BIOCHEMIA MEDICA god. 11, br. 12, 2001. 13

R. Domitrovi} i sur. Regeneracija jetre

Pregledni ~lanakReview

REGENERACIJA JETRERobert Domitrovi}1, ^edomila Milin1, Mauricio Benzan2, Alem Kasami2

1Zavod za kemiju i biokemiju, Medicinski fakultet Sveu~ilita u Rijeci,2student Medicinskog fakulteta Sveu~ilita u Rijeci, B. Branchetta 20, 51000 Rijeka

SA@ETAK Regeneracija jetre strogo je kontroliran proces proliferacije parenhimskih i neparenhimskih stanica.Nastaje kao odgovor na razli~ita ote}enja tkiva jetre, uklju~uju}i i djelomi~nu hepatektomiju. U kontroli ovogprocesa sudjeluje niz spojeva koji se mogu svrstati u mitogene (inzulin, glukagon, estradiol, androgeni, antidiuret-ski hormon, angiotenzin, vitamin D3, parathormon, tiroidni hormon, prostaglandini, tromboksan, prehrana),komitogene (epidermalni ~imbenik rasta, transformiraju}i ~imbenik rasta-, tumorski nekrotski ~imbenik, hepato-citni ~imbenik rasta, ~imbenici rasta sli~ni inzulinu, hepatopoetin B) te inhibitore rasta (transformiraju}i ~imbe-nik rasta-1, interleukin-1, interleukin-2, interleukin-6). Nakon obnove originalne mase organa rast se u potpu-nosti zaustavlja. Regeneracija jetre je dobar model za prou~avanje proliferacije stanica, procesa s kojim se naosobit na~in susre}emo i kod tumora.

Klju~ne rije~i: Regeneracija jetre, Mitogeni, Inhibitori rasta

UVOD

Regeneracija je sposobnost organa da nado-knadi masu nakon povrede ili djelomi~nog od-stranjenja. Strogo gledaju}i, jetra ne pokazujepravu regeneraciju poput vodozemaca kojimadoslovno mo`e izrasti izgubljeni rep ili ud, jerodstranjeni lobusi ne rastu iznova (1). Jetra sisa-vaca posjeduje osobitu sposobnost kompenza-cijske hiperplazije i nadomjetanja tkiva, odno-sno uspostavljanja prvotne mase, u skladu s veli-~inom organizma. Neki organi koji pokazujusposobnost rasta nakon ozljede pokazuju samohipertrofi~ne promjene bez zna~ajnije promjeneu broju stanica. Za razliku od drugih tkiva kojase regeneriraju (kotana sr`, ko`a) regeneracijajetre ne ovisi o progenitorskim stanicama (2).

Odrasli hepatociti normalno su visoko dife-rencirane stanice u stanju mirovanja. Me|utim,gotovo trenuta~no, kao odgovor na fizi~ku

povredu, infekciju ili otrovanje zapo~inje procesreplikacije. Najpoznatiji model istra`ivanja rege-neracije jetre temelji se na izvje}u iz 1931.godine, u kojem je opisano kirurko odstranjenjedvije tre}ine jetre takora (3). Obnavljanje tkivakoje slijedi odvija se jako brzo, dose`u}i prvotnuveli~inu i volumen kod takora nakon 7 do 10dana. Regeneracija jetre prou~avana je nanekoliko vrsta, uklju~uju}i i ~ovjeka. Potpunaregeneracija ljudske jetre, nakon masivnijehepatektomije, traje 3-6 mjeseci. Proces rege-neracije jetre op}enito je br`i kod manjihorganizama (4).

Regeneracija jetre odvija se proliferacijomsvih diferenciranih stani~nih populacija koje tvo-re sam organ. Hepatociti prvi zapo~inju s prolife-racijom, a potom slijede bilijarne epitelne stani-ce, Kupfferove stanice i Ito stanice (2). Prolife-racija zapo~inje u periportalnom podru~ju hepa-tocita, a tijekom 36-48 sati proiruje se i na pe-ricentralna podru~ja (5). Kod takora replikacijaDNA najintenzivnija je 24 sata nakon djelomi~nehepatektomije. Kod mieva je po~etak i najve}iintenzitet replikacije oko 20 sati sporiji. Sli~nih

Adresa za dopisivanje:

