Stj.Dr.Oğuzhan Fatih AY

Kistik fibroz, epitel hücrelerinde klorür kanallarının şeklini veren ve bu kanallardan klorür iyonlarının akışını regüleeden bir membran glikoproteini olan kistik fibroz trans membran kondüktans regülatörü (CFTR) kodlayan gendeki mutasyon sonucunda ortaya çıkmaktadır.

Hastalığın sıklığı beyaz ırkta 1/2500-1/3500, Afrika kökenli Amerikalılarda 1/1700 civarındadır.KF’nin ülkemizdeki sıklığı ise bilinmemektedir .

Kistik fibrozun ilk kapsamlı tanımı 1938’de Andersontarafından yapılmıştır. Anderson bu sendromu ilk olarak sık aralıklarla beslenmelerine rağmen gelişemeyen, gergin karınlı ve fazla miktarda, soluk renkte, kötü kokulu dışkı ile karakterize diyare atakları olan çocuklarda fark etmiştir. Ancak hastaların önemli bir bölümü ikinci yaşlarını dolduramadan bronş ve akciğerlerde gelişen infeksiyonlardandolayı kaybedilmiştir.

Bu hastalarda yapılan otopsiler sonucunda hastalığı belirleyen iki önemli bulgu ortaya çıkmıştır. Bunlardan birincisi, infeksiyonun akciğer parenkimasından ziyade daha çok solunum yollarında ortaya çıkmış olması; ikincisi ise, solunum yolundaki luminallerin yoğun, yapışkan, yeşil-gri renkte, iltihaplı bir maddeyle tıkanmış olmasıdır

Bulgular aslında kistik fibrozlu hastalarda karşılaşılan iki temel fizyopatolojik sorunu göstermektedir: beslenme bozukluğuyla birlikte ortaya çıkan pankreas yetmezliği ve solunum yolu infeksiyonları.

Bu her iki bulgu hastaların hayli viskoz salgı üretmesinden kaynaklanmaktadır. Solunum yollarında üretilen bu viskoz salgılar ise çeşitli mikro-organizmaların, özellikle Pseudomonas aeruginosa’ nın etken olduğu kronik infeksiyonların ortaya çıkmasına neden olmaktadır.

Pseudomonas aeruginosa’nın etken olduğu infeksiyonlarhastaların % 80’inden fazlasının akciğerlerinde ciddi fonksiyon kaybına yol açar ve erken ölümlerle sonuçlanır. Kistik fibroz transmembran regülatörü proteininin aynı zamanda P. aeruginosa tarafından epitel hücrelerine girmek için bağlanma bölgesi olarak kullanılması ve kistik fibrozluhastaların bu proteinden yoksun olması, bakteriye karşı ilk doğal savunmanın gelişememesine, dolayısıyla solunum yolunda infeksiyon sürecinin başlamasına neden olmaktadır

Sağlıklı kişilerin normal olan solunum yolu epitelinde klorür iyonu dışarı salgılanırken sodyum iyonu yavaş olarak absorbeedilmektedir. Ancak kistik fibrozlu hastalarda meydana gelen mutasyonlar sodyum iyonunun hücresel absorbsiyonunuarttırırken, klorür iyonlarının sekresyonunu bloke etmektedir.Sodyum absorbsiyonu sırasında suyun submukozayaçekilmesiyle solunum yolu salgıları dehidrate hale gelir. Salgıların dehidrate olması ve mukosiliyermekanizmaların işlev görememesi hastalığın gelecekteki seyrinin pankreas yetersizliğine dönüşmesine, alt solunum yollarında tekrarlayan bakteri kaynakl infeksiyonların ortaya çıkmasına ve erkeklerde kısırlığa yol açan sperm kanalının tıkanmasına veya ortadan kalkmasına neden olmaktadır

Kistik fibroz transmembran regülatörünü kodlayan gendeki mutasyonların sonuçları protein seviyesindeki farklılıklara yol açmaktadır.

Kistik fibrozlu hastalarda en sık görülen mutasyon olan ΔF508 alleli, CFTR geninin 10. egzondaki 3-baz çiftlik delesyon sonucunda 508. pozisyonda bir fenilalanininkaybıyla ortaya çıkar.

