplasma,tidak hanya terjadi akibat aktifasi gen perangsang perumbuhan atau anti-onkogen,tapi juga terjadinya mutasi gen pengatur apoptosis.

Pertumbuhan sel diatur oleh proto-onkogen dan onkogen,sedangkan kehidupan sel diatur oleh gen perangsang dan penghambat apoptosis.Gen penghambat apoptosis ialag bcl-2 sedangkan yang meningkatkan apoptosis adalah bax/bad.Hubungan kedua sel in menentukan jumlah sel.