Demans Tanı ve Tedavi

Dr. Gökhan Erkolİ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Nöroloji Anabilim Dalı

Demans:Tanım

• Kişinin bilişsel işlevlerinde, daha önce edindiği işlev düzeyine göre kötüleşme ile giden bir klinik sendrom.

• Ek olarak davranış bozuklukları, sosyal ve mesleki aktivitelerde bozulma gözlenir.

• Bir diğer etkilenen işlev grubu ise günlük yaşam aktiviteleridir.

Demans: Epidemiyoloji

• 65 yaş üzerinde demans sıklığı % 5-10 ve her 5 yılda bir iki katına çıkmakta.

• 85 yaşındakilerin % 20-50 kadarında demans gözlenmekte.

• Demans hem gelişmiş ve hem de gelişmekte olan ülkeler açısından ciddi bir sağlık sorunu.

• ABD’de yıllık maliyet 100.000.000.000 $

Gelişmiş Ve Gelişmekte Olan Ülkelerde Demans Yükü

0

5

10

15

20

25

30

35

1980 2000 2025(tahmini)

Gelişmekte OlanÜlkelerGelişmiş Ülkeler

Avrupa’da Demans İnsidansı İnme, Diyabet ve Meme kanserine Göre Daha Yüksektir

0

100.000

200.000

300.000

400.000

500.000

600.000

700.000

Demans Strok Diyabet Meme kanseri

Wilkinson. Int J Clin Pract. 2005;59(Suppl 146):3-7.

Yıllık y

en

i olg

u

600,000575,000

500,000

350,000

DEMANS PSEODO-DEMANS

Sinsi başlangıç Hızlı ve sıklıkla bir olaya ikincil başlangıç

Değişken duygu durum Sürekli elem hali

Bilişsel yitimin farkında değil, azımsar yada yadsır

Bilişsel yakınma yitirdiğinden çok

Bellek sorunu yakına ait Yakın ve uzak bellek eşit etkilenmiş

Soruları yanıtlama çabası var Soruları yanıtlama çabası az ya da yok

“BİLMİYORUM” yanıtı az ya da yok “BİLMİYORUM” yanıtı sık

Doktora sıklıkla yakınlarınca getirilir Doktora kendileri gelir

Kendisinde geç dönemde depresyon ya da ailede demans öyküsü

Kendisinde erken dönemde depresyon, ailede depresyon öyküsü

Demans Pseudodemans Ayrımı

Demans Deliryum Ayrımı

DEMANS DELİRYUM

Sinsi başlangıç Ani başlangıç

Aylar-yıllar süreli Saatler-günler süreli

Dikkat normal (başlangıçta) Dikkati odaklama ve sürdürme bozuk

Gidiş ilerleyici Gidiş dalgalı

Konuşma normal ya da afazik ögeler var

Konuşma ilişkisiz

Demans İçin DSM IV Tanı Ölçütleri

A. Aşağıdakilerin en az ikisini içeren bilişsel bozukluk gelişmesi:

1. Bellek bozukluğu

2. Listedeki bilişsel bozukluklardan bir yada daha fazlası:

a. Afazi

b. Apraksi

c. Agnozi

d. Yürütücü işlev bozukluğu (planlama, organizasyon, sıralama, soyutlama vs.)

B. Bilişsel bozukluk sosyal yaşam ve iş yaşamını etkileyecek kadar şiddetli olmalı ve daha önce edinilmiş daha yüksek bir düzeyden düşüşle karakterize olmalı.

C. Özellikle deliryum sırasında ortaya çıkmış olmamalı.

D. Bilişsel bozukluk

a. Tıbbi bir bozukluk, toksine maruz kalma ya da ikisinin kombinasyonuna bağlı olabilir,

b. Non-organik bir mental hastalık (depresyon, şizofreni vs.) dışlanmalıdır.