Dr. sc. Robert Domitrovi}, Zavod za kemiju i biokemiju,Medicinski fakultet Rijeka, B. Branchetta 20, 51000 Rijeka;E-mail: robert@mamed.medri.hr

14 BIOCHEMIA MEDICA god. 11, br. 12, 2001.

Regeneracija jetre R. Domitrovi} i sur.

podataka za ljudsku jetru nema (6).REGULACIJA REGENERACIJE JETRE

Regeneraciju jetre kontroliraju stani~ni i iz-vanstani~ni mehanizmi. Stani~na regulacija obu-hva}a kontrolne mehanizme koji uzrokuju pro-mjene u metabolizmu nukleinskih kiselina, pro-teina i drugih molekula. Izvanstani~na regulaci-ja obuhva}a mehanizme koji kontroliraju inten-zitet regeneracije (slika 1) (7).

Neke od hepatotrofi~nih tvari dospijevaju ujetru putem portalne vene (8). Druge, nealimen-tarnog podrijetla (antidiuretski hormon, norad-renalin) u jetru dolaze u ve}oj koncentraciji krozjetrenu arteriju. Preostali dio hepatotrofi~nihtvari proizvode sami hepatociti slijede}i sintezuDNA, nastavljaju}i djelovanje najvjerojatnijeautokrinim mehanizmom (9).

U odrasloj se jetri stanice uglavnom nalaze uG0/G1 fazi, s velikim latentnim potencijalom ra-sta. Mitoza se mo`e opaziti kod jednog na otpri-like 10000-100000 hepatocita (10). Nakon djelo-mi~ne hepatektomije kod mieva i takora, pri~emu se odstranjuje jedan ili dva lobusa, slijedikompenzacijski rast jetre koji predstavlja dobarmodel za prou~avanje regulacije proliferacijestanica.

Regulatori procesa regeneracije jetre mogu sepodijeliti na potpune mitogene, komitogene teinhibitore rasta (tablica 1) (7).

Proliferaju}e tkivo prolazi kroz seriju speci-fi~nih faza. U po~etku se stanice jetre brzo ispra-zne od glikogena i zaliha proteina, no uglavnomse pove}aju zbog akumulacije vode i lipida. Upreostalim stanicama jetre tijekom 24 sata na-

T a b l i c a 1. Regulatori rasta regeneriraju}e jetre (17)

T a b l e 1. Liver regeneration growth inhibitors (17)

Mitogeni Komitogeni Inhibitori rasta

^imbenik rasta hepatocita (HGF) Inzulin Transformiraju}i ~imbenik rasta- (TGF-)Glukagon

Transformiraju}i ~imbenik rasta- (TGF-) Katekolamini ^imbenik inhibicije regeneracije jetre-1Steroidi

-fibroblasti~ki ~imbenik rasta (-FGF) Kalcij Interleukin-1Vitamin D Interleukin-2

^imbenik epidermalnog rasta (EGF) Paratiroidni hormon Interleukin-6Trijodotironin

Pobu|iva~ka tvar hepatocita (HSS) Antidiuretski hormonAngiotenzin

^imbenik rasta sli~an inzulinu (IGF) EstradiolIoni

Tumorski nekroti~ki ~imbenik (TNF) CiklosporinProstaglandini

Hepatopoetini

stupa niz promjena u metabolizmu proteina iRNA kao priprema za po~etak sinteze DNA imitoti~ke aktivnosti (2). Gotovo trenuta~no na-kon djelomi~ne hepatektomije stanice prelaze izG0 u G1 fazu (po~etna faza), vjerojatno pokrenute~imbenicima ve} prisutnim u stanicama ili ukrvi.

