DENGUE yFiebre chikungunyaDra. Teresa Uribarren BerruetaDepartamento de Microbiologa y Parasitologa, Facultad de Medicina, UNAM.

El dengue/dengue hemorrgico es una enfermedad infecciosa emergente de gran importancia en salud pblica a nivel mundial, principalmente en zonas tropicales y subtropicales. En la actualidad, se estima que se encuentran en riesgo de adquirir la infeccin dos quintas partes de la poblacin mundial, es endmica en ms de 100 pases y se contempla una proyeccin anual de unos 50 - 100 millones de casos nuevos/ao (Murell, 2011, WHO, 2011). En Mxico, el aumento de casos de dengue ha sido importante en los ltimos 14 aos.

El virus del dengue se encuentra dentro de la familia Flaviviridae. Se contempla como un arbovirus (Arthropod-Borne-Virus - virus transmitidos por artrpodos), ya que el mecanismo de transmisin es a travs de la picadura de un mosquito del gnero Aedes, siendo el vector principal Aedes aegypti, aunque tambin ha sido encontrado en otras especies, como Aedes albopictus, Aedes poliniensis y Aedes mediovitattus. Debe considerarse que existe confirmacin de casos adquiridos por transfusin sangunea. (Custer. 2015).Cabe mencionar que los arbovirus son un grupo taxonmicamente heterogneo, con ms de 500 virus que tienen en comn el mecanismo mediante el cual se transmiten.

Distribucin global del dengue, 2010. Modificado de: WHO, International Travel and Health http://www.who.int/ith/en

Clasificacin y estructura. Existen 4 serotipos: DEN-1, DEN-2, DEN-3 and DEN-4. El virion cuenta con 10 protenas: Central (core), membranal (M), glucoprotena de envoltura (E) y 7 protenas no estructurales (NS). El virus tiene forma esfrica, con un dimetro aproximado de 50 nm. El genoma viral consiste en una cadena sencilla de RNA de polaridad positiva. La protena de la nucleocpside (V2/C, 14 kd) es un polipptido bsico, no glicosilado, asociado con el RNA viral, que da lugar a la nucleocpside, la cual est rodeada por una bicapa de lpidos con la que interacciona una protena glicosilada transmembranal denominada (V3/E, 53-59 kd), en la que residen las principales actividades biolgicas del virus como son: hemaglutinacin, neutralizacin, unin a receptores celulares. La protena V1/M (8 kd) es un polipptido no glicosilado, su localizacin dentro del virin no es clara, pero se postula que es una protena integral de membrana que puede interaccionar con la protena V3/E as como con el complejo RNA - protena V2/C.

Modelo de la organizacin de los componentes del virus del dengue. A. Viriones con envoltura, con 3 protenas estructurales; las protenas de envoltura (E) y membrana (M) - azul oscuro y claro, respectivamente estn ancladas a la membrana viral (verde), y la protena de la cpside (C) (naranja) cubre el genoma viral (rojo) (cortesa del Dr. R.J. Kuhn). B. El genoma es de una hebra, el RNA con polaridad positiva,con un marco nico de lectura 5 y 3- regiones no traducidas (UTR). Codifica para 3 protenas estructurales y 7 no estructurales, representadas por las cajas de color. En: Angel RMd, Valle JR-d. Dengue Vaccines: Strongly Sought but Not a Reality Just Yet. PLoS Pathog. 2013;9(10): e1003551.

Replicacin. El virus entra en la clula por endocitosis mediada por receptores. La cubierta se funde con la membrana del endosoma. Al acidificarse el medio de la vescula se libera la nucleocpside en el citoplasma. Los ribosomas se unen al genoma viral, fabricndose las poliprotenas tempranas p230 y p270. Las poliprotenas se fraccionan para dar lugar a las protenas no estructurales, entre las que se incluyen una polimerasa que transcribe el genoma, formando una plantilla de RNA negativo. La protena C (cpside) se traduce primero exponiendo el lugar de escisin sobre el que actuar una proteasa, y luego un pptido sealizador para la asociacin con el retculo endoplsmico. Las glucoprotenas E se sintetizan ms adelante, se glucosilan, se procesan en el aparato de Golgi y se transfieren a la membrana plasmtica. Las protenas de la cpside se ensamblan sobre el genoma de 42S y se asocian a regiones de las membranas plasmtica y citoplsmica que contiene las protenas E1-3 y el virus se libera por lisis celular. Interaccin hospedero-virus. Las hembras del mosquito Aedes adquieren el virus del dengue al picar a un hospedero vertebrado virmico. El virus infecta las clulas epiteliales del intestino medio del mosquito, se disemina a travs de la lmina basal hacia la circulacin e infecta las glndulas salivales; en este sitio se establece una infeccin persistente con replicacin importante en estas clulas. Tras picar al hospedero, la hembra del mosquito regurgita saliva llena de virus hacia la sangre de la vctima. El virus circula en forma libre por el plasma y entra en contacto con clulas susceptibles, tales como clulas endoteliales de capilares, macrfagos, monocitos y otras clulas del sistema fagoctico mononuclear.