Demans Nedenleri –bir kısmı-PRİMER DEMANSLAR SEKONDER DEMANSLAR

Alzheimer hastalığı Vasküler demans(multi-infarkt, subkortikal

Lewy Cisimcikli Demans iskemik vasküler, stratejik infarkt, CADASIL)

Fronto-temporal Demans Normal basınçlı hidrosefali

Progresif supranükleer felç Wernicke-Korsakoff hastalığı

Huntington hastalığı B12 vitamin eksikliği

Kortiko-basal dejenerasyon Hipotiroidi

Multi sistem atrofiler Kronik karaciğer hastalığı

Progresif subkortikal gliozis Organik çözücülere maruz kalma

ALS-Parkinson-Demans kompleksi İlaçlar

Wilson hastalığı Herpes simplex ansefaliti

Hallervorden-Spatz hastalığı Nörosifilis

Creutzfeldt-Jacob hastalığı Kronik menenjitler

Kuf hastalığı Neoplastik durumlar

Gaucher hastalığı Subdural hematom

Demans Nedenleri

Lewy cisimcikli demans

20%

Alzheimer Hastalığı

60%

Diğer nedenler

5%Vasküler demans

15%

Demans Tanısında Yardımcılar

• Öykü.• Nörolojik muayene bulguları.• Tanı Ölçüt Setleri.• Nöropsikolojik Değerlendirme.• Görüntüleme• Laboratuvar İncelemeler ve Yeni Belirteçler.

Demansta Öykü ve Muayene Bulguları

• Öykü alırken hastadan alınacak bilgilerin yanı sıra; gerekirse ayrı olarak konuşulabilecek hasta yakını bilgileri de son derece önemlidir.

• Öyküde dikkat edilecek noktalardan biri bilişsel yakınmanın başlangıç şekli. • Ani başlangıç daha çok vasküler demansla, sinsi başlangıç ise başta

Alzheimer hastalığı olmak üzere dejeneratif demanslar ile daha uyumlu. • Demansların ileri devresinde hemen tüm klinik özelliklerin benzer

hastalığın hangi yakınma ile başladığı, daha sonra hangi yakınmaların eklendiği önemli. – Başlangıç bulgusu unutkanlık ise Alzheimer daha olası bir tanı– Başlangıçta davranış kusurları ya da dil ile ilişkili sorunların olması akla

frontotemporal demansı getirir. – Önde gelen sorun görsel-uzamsal yetilerde bozulma ise ve klinik bulgular

dalgalanma gösteriyorsa akla Lewy cisimcikli demans gelmeli

Demansta Öykü ve Muayene Bulguları

• Hastalığa başından beri fokal nörolojik bulguların eşlik etmesi ve basamaklı bir seyir vasküler demansta sık.

• Başlangıçta inkontinans normal basınçlı hidrosefaliyi, • Başlangıçta yürüme bozukluğu ve parkinsonizm ise

Parkinson hastalığı demansı, Lewy cisimcikli demans ve parkinsonizmle giden diğer demansları düşündürmeli.

• Öyküde; hastanın diğer medikal ya da sinir sistemi ile ilgili hastalıkları; alkol kullanımı ve kullandığı ilaçlar; iş, sosyal yaşam ve aile özellikleri de yakınmalar kadar önemli ögelerdir.

Demansta Nörolojik Muayene Bulguları

• Yürüyüş:– PH– NBH– FTD– CJD– LCD– Son dönem AH

• Görme ve göz hareketleri:– PSP– Whipple– CJD– VaD

• Parkinsonizm ve Diğer Motor İşlevler:– Dizartri-> PSP, VaD, PH,CJD– Orobukal apraksi-> geç AH,

erken CBD– İMA-> erken ve tek taraflı

CBD, geç ve iki tarflı AH– Miyokloni-> CJD, geç AH,

CBD– Tonus-> spastisite VaD,

rijidite PSP, PH, paratoni FTD

– Distoni-> CBD – Serebellar-> CJD, MSA, VaD

Nöropsikolojik Özellikler• Tanıda bize yararlı olacak araçlardan biri nöropsikolojik

değerlendirmedir. • İdeal olanı demansta etkilenen; bellek, dil, beceri,

görsel-uzamsal yetiler, dikkat, yürütücü işlevler ve tanıma işlevlerinin ayrı ayrı değerlendirildiği ayrıntılı bir incelemedir.

• Bununla beraber klinisyenler zaman kısıtlılığı nedeniyle genel değerlendirme araçları olan mini mental durum değerlendirme testi ve kısa mental durum testi sıklıkla tanıda kullanılır.

• Örnek olarak eğitime duyarlılık ya da MMDD’de olduğu gibi aşırı lisana bağımlı olma gibi.