Prijelaz iz G0 u G1 fazu doga|a se istovremenou svim parenhimskim hepatocitima; ova fazatraje 4 do 6 sati. ^ini se da je primarni signalpromjena polariteta membrane hepatocita, kojiodr`avaju Na+ ioni (11). Iako se ukupna koli~inacitoplazmatske mRNA zna~ajno pove}ava unutarprvih 12 sati nakon djelomi~ne hepatektomije,brzina sinteze uistinu je pove}ana samo prvihnekoliko sati. Po~etnu fazu karakterizira porastekspresije protoonkogena c-fos, c-jun i c-myc. C-fos i c-jun mogu se utvrditi u serumu takora ve}10 minuta nakon djelomi~ne hepatektomije, anjihova se razina normalizira nakon 2 sata. C-myc dose`e maksimum nakon 2 sata i norma-lizira se za sljede}a 2 sata (12). U isto vrijememo`e se identificirati jo nekoliko desetaka dru-gih vrlo ranih gena (engl. immediate-early ge-nes) koji se prepisuju nakon djelomi~ne hepatek-tomije (13). Oni imaju stimulacijski ili inhibicij-ski u~inak na proces proliferacije. Regulacijaprotoonkogena ~ini se dosta specifi~nom, jer se unormalnoj jetri jedva ili uop}e ne mogu utvrditi.Povezanost protoonkogena i njihovih proizvodate uloga u kompenzacijskom rastu jetre nisu sa-svim jasni. Otkri}a poput uloge c-met kao recep-tora hepatocitnog ~imbenika rasta polako ispu-njavaju postoje}e praznine (14).

Otprilike 12 do 15 sati nakon djelomi~ne he-

BIOCHEMIA MEDICA god. 11, br. 12, 2001. 15

R. Domitrovi} i sur. Regeneracija jetre

patektomije hepatociti ulaze u S fazu (progre-sivna faza) (1). Kod takora je najve}i intenzitetsinteze DNA 24 sata nakon djelomi~ne hepatek-tomije. Tada je oko 35% hepatocita (parenhimskihepatociti koji ~ine 80-90% mase jetre) aktivnouklju~eno u replikaciju stanice. Vrijeme sintezeDNA nakon djelomi~ne hepatektomije ovisi ostarosti `ivotinje i mo`e se ~ak promijeniti nekimhormonima ili na~inom prehrane. Mitoza slijedi6 do 8 sati nakon sinteze DNA. Replikacija nepa-renhimskih stanica (endotelne stanice, makro-fagi [Kupfferove stanice], stanice lipidna skladi-

ta [Ito stanice] i stanice `u~nih kanali}a) odgo-|ena 24 sata zbog produljenja G1 faze, tako|erpokazuje obrazac sinteze DNA i mitoze sli~anonomu kod hepatocita (7). Progresivna faza ka-rakterizirana je regulacijom odre|enih gena, kaoto je p53, ~ija se najve}a vrijednost uo~ava 8sati nakon djelomi~ne hepatektomije, a norma-lizira prije po~etka sinteze DNA. Ras-geni ma-ksimalno se izra`avaju tijekom sinteze DNA(12).

Kod mladih odraslih takora oko 95% hepa-tocita prolazi kroz najmanje jedan replikacijskiciklus. Kod starijih `ivotinja ovaj proces obi~noje sporiji, nepotpun i uklju~uje replikaciju ma-njeg broja hepatocita.

KOMITOGENI

Komitogeni nemaju izravan proliferacijskiu~inak na miruju}e hepatocite, in vitro, bez do-datka seruma. Oni poja~avaju stimulacijski u~i-nak potpunih mitogena i smanjuju inhibicijskiu~inak halona. Kao komitogeni djeluju neki hor-moni, slobodni neurotransmiteri i hranjive tvari(7).

Inzulin i glukagon su poznati hepatotrofi~ni~imbenici, iako ne stimuliraju proliferaciju hepa-tocita in vitro (7). Inzulin i glukagon u nekimmodelima imaju aditivan ili sinergisti~an u~inakna proliferaciju hepatocita. Mehanizam kojimsudjeluju u regeneraciji jetre slabo je poznat.Mohn i sur. smatraju da je njihovo djelovanjepovezano s indukcijom protoonkogena ili akti-vacijom specifi~nih ~imbenika rasta (13).

Koncentracija estradiola se pove}ava, a an-drogena smanjuje, neposredno prije i tijekomsinteze DNA koja nastupa nakon djelomi~nehepatektomije. Stajalita o feminizaciji jetre uprocesu regeneracije jetre nisu sasvim uskla|e-na, premda se ~ini da estrogeni imaju odre|enuulogu u regeneraciji (7).

Antidiuretski hormon i angiotenzin su mito-geni koji djeluju preko (1 receptora (15).

Vitamin D3 omogu}uje obnovu jetrenog tkivanakon djelomi~ne hepatektomije. Hipokalcemijausporava sintezu DNA i obnovu jetre (16). Pa-rathormon i tiroidni hormon tako|er djeluju kaokomitogeni (17).