Tek bir mutasyonun hastalıklı allellerin % 70’inden sorumlu olması, başlangıçta geride kalan mutasyonların fazla sayıda olmadığını düşündürmüş, ancak Kistik Fibroz Genetik Analiz Konsorsiyumunun 2000 yılı verilerine göre dünyada 1000’e yakın mutasyonun ve bunun yanı sıra birçok polimorfizmin olduğu bildirilmiştir

Welsh ve Smith bu mutasyonları dört sınıfta toplamışlardır. Bu sınıflandırmanın temelde yeterli olduğu kabul edilmesine rağmen, belirli CFTR mutasyonlarına bağlı olarak farklı kistik fibroz fenotiplerinin ve CFTR’nin başka iyon kanalları üzerindeki düzenleyici etkisinin anlaşılması sınıf sayısını günümüzde altıya çıkarmıştır

Sınıf I mutasyonları, RNA’nın işlevini bozarak hatalı proteinlerin üretilmesine neden olmaktadır. Sınıf I mutasyonları nonsense (anlamsız gen değişikliği; ör., Türkiye’de üçüncü sıklık sırasında görülen G542X mutasyonu), frameshift (çerçeve kayması; ör., ülkemizde sırasıyla ikinci ve dördüncü sıklık sırasında görülen 1677delTA ve 2183AA→G) ve splicesite (dilimlenmiş; ör., 621+1G→T) mutasyonlarını içermektedir.

Sınıf II mutasyonları, hücre içindeki işleyişe bağlı hatalardan sorumludurlar. Kistik fibrozlu hastalarda en sık görülen mutasyon olan ΔF508 bu sınıfın içinde yer alır. Bu tip mutasyonlar sonucunda uygun bir şekilde olgunlaşmamış mutant protein, hücre yüzeyindeki yerine ulaşamadan sitosollerde bulunan 26S proteozomlarda parçalanır. Bir şekilde buradan kaçıp plazma membranına ulaşabilenler ise stabil olmayan konformasyonel yapılarından dolayı yabani tipine oranla 5 - 20 kat daha hızlı bir şekilde parçalanırlar.

Sınıf III mutasyonları, CFTR’nin ATP ve/veya fosforilasyonabağımlı olan düzenlenmesinde hataların ortaya çıkmasına neden olur. Buna örnek olarak bir missense (yanlış anlama) mutasyonu olan G551D verilebilir.

Sınıf IV mutasyonları, klorür kanalından iyonların hatalı yol açar. Bu mutasyonlar genellikle kanalın şeklini veren MKB’lerde yer alan amino-asitleri etkilemektedir. Bu sınıfta yer alan R117H ve R334W gibi mutasyonlar genellikle hafif seyirli klinik tablolara neden olurlar.

Kistik fibroz transmembran regülatörü geninde yer alan mutasyonlar sadece kistik fibroza neden olmaz; aynı zamanda sperm kanalının iki taraflı konjenitalnoksanlığı, obstrüktif azospermi, yaygın bronşektazi, allerjik bronkopulmoneraspergilloz, hipertripsinemi ve kronik pankreatit gibi kistikfibrozun kısmi fenotipik özelliklerini gösteren hastalıklara da yol açabilmektedir. Bu mutasyonlar genellikle sınıf V’iniçinde yer almaktadır.

Sınıf VI mutasyonları CFTR’nin düzenleyici özelliklerini etkileyen nükleotit değişikliklerini içine alır.

Kistik fibroz, egzokrin salgı bezlerindeki fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir hastalıktır. Bu hastalığın önemli karakteristik özellikleri;

solunum yolunun kronik tıkanıklığı ve infeksiyonu,

egzokrin pankreas yetersizliği

terde yükselen elektrolit seviyeleridir.

Solunum yolundaki nemli epitel hücrelerinde kontrolden çıkan tuz ve su akışının etkisiyle oluşan viskoz mukoit salgı özellikle bronşiyolleri tıkayarak kronik akciğer hastalıklarının gelişmesine neden olmaktadır. KF’lihastalarda havayollarında en sık rastlanan mikroorganizmalar; %60.9 Psödomonas aeriginosa, %40.7 Stafilokokkus aureus, %15.4 Hemofilus İnfluenza ve %5.1 ile Stenotrophomonas (Pseudomonas) maltophilia’dır.

Kistik fibroz olgularının çoğunda sindirim sistemi belirtilerine de rastlanmaktadır. Hastalığın erken dönemlerinde pankreasta meydana gelen fonksiyon bozukluğu sonucunda; tripsin, amilaz ve lipaz gibi enzimler salgılanamadığı için, besinlerin sindirimi tam olarak gerçekleşememektedir.

Neonatal dönemde olguların % 10’unda “mekonium ileus” yani bağırsağın yoğunlaşmış mekonyum ile tıkandığı görülmektedir.

Hastaların % 2- 5’inde hipertansiyon, splenomegali ile beraber seyreden, ağır, yaygın bir biliyer siroz oluşmaktadır.