Nöropsikolojik Özellikler• Epizodik bellek değerlendirmesi Alzheimer hastalığını diğer

demanslardan ayırmak için kullanılabilecek belli başlı ölçeklerdendir.

• Vasküler demansta verbal geri çağırmanın daha iyi olması;• Parkinson hastalığı ve Lewy cisimcikli demansta verbal geç

hatırlama ve tanımanın görece korunmuş olması,• Frontotemporal demansta objelerin kaydının multimodal

olarak daha iyi yapılabiliyor ve geri çağırılabiliyor olması ayırıcı tanıda önemli.

• Belirgin vasküler patoloji varlığında bile özellikle verbal görevlerde gözlenen hızlı bir unutma söz konusuysa birlikte olan Alzheimer patolojisini düşünmek gerekir.

Nöropsikolojik Özellikler• Dikkat ve yürütücü işlevler söz konusu olduğunda; erken

dönemde Alzheimer hastaları; fronto-temporal demans, semantik varyantı ve Lewy cisimcikli demansa göre daha iyi bir performansa sahiptir.

• Vasküler demansın subkortikal iskemik varyantı da bu alanda özellikle performanstaki yavaşlamanın da belirgin olduğu bir şekilde Alzheimer hastalarından ayrılır.

• Görsel uzamsal yetiler açısından bakıldığında; en kötü performans Lewy cisimcikli demans hastalarında saptanır.

• Alzheimer hastalarını bu açıdan vasküler demans ve fronto-temporal demans hastalarından ayırmak güçtür

• İkinci gruptaki görsel uzamsal yeti bozuklukları; bellek bozukluklarında olduğu gibi dikkat bozukluğuna ikincildir.

Nöropsikolojik Özellikler• Dil açısından bakıldığında en büyük sorun fronto-

temporal demansın ilerleyici tutuk afazik formu ve semantik demans hastalarında.

• Alzheimer hastalığında başlarda ön planda olan anomik hatalar var.

• Hastalık ilerledikçe semantik demanstaki gibi kelime ve kavramlara ait anlamın kaybolması, Wernicke afazisi benzeri genel anlama kayıpları ve son dönemde de konuşmanın aynı ilerleyici tutuk afazideki gibi tam kaybedilmesi söz konusu olabilir.

Nöropsikolojik Özellikler

• Demanslar davranışsal belirti ve bulgular açısından da farklılıklar gösterir.

• Başlangıçta belirgin dizinhibisyon ve toplumsal uyum sorunları fronto-temporal demansın belirgin özelliği,

• Canlı görsel halusinasyonlar Lewy cisimcikli demansta sık,

• Belirgin affektif bozukluklara (özellikle depresyon) vasküler demansta sık rastlanır.

• Paranoid hezeyanlar (sıklıkla unutkanlık nedeniyle kayıplara ikincil) ve hafif depresyon eğilimi ise Alzheimer hastalarında gözlenir.

Demans Tiplerine Göre Görüntüleme –yapı ve işlev-

DEMANS TİPİ YAPISAL MRG FDG PET

Alzheimer Hastalığı Kalitatif ve kantitatif olarak ölçülebilen hipokampus atrofisi

Tüm beyinde hızlı gelişen atrofi

Temporo paryetal korteks ve posteriyor singulat kortekste asimetrik de olabilen ve ileri dönemde frontal bölgeyi de içine alabilen hipometabolizma

Frontotemporal Demans Anteriyor temporal ve frontal bölgede asimetrik de olabilen atrofi

Anteriyor temporal ve frontal bölgede asimetrik de olabilen hipometabolizma

Lewy Cisimcikli Demans Putaminal atrofiAlzheimer’e göre daha az

temporal ve global atrofi

Primer vizüel korteks ve vizüel asosiyasyon korteksinde belirgin, oksipital lob metabolizma azalması

Vasküler Demans Küçük ya da büyük damar infarktları

Ak madde hiperintensitesiAlzheimeri dışlamak zor

İnfarktlara bağlı fokal hipometabolizmalar olabilirse de belirli bir patern yok

Alzheimer Hastalığı : Risk faktörleri

• En önemli risk faktörü yaş.• 85 yaşın üzerinde prevalans

% 40-50.• Kafa travması.• Kadın cinsiyet.• Pozitif aile anamnezi.• Düşük eğitim düzeyi

• Apolipoprotein E homozigot olamak.