Prostaglandini i tromboksan, ~ini se, tako|erimaju ulogu u regeneraciji jetre. ProstaglandinePGE2 i PGF2 proizvode neparenhimske stanicejetre, to ukazuje na parakrini mehanizam regu-

S l i k a 1. (A) Stimulacija regeneracije jetre ~imbe-nicima proizalim iz izvanstani~nogokru`ja hepatocita nakon djelomi~ne he-patektomije. (B) Stimulacija regeneracijejetre autokrinim signalima. Promjene uplazmi, nakon djelomi~ne hepatektomije,izazivaju biokemijske promjene u hepa-tocitima koje vode prijelazu iz G0 u G1fazu (7).

F i g u r e 1. (A) Stimulation of liver regeneration byfactors derived from extrahepatocyte en-vironment after partial hepatectomy. (B)Stimulation of liver regeneration byautocrine signals. Plasmatic changes af-ter partial hepatectomy induce biochemi-cal changes in hepatocytes, which lead totransformation from G0 to G1 phase (7).

16 BIOCHEMIA MEDICA god. 11, br. 12, 2001.

Regeneracija jetre R. Domitrovi} i sur.

lacije procesa regeneracije. S druge strane, trom-boksan proizvode parenhimske stanice hepato-cita (17).

Prehrana, intermedijarni stani~ni metaboli-zam i proliferacija hepatocita usko su povezani.Izostanak proteina u prehrani, primjerice, uzro-kuje izostanak sinteze DNA i mitoti~ke aktiv-nosti (7).

MITOGENI

Potpuni mitogeni su tvari koje u kulturamastanica, u odsutnosti seruma, u reproduktivnomiruju}im hepatocitima stimuliraju sintezuDNA i mitozu. Ve}ina mitogena su citokini. Ci-tokini predstavljaju jezik kojim stanice me|u-sobno komuniciraju, a imaju sredinje mjesto uprocesu regeneracije. Stanice uklju~ene u proiz-vodnju citokina su monocitno/makrofagni sustav,limfociti, neutrofili, endotelne stanice, Ito sta-nice, hepatociti, fibroblasti i keranociti (17).

Epidermalni ~imbenik rasta (EGF, engl. epi-dermal growth factor) proizvode Brunnerove sta-nice duodenuma i stanice `lijezdi slinovnica.Djeluje mitoti~ko-stimulacijski na brojna epitel-na tkiva, a u~inkovitost se zna~ajno pove}avainzulinom. Iako je EGF citokin koji se najviekoristi za in vitro stimulaciju sinteze DNA he-patocita, njegova uloga u regeneraciji jetre nijesasvim razjanjena. U kulturi hepatocita ovaj~imbenik uzrokuje odgodu po~etka sinteze DNAna 24 sata i maksimuma na 48-72 sata, to je usuprotnosti sa sintezom DNA u regeneraciji je-tre. EGF je zapravo jedini potpuni hepatocitnimitogen u punom smislu te rije~i (7).

Transformiraju}i ~imbenik rasta- (TGF-,engl. transforming growth factor-) je vjerojatnoglavni stimulator regeneracije jetre (18). Posje-duje sekvencijsku homologiju te isti receptor kaoi EGF. Razina TGF- mRNA raste 4 sata nakondjelomi~ne hepatektomije i dose`e najve}u vri-jednost nakon 22 sata, usporedno sa sintezomDNA (12). Pored autokrinog puta djelovanja,vlastite proizvodnje u kulturi stanica stimu-lacijom egzogenog TGF-, postoji i parakrini. Nato upu}uje sinteza TGF- mRNA u stanicamahepati~ke loze i perisinusoidalnim Ito stanicama(19).

Predtretman s protutijelima na tumorski ne-krotski ~imbenik (TNF, engl. tumor necrotic fac-tor) neposredno prije djelomi~ne hepatektomijeinhibira sintezu DNA u hepatocitima i neparen-himskim stanicama (20, 21). TNF mo`e nepo-sredno podr`avati regeneraciju jetre in vivo. Pri-

mjerice, TGF i IL-6 zajedni~ki djeluju na pre-raspodjelu aminokiselina iz perifernih tkiva u je-tru, to je neophodno zbog uve}anih potrebajetre tijekom regeneracije (22).