Erkeklerin % 95’inden fazlasında azospermi, sperm kanallarının atrofiye olması, fibroza uğraması veya tamamen kaybolması görülmektedir.

Kistik fibrozlu hastalarda görülen bir diğer önemli bulgu ise terdeki Cl¯, Na+, K+ konsantrasyonlarının çok artmasıdır. Bu hastaların terlerinde saptanan klorür konsantrasyonu 60 mEq/l’den fazladır.

Ter Testi: Laboratuvar testleri, olası bir kistik fibrozistanısını dışlayamaz. Ekrin ter bezi fonksiyonundaki Na ve Cliyon emilim anormalliği, kistik fibrozis için yanlış negatif ve yanlış pozitif sonuçlarına rağmen, halen tanımlayıcı bir test (ter testi) olarak kabul edilmektedir . Kistik fibrozishastalarının terinde Cl konsantrasyonu 70-80 mEq/L ve Nakonsantrasyonu ise 45-65 mEq/L’yi geçer (normal değerler Cliçin 40 mEq/L ve Na için 50 mEq/L’dir)

Yapılan çalışmada; Ter testi yapılan vakaların 343 (%69.8)’ünde sık pnömoni atağı, 260 (%52.9)’unde sık ishal hikayesi var iken tekrarlayan sinüzit hikayesi sadece 10 (%2) vakada vardı. Ayrıca kronik karaciğer hastalığı 16 (%3.2) vakada, abdominal distansiyon 163 (%33.1) vakada, yağlı dışkılama 125 (%25.4) vakada, mekonyum ileusu 21 (%4.2) vakada mevcuttu.

Yapılan çalışmada; Tüm vakaların sadece 205 (%41.5)’unda anne-baba arasında akrabalığı var iken ailede benzer hastalık öyküsü 44 (%31) vakada ve benzer hastalık nedeni ile olan kardeş ölüm hikayesi ise 107 (%21.8) vakada mevcuttu

Yapılan çalışmada; Ter testi pozitif vakalar değerlendirildiğinde vakaların 20 (%57) de tekrarlayan akciğer enfeksiyonu, 23 (%65) vakada malnutrisyon ve/veya ishal, 4 (%11.4) vakada kronik karaciğer hastalığı, abdominaldistansiyon 16 (%45.7) vakada, yağlı dışkılama 10 (%39) vakada mevcuttu.

KF sıklığı ;Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu olan çocuklarda %5.3, malnutrisyonu olanlarda %8.8, malnutrisyonu ve/veya tekrarlayan akciğer enfeksiyonu olan çocuklarda ise %7.1 (%95 Confidence interval 3.9 -9.2) olarak bulundu.

KF’li hastalarda akciğer, pankreas, barsaklar ve hepatobiliyersistem gibi değişik organ sistemlerini ilgilendiren semptomlar mevcuttur .

Bu organ tutulumlarındaki ortak özellik, su ve elektrolit transportundaki değişiklikler sonucu sekresyonların dehidrateolmasıdır .

Kistik fibrozisli hastaların çoğuna bebeklik ya da çocukluk çağında tanı konulabilir, ancak bazılarının tanısı erişkin döneme kadar gözden kaçabilir.

Kistik fibrozisli erkeklerin %98’inden fazlası infertildir ve hastalıklı kadınlarda da fertilite azalır. Ciddi oligo ve azospermili infertil erkeklerde saptanan genetik anormallikler içerisinde CFTR gen mutasyonlarının da olduğu bildirilmiştir

Laboratuvar testleri, olası bir kistik fibrozis tanısını dışlayamaz .

Ter testi ;kistik fibrozis için yanlış negatif ve yanlış pozitif sonuçlarına rağmen, halen tanımlayıcı bir test olarak kabul edilmektedir .

Kistik fibrozis hastalarının terinde Cl konsantrasyonu 70-80 mEq/L ve Na konsantrasyonu ise 45-65 mEq/L’yi geçer (normal değerler Cl için 40 mEq/L ve Na için 50 mEq/L’dir) .

Terde elektrolit değerleri sürrenal yetersizlik, glikojen depo hastalıkları, nefrojen diabetes insipitus, glikojen 6 fosfat dehidrogenez eksikliği gibi durumlarda da yüksek bulunabilir. Klinik bulguları ile kistik fibrozisten ayırıcı tanıları yapılabilir

Önde gelen klinik belirtiler kronik obstrüktif akciğer hastalığına ait bulgular (hemen bütün vakalarda değişik derecelerde bulunur) ve pankreatik yetersizliktir (hastaların %80-90’ında mevcuttur) .