• Normal populasyonda % 20 rastlanmakta AH olanlarda oranı % 50-60.

• HİPERLİPİDEMİ ??

Alzheimer Hastalığı İçin Genetik Dışı Olası Biyolojik İşaretleyiciler

• ↑ kalori ve yağ• Diyette ↑E vitamini risk↓• ↑bilişsel aktivite ↓risk • Geniş kafa çevresi daha iyi

bilişsel performans• Kafa içi volüm etkisiz• Orta yaş HT ve DM bilişsel

yıkım.

• 65 yaş sonrası HT etkisiz• Geç yaş depresyonu ↑risk• NSAİ ilaç ↓ risk• Statinler ↓ risk• Östrojen ↓ risk (tedavi

çalışmlarına çok yansımamış)• Şarap ↓ risk

Alzheimer Hastalığı İçin Genetik Dışı Olası Biyolojik İşaretleyiciler

• Plazma – Trombosit APP düzey

değişiklikleri yüksek risk– ↑CRP ve IL-6 ↑ risk– ↑kolesterol, LDL ve HDL ↑

risk– Homosistein yüksekliği

özellikle düşük eğitimlilerde etkili.

• BOS– ↑tau, ↓AAH’da var,

normal yaşlıda yok– ↑tau, ↓total

Atau/AAH’ yi yaşlanmadan ayırır

– ↑fosforile tauMCI için AH’na dönüşüm riski

Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri

• Demans tanısı olmalı– İki ya da fazla bilişsel alan bozukluğu olmalı– Bu bozukluklar ilerleyici olmalı– Bilinç bozukluğu olmamalı– Yerleşim 40-90 yaşlar arasında olmalı– Bu değişikliği daha iyi açıklayacak hastalık

olmamalı

The National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Associations 1984

Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri

– Destekleyici bulgular:• Afazi, apraksi, agnozi varlığı.• GYA bozukluğu.• Aile anamnezi.• Normal LP.• CT de serebral atrofi.• Başlangıçta normal EEG.

Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri

• Olası AH tanısını dışlayan ya da şüpheli hale getiren özellikler:

Ani başlangıç. Erken evrede hemiparezi, duyu bozukluğu, görme alanı

defektleri ve koordinasyon bozukluğu gibi fokal bulguların varlığı.

Yerleşim sırasında ya da erken dönemde nöbet ve yürüme güçlüğü varlığı

Alzheimer Hastalığı

Sporadik %90

Çevresel ve metabolik etkenler

Sinyal iletimi? Beta amiloid Plak oluşumu

Hiperfosforile Tau

Ailesel

Beta APP, PS-1, PS-2 Mutasyonları

Fosforilasyon defosforilasyon

dengesizliğiApoE e4

APP Yıkımı

-sekretaz1. aa

-sekretaz16. aa

-sekretaz38,39,40,42,43. aa

- amiloid prekürsor protein 695, 751, 770 aa-amiloid 1-40 ve 1-42

Nöropatoloji

Alzheimer Hastalığında Nörotransmiter Değişiklikleri

Kolinerjik eksiklik

Noradrenalin eksikliği

Serotonin eksikliği

Dopamin eksikliği

HipokampusKorteks

N. basalis Meynert

Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978

Talamus

AH: Başlangıç Evresi I

• Bellek Sorunları– İsimler unutulur, sorular tekrarlanır,eşyalarını koyduğu yeri

unutur, listeler yapar.– Bellek bozukluğu önceleri dalgalıdır. Eski olaylar ve emosyonel

önemi olan yeni olaylar daha iyi hatırlanır.– Sıradan günlük olaylar güç hatırlanır.– İp uçları ve seçenekler verilmesi hatırlamada yardımcıdır.

AH: Başlangıç Evresi II

• Dil Sorunları – Konuşma daha az akıcı hale gelir ve spontanlığını yitirir.– Özellikle karmaşık konularda sözcük bulma zorlaşır.

• Özellikle iş arkadaşlarınca destekleniliyorsa hasta çalışmayı sürdürebilir.

• Ev işlerini yapabilir, faturaları ödeyebilir, araba kullanabilir ve hemen tüm sosyal aktivitelere katılabilir.