Hepatocitni ~imbenik rasta (HGF, engl. hepa-tocyte growth factor) ne pokazuje strukturnuhomologiju niti s jednim poznatim ~imbenikomrasta. U usporedbi s EGF i TGF- dva do tri pu-ta je sna`niji stimulator siteze DNA u primarnimkulturama hepatocita takora. Smatra se dadjeluje parakrino i endokrino. HGF se vrlo ranoproizvodi u regeneracijskom procesu u stani-cama jetre mezenhimskog tipa (Ito stanicama,Kupfferovim stanicama, sinusoidalnom epitelu) iudaljenim organima (plu}a, bubrezi, slezena),dok se HGF receptori stvaraju u parenhimskimhepatocitima (7, 23). Nakon djelomi~ne hepa-tektomije, u plazmi se pojavljuje humoralni ~im-benik (engl. injurin) koji inducira sintezu mRNAHGF-a u navedenim stanicama (24).

^imbenici rasta sli~ni inzulinu (IGF-I i IGF-II, engl. insulin-like growth factor) strukturno susli~ni inzulinu i vie se ponaaju kao hormoninego citokini (25). Njihovo djelovanje u procesuregeneracije odvija se u sprezi s IGF receptorimai IGF-vezuju}im proteinima (IGFBP, engl. insu-lin-like growth factor binding protein). IGF uzro-kuje dijeljenje i diferencijaciju stanica u razli~i-tim sustavima i vjeruje se da ima ulogu u pro-liferaciji jetrenih stanica. Sinteza i sekrecijaIGF-a je regulirana hormonom rasta (26). IGF-I iIGF-II, kao i njihovi receptori, sintetiziraju se uneparenhimskim stanicama jetre (27).

Hepatopoetin B je potpuni mitogen, manjeaktivan od EGF ili HGF, ali s kojima izgledazajedni~ki djeluje. Nema aminokiselina u struk-turi i nije citokin, ve} se ~ini da je glikolipid (7).

ZAUSTAVLJANJE RASTA

Od same regeneracije jetre vie je zadivlju-ju}a ~injenica da se rast zaustavlja kada se ob-novi originalna masa tkiva. Stani~na prolifera-cija je strogo reguliran proces koji uklju~uje po-zitivne i negativne regulacijske proteine. Uokon~avanju kompenzacijskog rasta jetre su-djeluje nekoliko izvanstani~nih ~imbenika (28).Najzna~ajnijim se smatra djelovanje transfor-miraju}eg ~imbenika rasta-1 (TGF-1, engl.transforming growth factor-) (jedne od tri -izoforme prisutne u jetri sisavaca) Ovaj poli-peptid se sintetizira 4 sata nakon djelomi~nehepatektomije, a najve}u vrijednost dose`e na-

BIOCHEMIA MEDICA god. 11, br. 12, 2001. 17

R. Domitrovi} i sur. Regeneracija jetre

kon otprilike 72 sata, to je 2 dana kasnije oddosezanja najve}e vrijednosti TGF- i sintezeDNA. TGF-1-mRNA nije prona|ena u hepato-citima nego u neparenhimskim sinusoidnim sta-nicama (12). Me|u zna~ajne inhibitore prolife-racije ubrajaju se interleukini. Interleukin-2zna~ajno prije~i regeneraciju jetre nakon djelo-mi~ne hepatektomije (29). Interleukin-1 sma-njuje aktivnost citokroma P450 i prije~i sintezuDNA slabije nego TGF-. Interleukin-6 smatrase glavnim citokinom koji utje~e na promjenuproteina akutne faze. IL-6 uzrokuje inhibicijuproliferacije u primarnim kulturama mijih he-patocita (7). Poliamini su klju~ni ~imbenici ubiosintezi makromolekula, vrlo intenzivnoj tije-kom procesa regeneracije. Interferon -2b djelujekao sna`an inhibitor ornitin-dekarboksilaze, gla-vnog enzima u biosintezi poliamina, uzrokuju}itime smanjenje biosinteze proteina i DNA (30).