Ölümün en yaygın sebebi, tekrarlayan pulmonerinfeksiyonlardır

Hastaların balgamından izole edilen ve kistik fibrozis için klinik önem taşıyan mikroorganizmaların bulunması (Pseudomonas aeruginosa’nın mukoid formu gibi) ya da obstrüktif pulmoner hastalık varlığı ile birlikte infertilerkek, erişkin dönemde öncelikle tanısı konulmamış kistikfibrozisi düşündürmelidir

KF’li hastalarda havayolu sekresyonlarındakideğişiklikler çeşitli mikroorganizmaların bu hastalardaki infeksiyonunu kolaylaştırır. Ayrıca bu hastalarda gelişen inflamatuar yanıt infeksiyonla birlikte havayolu sekresyonundaki değişiklikleri daha da olumsuz etkiler. Sonuç olarak KF’li hastalarda infeksiyon, koyu sekresyon ve inflamasyon; ilerleyici havayolu harabiyetine, bronşektazi ve solunum yetersizliğiyle hastaların kaybedilmesine neden olur

Solunum sistemi tedavisinde ana prensipler; infeksiyonlarınuygun antimikrobiyal ajanlarla tedavisini, havayolu klirensinin artırılmasını, havayolu obstrüksiyonunu geciktirmek amacıyla konağın inflamatuar yanıtının anti-inflamatuar ilaçlarla tedavisini içermektedir

KF’li hastalarda havayollarında en sık rastlanan mikroorganizmalar;

%60.9 Psödomonas aeriginosa,

%40.7 Stafilokokkus aureus,

%15.4 Hemofilus İnfluenza ve

%5.1 ile Stenotrophomonas (Pseudomonas) maltophilia’dır.

Geniş spektrumlu antipseudomonal antibiyotiklerin kullanılmaya başlanması KF’li hastalarda yaşam süresinin artmasında en önemli faktörlerden biri olmuştur

KF’li hastaların %85’inde ekzokrin pankreas fonksiyonları yetersizdir ve bu durumun mortalite ve morbiditeyi olumsuz yönde etkilediği bilinmektedir ; malnutrisyon görülmekte ve normal sindirimi sağlamak için pankreatik enzim replasmanıkullanılmaktadır.

Enzim ihtiyacı hastadan hastaya değişmekle birlikte başlangıç dozu olarak 500-1000 lipaz-ünite/ kg/öğün önerilmektedir. Bu doz beslenme alışkanlıkları ve gaita sayısına göre değiştirilebilir .

Yapılan çalışmada;çalışmaya dahil edilen hastalarımızın başvuru anında 343 (%69.8)’ünde sık pnömoni atağı, 260 (%52.9)’unde sık ishal hikayesi var iken tekrarlayan sinüzit hikayesi sadece 10 (%2) vakada;

kronik karaciğer hastalığı 16 (%3.2) vakada,

abdominal distansiyon 163 (%33.1) vakada,

yağlı dışkılama 125 (%25.4) vakada,

mekonyum ileusu 21 (%4.2) vakada mevcuttu.

Çalışmadaki vakaların %81.2 de gastrointestinal semptomlar mevcuttu ve bu vakaların hepsine enzim replasman tedavisi başlandı.

Karaciğer hastalığı, hastaların %1-2’sinde mortalitedensorumludur

Karaciğer hastalığı saptanan hastalarda (hepatomegali-yüksek ALT AST seviyeleri)hidrofilik toksik ursodeoksikolikasit tedavisi kullanılmasının karaciğer enzimlerini ve nutrisyonel durumu olumlu olarak etkilediğini gösteren çalışmalar mevcuttur .

Yapılan çalışmada; malnutrisyonu ve/veya tekrarlayan akciğer enfeksiyonu nedeniyle hastaneye başvuran çocuklarda KF sıklığı %7.1 olarak bulundu.

Ülkemizde KF’nin sıklığı bilinmemektedir .

Türkiye’deki KF’li hastalarda yapılan genetik çalışmalar çok sayıda farklı sayıda mutasyon bulunduğunu ve genetik açıdan çok heterojen bir topluluk olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle hastalığın semptomlarının ve klinik gidişinin oldukça geniş bir spektrum gösterebileceği unutulmamalıdır.

Hastaneye başvuran malnutrisyon ve/veya tekrarlayan akciğer enfeksiyonu olan olgularda Kistik Fibrozistanısının mutlaka akılda tutulması ve bu açıdan tetkiklerin yapılması gerekliliği hekimlik kalitesi için önemlidir.

Selçuk Ünv. Tıp Derg 2010;26(4):138-141

İnfeksiyon Dergisi (Turkish Journal of Infection) 2006; 20 (1): 73-78

TEŞEKKÜRLER

yayhyayfe