• Elbise seçimi ve kompleks finansal aktivitelerde zorluk olabilir.

AH: Orta Evre I

• Bellek Sorunları:– Eski olaylar da unutulur– Yüzler unutulur– İp uçları ve listeler kullanılamaz– Yer oriyentasyonu bozulur, hasta tanımadığı

çevrelerde kaybolabilir.– Yeni bilgi dakikalar süresi içinde unutulur.

AH: Orta Evre II

• Dil Sorunları – Sıradan konularda konuşurken sözcük bulma zorluğu.– Yanlış anlamalar artar.– Gün batımı: gün sonunda kognitif bozukluk artar.– Ev işlerinde, fatura ödemede, giyinmede, tuvalet ve banyo

gereksinimlerinin giderilmesindeki bağımsızlık giderek azalır.

AH: Son Evre I

• Bellek Sorunları:– Geçmişte yaşar.– Aile üyelerini tanımaz.– Aile üyeleri sanki yerlerine geçmiş benzerleriymiş

şeklinde algılanır.– Tanıdık çevrelerde bile kaybolur.– Evini ve odaları karıştırır.

AH: Son Evre II

• Dil Sorunları – İnkoheran konuşma.– Konuşmanın kaybı.– Amaçsız gezinme ve tekrarlayıcı hareketler.– Sonlara doğru hareket etme, beslenme, banyo yapma, tuvalet

ve sfinkter kontrolünde kayıp.– Miyokloni, rijidite, yürüme bozukluğu tarzı motor bulgular. – Yatağa bağımlılık enfeksiyon ya da emboliye bağlı ölüm.

AH’de Yapısal Görüntülemenin Yeri

• Halen bir dışlama aracı– Klinik endikatörler:

1. Başlangıç yaşı <602. Sinsi olmayan başlangıç ve seyir3. Fokal belirti ve bulgular4. Yürüyüş bozukluğu

• Görüntüleme ihtiyacı %33 azalıyor, tek hastada NBH atlanmış (Chui ve Zhang, Neurology 1997)

• EC-HC volümetrisinde yazılım geliştirilmeli• NIH Image: http://rsb.info.nih.gov/nih-image

AH’de Yapısal Görüntüleme

Normal73y K

AH75y K

Vasküler Demansta Görüntüleme

Multipl büyük damar infarktları

Bilateral stratejik talamik infarktlar

Binswanger Hastalığı

(SİVD)

FDG, FDDNP ve PIB-PET

FDDNP-PET ile AH>MCI>NSmall et al. Neurobiol Aging 2004 ve NEJM 2006

AH

FDG

PIB

MR

Normal

PIB tutulumu LCD’de AH’ye benzer vePHD ve PH’dan anlamlı olarak fazlaBrooks. AD/PD, Salzburg 2007

Tanıda Yardımcılar-Laboratuvar Tetkikleri

• Rutin– Glukoz– Kan sayımı– B12 vitamin düzeyi– Tiroid fonksiyon testleri– AST, ALT– LDH– Üre– Ürik asit– Sedimentasyon hızı– Sifilis serolojisi– CT

• İsteğe ve hastaya bağlı– MRI– Akciğer grafisi– EKG– EEG– Kan ilaç düzeyleri– İdrar tetkiki– HIV testi– İdrarda ağır metal

aranması– BOS tetkiki– PET/SPECT

Tanıda Yardımcılar –diğerleri-• Genetik inceleme.

– PS1 ve PS2 mutasyonları.– ApoE genotipi.

• Erken başlangıçlı FAH’da PS1 testi yapılabilir.• APOE polimorfizminin rutin tanıda yeri yok.• BOS incelemesi.

– Amiloid β 42 düzeyi.– Amiloid β42/40 oranı.– Total Tau düzeyi

• T- ve A-42 birlikte %95 duyarlı, %83 özgül• T- ve A-42/P- birlikte %95 duyarlı, %87 özgül

• Alzheimer hastalarında asetilkolin en fazla azalan nörotransmitterdir (Smith 1978)

• Asetilkolin bellek ve dikkatle yakından ilişkilidir.• Bazal ön beyinde kolinerjik nöronların kaybı

hippokampus ve neokortekste presinaptik kolinerjik terminallerde bozukluğa yol açar

• Presinaptik nikotinik ve muskarinik tip 1 kolinerjik reseptörlerde ve kolin asetil transferazda azalma vardır (Gauthier 2002).