Kao odgovor na stimulaciju mitogenima, pri-maran doga|aj je stani~na proliferacija koja vodisuviku stanica (31). Ove stanice postupno seuklanjaju apoptozom (programirana stani~nasmrt). Za induciranje apoptoze kako u pri-marnim hepatocitima tako i hepatocitima hi-perplasti~ne jetre odgovoran je TGF-. U slu~ajutoksi~nog ote}enja jetre primaran je doga|ajnekroza stanica, stoga treba potaknuti proli-feraciju kako bi se nadoknadile izgubljene sta-nice. Tako se mo`e postaviti jednostavna jedna-d`ba:

rast = stani~na proliferacija stani~na smrt

Ovaj jednostavan izraz klju~an je za razumi-jevanje normalnog rasta hepatocita, regeneracijukao i za hepatokarcinogenezu (32).

BIOKEMIJSKE PROMJENE TIJEKOMREGENERACIJE JETRE

Promjene metaboli~kih zaliha nakon djelo-mi~ne hepatektomije ovise o promijenjenim ak-tivnostima enzima i pove}anoj koli~ini metabo-lita transportiranih u stanice jetre zbog sma-njene veli~ine organa ili pove}ane u~inkovitostitransporta kroz stani~nu membranu. Koncen-tracije nekih aminokiselina gotovo trenuta~noporastu, a unutar jednog sata stanice jetre imaju

pove}anu sposobnost ekstrakcije pirimidina (33).Pove}ana je aktivnost citoplazmatske i mitohon-drijske karbamoil-sintetaze. Citoplazmatski, oglutaminu ovisan enzim sudjeluje u sintezi pi-rimidinskih nukleotida, dok mitohondrijski, ovi-san o amonijaku, katalizira sintezu karbamoil-fosfata potrebnog za sintezu ureje. Nakon djelo-mi~ne hepatektomije, poja~ano je stvaranje ure-je, ~ime je sprije~eno pove}anje koncentracijeamonijaka u serumu (34). Sadr`aj nukleinskihkiselina u jetri nakon djelomi~ne hepatektomijepromijeni se svega oko 10%, dok se za istovrijeme koncentracije u tkivu uskladitenih pro-dukata, poput glikogena i lipida, promijene ne-koliko puta (35). Pad vrijednosti za koncentracijealbumina i glukoze u serumu ukazuje na sma-njenu sposobnost jetre pri regeneraciji da urednoobavlja sekrecijsku ulogu. Kao odgovor na ote-}enje jetre nastupaju i promjene u metabolizmudrugih proteina, primjerice metalotioneina, kojiimaju ulogu u homeostazi iona metala (36).

Smanjenje tjelesne te`ine operiranih `ivotinjaukazuje na negativan energetski balans. Kon-trolni respiracijski i P/O omjer maksimalno suuve}ani tijekom prvog dana nakon operacije.Energetski sadr`aj regeneriraju}e jetre utje~e nametaboli~ke reakcije i mo`e biti zna~ajan uregulaciji sinteze DNA (37). Istra`ivanja sintezeproteina regeneriraju}e jetre, in vivo i in vitro,ukazuju na op}enito uve}anje sadr`aja proteina(38). Uve}ana je kataliti~ka aktivnost mRNA po-limeraze, to je usko povezano s velikim brojemribosoma, odnosno poliribosoma.

Tijekom regeneracije jetre dolazi do sintezeproteina kojih normalno nema u odrasloj jetri,ve} su prisutni u jetri fetusa. Jedan od proteinakoji se pojavljuje je -fetoprotein (AFP) (39).Ovaj protein prisutan je u serumu tek ro|enihta-kora, kasnije se smanjuje, da bi na kraju pot-puno nestao iz seruma odraslih `ivotinja. Sinte-za AFP prethodi dijeljenju stanica, budu}i je uve-}ana sinteza AFP uo~ena na samom po~etku pro-liferacije jetre.

Sposobnost utjecanja na regeneracijski odgo-vor hepatocita pru`a mogu}nost neinvazivne kli-ni~ke terapije. Ova terapija mo`e se provoditi sciljem bilo stimulacije, pokretanjem regenera-cijskog kapaciteta ciroti~ne jetre, bilo inhibicijerasta hepatocita u bolestima s abnormalnom pro-liferacijom hepatocita ili kod hepatocelularnogkarcinoma.

18 BIOCHEMIA MEDICA god. 11, br. 12, 2001.

Regeneracija jetre R. Domitrovi} i sur.