Alzheimer Hastalığında Glutamat

• Artmış glutamat ve NMDA reseptörlerinin aşırı aktivasyonu intraselüler Ca++ girişini arttırır

• Artmış hücre içi Ca++ , serbest radikaller oluşmasına, nükleer kromatinde değişikliklere ve DNA hasarına yol açar, nörodejenerasyona neden olur (Hynd, 2004).

• AH’ da glutamaterjik piramidal nöronlarda kayıp var.• Buna karşın glutamat, öz. NMDA reseptörleri sağlam.• NMDA reseptörleri hücre içine Ca++ girişini sağlayarak

öğrenmede önemli olan uzun dönemli pekiştirme potansiyellerinin (LTP) oluşumuna katkıda bulunurlar.

Glutamat ve NMDA Antagonistleri• Amiloid plaklardan da önce eksitotoksisite? (Beal,

1992).• Glutamat tau fosforilasyonunu ve total tau

düzeylerini de artırır (Couratier et al, 1996; Esclaire et al, 1997).

• Potent NMDA antagonistleri psikotik yan etki yaparken, düşük güçlülerde bu etki yok (Kornhuber ve Weller, 1997)

• Memantin, etkin ve aynı zamanda kolin esteraz inhibitörleriyle geçimli(Marx, 2000; Winblad ve Portris,1999).

Kolin Esteraz İnibitörleri İle Tedavi I

• Donepezil– Günde tek doz, uzun yarı ömür.– 4-8 hafta içinde iki basamaklı titrasyon.– 6 aylık randomize çalışmada bilişsel ve global işlevlerde

hem 5 ve hem de 10 mg/ gün etkin (Rogers et al, 1998; Burns et al,1999).

– 2 bir yıllık çalışmada MMSE’deki bilişsel etki en az 9 ay sürmüş (Winblad et al1999; Mohs et al, 1999).

– 6 aylık çalışmada ağır (MMSE 5-17) AH’ da da etkin (Feldman et al, 2000).

– Aynı ağırlıktaki hastalarda özel etki dağılımı yok.

Donepezil: devam• 1996’da hafif-orta düzey AH, 2006’da ise ileri evre AH

için FDA onayı.• Yan etkiler kolinerjik doğada: bulantı, kusma diyare ön

planda.• Daha az oranda aşırı rüya görme, gece idrar kaçırma,

uyku bozukluğu ve kas krampları.• İlacın sabah kahvaltı sonrası verilmesi sorunları kısmen

çözebilir. • Bradiaritmi tarzındaki kalp ritim bozuklukları, yeni

geçirilmiş mide kanaması, aktif ülser varlığı, aktif astım varlığı tüm KEİ’leri için olduğu gibi, donepezil için de göreli kontrendikasyon.

Donepezil: devam

• İlacın başlangıç çalışmalarında görülen etkinliği, ADAS-cog (Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği bilişsel alt ölçek)’da plasebo grubuna göre 6 ay sonunda 2,9 puanlık bir fark.

• Bu fark daha sonra yapılan 1 yıl süreli iki plasebo kontrollü, çift kör randomize çalışmada da korunmuş.

• Daha uzun plasebo kontrollü çalışmalar etik açıdan doğru değil.

• Donepezil alan hastaların plasebo grubu ile aralarındaki farkı açık çalışmalarda 4,9 yıla kadar da korudukları saptanmıştır.

Kolin Esteraz İnibitörleri İle Tedavi II

• Rivastigmin– 6-12 mg/gün ADL ve bilişsel işlevlerde etkin (Corey-

Bloom et al,1998)– Etki doza bağımlı olarak artmakta.– Bilişsel etkinliğin yanında bakım evi hastalarında davranış

üzerine etkinliği de gösterilmiş (Anand et al, 2000).– Günde 2 doz, ayda bir titrasyon, etkin doz hasta

yakınlarınca fark edilebilir.– AH’nın ilerleyen dönemlerde asetil kolinin yıkımında daha

fazla rol oynadığı söylenen; butiril kolin esterazı da inhibe eder.

Rivastigmin: devam

• Yüksek dozlarda etkisi fazladır fakat yan etki de artabilir.

• Gastrointestinal yan etkiler biraz daha fazladır.• Tedavi etki boyutu 6 aylık çalışmalarda

donepezile benzerdir. • Parkinson hastalığı demansına etkili.• Yakın zamanda transdermal uygulanan bir formu

FDA tarafından onaylanmıştır. • Bu ilacın da açık çalışmalarda etkinliğinin 5 yıla

kadar sürdüğü gösterilmiştir.

Kolin Esteraz İnibitörleri İle Tedavi III

• Galantamin– Randomize çalışmalarda bilişsel işlevler, davranış ve günlük

yaşam aktiviteleri üzerine etkili (Raskind et al, 2000; Tariot et al, 2000).

– Asetil kolin esteraz aktivitesinin yanı sıra pre ve post sinaptik nikotinik reseptörleri uyarak hem asetil kolin salgılamasını artırır ve hem de reseptör yanıtını düzenler(Pontecorvo, 1998).

– 16-24 mg, günde tek dozda verilir. – Günde 24 mg ile yapılan çalışmada 12 ay süresince ADAS-

cog skorları başlangıca göre düşme göstermemiş (Gélinas et al, 1999)

Galantamin: devam

• Tedavi edici etkisinin gücü donepezil ve rivastigmine benzer.

• Açık çalışmalarda etkinliğin 4 yıla kadar sürdüğü gösterilmiştir.

Tedavi ne kadar sürmeli?

• Açık çalışmalarda çeşitli ölçekler kullanılarak 5 yıla varan sürelerde etkinlik gösterilmiş.

• Kesin tedavi süresi bir sonuca bağlanmamıştır. • Değerlendirilme yapılırken göz önüne alınması gereken

sadece bilişsel test sonuçları olmamalıdır. • Bir Alzheimer hastasının tanı sonrası bakım evine

yatırılması için hesaplanan 3 yıllık risk % 52’dir. 135 hastanın KEİ aldığı ve 135 hastanın ise almadığı bir çalışmada, 37 ay içinde aktif ilaç alan grupta bakım evine yatırılma oranı % 6 iken diğer grupta % 41,5 bulunmuştur.

ChEİ kullanan (n=135)ChEİ kullanmamış (n=135)

ChEİ ile Tedavi Bakımevine Yerleştirilme Riskini Azaltır

0

0.0

12 24 36 48 60 72 84 96

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Bakımevine giriş süresi (0-96 ay)

Küm

ülati

f sağ

kalım

Lopez OL et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:310-4.

P = .004

Bakımevine yerleştirilme riskinde azalma maksimuma* karşı minimum** tedavi

> 36 hft > 60 hft > 108 hft

Bakımevine demasla %42.6 %53.1 %62

ilgili ilk yerleştirilme

Bakımevine Yerleştirilme Riskinde Beklenen Düşüş

Daha uzun süreyle maksimum donepezil tedavisi alan hastaların bakımevine yerleştirilme olasılığı daha düşüktü

Geldmacher et al. J Am Geriatr Soc. 2003;51:937-44.

Tedavi haftası

* Hastalar etkili tedavi aldı (Gerekli tedavi periyodlarında 5 mg/d donepezil veya fazlası ile %80 veya daha fazla uyum)**Hastalar etkili tedavi almadı (Gerekli tedavi periyodlarında 5 mg/d donepezil veya fazlası ile %80 veya daha fazla uyum)

Tedavi ne kadar sürmeli?

• Donepezille yapılan bir başka çalışmada ise, 5 mg/gün ilaç alanlar 44,7 ayda bakım evine yatırılırken 10 mg/gün alanlar 66,1 ayda yatırılmışlardır.

• KEİ tedavisi hastaları daha uzun süre toplum içinde yaşar halde tutmaktadır.

• Hastaların çoğu ya hekimlerine danışarak ya da kendiliklerinden ilaç tatili yapmaktadır.

• Bazı kişilerde ilacın yarı ömrüne bağlı olarak hızla kötüleşme gözlenmektedir.

• Donepezille yapılan bir çalışmada tedaviye 6 hafta ara verilmesi etkinin tamamen kalkmasına neden olmuştur.