LIVER REGENERATION

SUMMARY Liver regeneration is a highly controlled process of proliferation of both parenchymal andnonparenchymal cells. It appears as a response to different liver tissue damages, including partial hepatectomy.Many compounds divided in mitogens (insulin, glucagon, estradiol, androgens, vasopressin, angiotensin, vitaminD3, parathormone, thyroid hormone, prostaglandins, thromboxanes, diet), comitogens (epidermal growth factor,transforming growth factor-, tumor necrosis factor, hepatocyte growth factor, insulin-like growth factor,hepatopoietin B) and growth inhibitors (transforming growth factor-, interleukin-1, interleukin-2, interleukin-6)are involved in the control of this process. After original tissue mass restoration, the growth stops completely. Liverregeneration is a good model for studying cell proliferation, a process that is in distinct way present in tumors.

Key words: Liver regeneration, Mitogens, Growth inhibitors.

normal regeneration process after partial hepatectomyto glucagon, vasopressin and angiotensin II. Endocrinol-ogy 1990;126:2947-59.

17. Hoffman AL, Rosen HR, Ljubimova JU, Sher L,Podsata LG, Demetriou AA, Makowka L. Hepatic regen-eration: current concepts and clinical implications.Semin Liver Dis 1994;14:190-210.

18. Russell WE, Dempsey PJ, Sitaric S, Peck AJ, Coffey RJJr. Transforming growth factor alpha concentrations in-crease in regenerating rat liver: evidence for a delayedaccumulation of mature TGF-a. Endocrinology1993;133:1731-8.

19. Maher JJ, Friedman SL. Parenchymal andnonparenchymal cell interactions in the liver. SeminLiver Dis 1993;13:13-20.

20. Akerman P, Cote P, Yang SQ, McClain C, Nelson S,Bagby GJ, Diehl AM. Antibodies to tumor necrosis fac-tor-alpha inhibit induction of hepatocyte andnonparenchymal cell proliferation after partial hepatec-tomy. Am J Physiol 1992;263:G579-85.

21. Rosado JA, Rosenzweig I, Harding S, Sage SO. Tumornecrosis factor-alpha inhibits store-mediated Ca2+ entryin the human hepatocellular carcinoma cell line HepG2.Am J Physiol Cell Physiol 2001;280:C1636-44.

22. McClain C, Hill D, Schmidt J, Diehl AM. Cytokines andalcoholic liver disease. Semin Liver Dis. 1993;13:170-82.

23. Kaido T, Imamura M. Hepatocyte growth factor: clinicalimplications in hepatobiliary pancreatic surgery. JHepatobiliary Pancreat Surg 2001;8:65-75.

24. Matsumoto K, Okamura K, Hamanaka R, Kohno S,Kinoshita T, Nakamura T. Identification and character-ization of injurin, an inducer of gene expression ofhepatocyte growth factor. Proc Natl Acad SciUSA1992;89:3800-4.

25. Blundell TL, Humbel RE. Hormone families: pancreatichormones and homologous growth factors. Nature1980;287:781-4.

26. Moller S, Becker U. Insulin-like growth factor I andgrowth hormone in chronic liver disease. Dig Dis1992;10:239-48.

27. Zindy F, Lamas E, Schmidt S, Kirn A, Brechot C. Ex-pression of insulin-like growth factor II (IGF-II) andIGF-II, IGF-I and insulin receptors mRNA in isolatednon-parenchymal rat liver cells. J Hepatol 1992;14:30-4.

28. Diehl AM, Rai RM. Regulation of signal transductionduring liver regeneration. FASEB J 1996;10:215-27.

29. Sato Y, Tsukada K, Matsumoto Y, Abo T. Interferongamma inhibits liver regeneration by stimulating major

LITERATURA

1. Steer CJ. Liver regeneration. FASEB J 1995;9:1396-400.

2. Michalopoulos GK, DeFrances MC. Liver regeneration.Science 1997; 276:60-6.

3. Higgins GM, Anderson RM. Experimental pathology ofthe liver: I. Restoration of the liver by the white rat fol-lowing partial surgical removal. Arch Pathol 1931;12:186-202.