• İlaç kesilmesi sonrası hasta kötüleşirse tedaviye hızla tekrar başlanmalıdır.

Hastalığı Modifiye Edici Etki Donepezil

• Kolinesteraz inhibitörleri, donepezil, galantamin ve rivastigmin hafif-orta derecede Alzheimer hastalığında etkilidir.

• Etki yollarında küçük farklar olmakla birlikte her üçü de benzer etkinliktedir.

• Yan etkiler arasında aralarında farklar olup çift kör plasebo kontrollü geniş çalışmalar incelendiğinde donepezilin rivastigmine göre biraz daha iyi bir yan etki profili olduğu görülür.

Anti glutamat tedavi: Bir NMDA reseptör antagonisti, memantin:

• Avrupa’da 2002 yılında ve FDA tarafından 2004 yılında orta-ileri evre AH tedavisinde ilaç seçeneği olarak kabul edilmiştir.

• Tek başına ya da asetil kolin esteraz inhibitörleri ile birlikte kullanılabilir.

• Yan etkileri arasında ajitasyon ve halusinasyonlar sayılabilir.

• Tek başına kullanıldığında bakım verenin yükünü azalttığı, orta-ileri evre AH’da yaşam kalitesini artırdığı ve bakımevine yatırılmayı geciktirdiği saptanmıştır.

Anti glutamat tedavi: Bir NMDA reseptör antagonisti, memantin:

• ABD ve Avrupa kökenli iki büyük randomize kontrollü çalışmada orta ve ileri evredeki AH ve vasküler demans hastaları palsebo karşılaştırmalı olarak incelenmiştir.

• Bu iki çalışmada da CGIC ile ortaya konan düzelme saptanmıştır.

• Sabit doz donepezil alan orta-ileri evre AH hastası olan ve sabit doz donepezil alan bir grup hastaya memantin eklenmesi ile yapılan bir çalışmada ise bellek, praksi ve dil alanlarında (SIB-ciddi etkilenme bataryası kullanılarak)düzelme saptanmıştır.

Memantin: devam

• Bir diğer çalışmada donepezil ve galantaminden rivastigmine değiştirilen ve bu ilacın da etkin olmadığı bir grup hastaya memantin eklenmiş ve hastaların % 77.9’u 12 hafta sonunda MMSE skorlarına göre stabil ya da daha iyi durumda bulunmuştur.

• Hafif-orta düzey AH’da yapılan 24 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada ise plaseboya göre ADAS-cog ve CIBIC-plus’da belirgin düzelme gözlenmiştir.

Memantin: devam

• Çin kökenli küçük bir çalışmada hafif-orta evre Alzheimer hastalarında memantin ile donepezil karşılaştırılmış ve her iki grupta başlangıca göre düzelme gösterirken aralarında bir fark saptanmamıştır.

• Son çalışmalardan birinde; memantinin daha önce fareler üzerinde gösterilen GSK3 (glikojen sentaz kinaz) antagonizması ile tau hiperfosforilasyonunu azaltıcı etkisi; insanda da gösterilmiştir. Memantinle tedavi edilen AH’larında 1 yıl sonunda BOS’da fosfo tau düzeylerinde düşme gözlenmiştir.

• Memantinin demanstaki etkinliği için kanıt vardır.

• Orta-ileri evre Alzheimer hastalarında fonksiyonel yıkım ve bilişsel işlevler üzerine en az 6 ay süreli küçük fakat klinik olarak da gösterilebilen yararlı etkisi vardır.

• Orta-ileri evre Alzheimer hastalarının memantin alan bölümünde daha az miktarda davranışsal belirtiler gözlenir.

• Alzheimer hastalığı için tip 1a kanıt kolin esteraz inhibitörleri hafif-orta derece hastalıkta etkin.

• Kolin esteraz inhibitörleri arasında değişim için tip 2b kanıt var.

• Memantin etkinliği için orta-ileri evre tedavisinde tip 1a kanıt var.

• Kolin esteraz inhibitörü alan hastaya memantin eklemek için tip 1b kanıt var.

1a kanıt: RKÇ’ların metaanalizinden elde edilir.1b kanıt en az bir RKÇ’dan elde edilir.2b kanıt en az bir iyi düzenlenmiş yarı-deneysel çalışmadan elde edilir.