4. Lewan L, Yngner T, Engelbrecht C. The biochemistry ofthe regenerating liver. Int J Biochem 1977;8:477-87.

5. Rabes HM, Wirsching R, Tuczek HV, Iseler G. Analysisof cell cycle compartments of hepatocytes after partialhepatectomy. Cell Tissue Kinet 1976;9:517-32.

6. Fausto N. Liver regeneration. J Hepatol 2000;32(1):19-31.

7. Michalopoulos GK. Liver regeneration: molecularmechanisms of growth control. FASEB J 1990;4:176-87.

8. Fisher B, Shuch P, Levine M, Fisher ER. Portal bloodfactors as the humoral agent in liver regeneration. Sci-ence 1971;1:575-7.

9. Mead JE, Fausto N. Transforming growth factor ( maybe a physiological regulator of liver regeneration bymeans of an autocrine mechanism. Proc Natl Acad SciUSA 1989;86:1558-62.

10. Becker FF. In: FF Becker, editor. The liver: normal andabnormal functions. New York: Marcel Dekker, 1975;69-83.

11. Koch KS, Leffert HL. Increased sodium ion influx is nec-essary to initiate rat hepatocyte proliferation. Cell1979;18:153-63.

12. Fausto N. Hepatic regeneration. In: Zakim D, BoyerTD, editors. Hepatology: a textbook of liver disease.Phiadelphia: Saunders WB, 1990; 49-61.

13. Haber BA, Mohn KL, Diamond RH, Taub R. Inductionpatterns of 70 genes during nine days after hepatec-tomy define the temporal course of liver regeneration. JClin Invest 1993;9:1319-26.

14. Pistoi S, Morello D. Prometheus myth revisited:transgenic mice as a powerful tool to study liver regen-eration. FASEB J 1996;10:819-828.

15. Thomas AP, Alexander J, Williamson JR. Relationshipbetween inositol polyphosphate production and the in-crease of cytosolic free Ca2+ induced by vasopressin inisolated hepatocytes. J Biol Chem 1984;259:5574-84.

16. Ethier C, Kestekian R, Beaulieu C, Dube C, HavrankovaJ, Gascon-Barre M. Vitamin D depletion retards the

BIOCHEMIA MEDICA god. 11, br. 12, 2001. 19

R. Domitrovi} i sur. Regeneracija jetre

histocompatibility complex class II antigen expressionby regenerating liver. Hepatology 1993;18:340-6.

30. Favre C, Carnovale CE, Monti JA, Carrillo MC. Inhibi-tion by interferon alpha-2b of rat liver regeneration: ef-fect on ornithine decarboxylase and total protein syn-thesis. Biochem Pharmacol 2001;61:1587-93.

31. Ledda-Columbano GM, Columbano A. Apoptosis andhepatocarcinogenesis. Curr Commun Cell Mol Biol1991;3:101-19.

32. Gerschenson LE, Rotello RJ. Apoptosis and cell prolif-eration. Curr Commun Cell Mol Biol 1991;3:182-92.

33. Ord MG, Stocke LA. Thymidine metabolism in regener-ating rat liver one to two hours after partial hepatec-tomy. Biochem J 1973;136:571-7.

34. Moriyama M, Makiyama I, Shiota M, Uesugi K,Kannan Y, Ohta M, Kimura K, Sugano T. Decreasedureagenesis from alanine, but not from ammonia and

glutamine, in the perfused rat liver after partial hepate-ctomy. Hepatology 1996;23:1584-90.

35. Girard A, Roheim PS, Eder HA. Lipoprotein synthesisand fatty acid mobilisation in rats after partial hepatec-tomy. Biochim Biophys Acta 1971;248:105-13.

36. Theocharis SE, Margeli AP, Karandrea DN, TsarpalisKS, Agapitos EV, Spiliopoulou CA, Koutselinis AS.Liver metallothionein expression in thioacetamide-in-toxicated rats. Pathol Res Pract 2000;196(5):313-9.

37. Ida T, Ozawa K, Honjo I. Glucose intolerance after mas-sive liver resection in man and other mammals. Am JSurg 1975;129:523-7.

38. Scornic OA, Botbol V. In vivo rate of translation by ribo-somes of normal and regenerating liver. J Biol Chem1974;249:3876-83.

39. Spear BT. Alpha-fetoprotein gene regulation: lessonsfrom transgenic mice. Semin Cancer Biol 1999;9:109-16.