Vector: Aedes aegypti. Dengue y fiebre Chikungunya. Imagen: CENAPRECE. Vector: Aedes albopictus. Dengue y fiebre Chikungunya.Imagen: CENAPRECE.

- Aedes aegypti. The Dengue mosquito in action. Filmado con macrofotografa y cinematografa binocular. Durante la alimentacin. YouTube.El riesgo de dengue hemorrgico (DH) es mayor en el caso del serotipo DEN-2, seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1. Los individuos infectados con un serotipo mantienen una memoria inmunolgica prolongada que evita que sean infectados por el mismo serotipo y hay un corto periodo de proteccin cruzada contra los serotipos heterlogos que oscila entre 2 - 3 meses, despus del cual son completamente susceptibles a la infeccin con los otros 3 serotipos. Desde luego, manifestacin de la enfermedad depender tambin de otros factores, tales como el serotipo que ha infectado al paciente, la raza, la respuesta inmune, etctera.Los anticuerpos de infecciones primarias son en su mayor parte de la clase IgM y estn dirigidos principalmente contra los determinantes antigenicos especficos del virus dengue. Las infecciones secundarias inducen anticuerpos IgG dirigidos contra los antgenos del grupo flavivirus. Los complejos antgeno-anticuerpo que se forman durante una infeccin secundaria facilitan la infeccin de nuevas clulas mononucleares. Los monocitos infectados se vuelven blanco de los mecanismos inmunes y al ser atacados liberan los mediadores qumicos que aumentan la permeabilidad capilar, activan al complemento, liberan tromboplastina y en conjunto provocan los cambios fisiopatolgicos propios de la fiebre hemorrgica del dengue. El virus del dengue se replica en clulas de la mdula sea, hgado, tejido linfoide, bazo y en los histiocitos de la piel. A mayor nmero de clulas infectadas mayor severidad en las manifestaciones clnicas de la enfermedad.

Corte histolgico heptico. Cuerpo de inclusin en membrana nuclear. WHO /TDR/Wellcome Trust Las principales anormalidades fisiopatolgicas son causadas por la activacin de los fagocitos mononucleares. La nutricin, el sexo y algunos factores genticos pueden ser importantes en la modulacin de infecciones individuales mediante el efecto regulador de los linfocitos T o de la funcin de los fagocitos mononucleares.

Manifestaciones clnicas.Fiebre elevada, de inicio agudo, con una duracin promedio de 6-7 das, cefalea frontal, dolor retroorbital, mialgias y artralgias muy intensas ("fiebre quebrantahuesos"), nusea, vmito, diarrea, exantema maculopapular, escarlatiniforme, con petequias de color rojo brillante.

En los nios se caracteriza por cuadro febril, enrojecimiento de orofaringe, rinitis moderada, tos, molestias gastrointestinales leves, y exantema. Es importante realizar el diagnstico diferencial con sarampin y otras infecciones de vas respiratorias altas. Un porcentaje elevado de casos de FDH ocurre en este grupo etario.

El dengue hemorrgico es una forma severa de la enfermedad. Se caracteriza por:Fiebre elevada de instalacin sbita y que persiste aproximadamente por una semana, trombocitopenia, trastornos hemorrgicos que traducen como petequias, prpura, hematomas, equimosis, prueba del torniquete positiva, sangrado gingival, epistaxis, hematemesis, melena, hematoquecia, hematoria, ascitis, derrame pleural, hematuria microscpica.Pueden presentarse convulsiones, hepatomegalia. Sin tratamiento, puede aparecer un sndrome de choque.

Prueba del torniquete:Se infla el manguito de presin sangunea hasta un punto intermedio entre la presin sistlica y diastlica durante 5 minutos Prueba positiva: 20 o ms petequias por pulgada cuadrada (6.25 cm2)

Petequias. Imagen: Dengue, CDC.

La extravasacin de plasma es la diferencia crtica entre el dengue hemorrgico y la fiebre de dengue. Se debe a aumento de la permeabilidad vascular y se manifiesta por hematocrito elevado (20% o ms por encima del promedio), disminucin plaquetaria ( 100 000 mm3 se aplica tratamiento compresivo local. Si los sangrados son abundantes y las plaquetas estn francamente por debajo de 100 000 mm3, se debe considerar transfusin de plaquetas. Pudiera utilizarse sangre fresca en el caso raro que las hemorragias hubieran sido tan intensas como para hacer descender las cifras de hemoglobina y hematocrito. Ante signos de alarma es necesario canalizar una vena e iniciar la administracin de lquidos por va intravenosa; si se presenta choque hipovolmico se debe mantener la diuresis en 30ml/m2/hora y una ventilacin adecuada.Epidemiologa. En la actualidad el dengue representa un problema importante de salud pblica en nuestro pas. Con el control de Aedes aegypti en la dcada de los aos 60, Mxico estuvo libre de dengue hasta 1978 cuando fue invadido nuevamente por este vector. Desde entonces la enfermedad presenta un patrn anual, con picos en los meses de lluvia. La incidencia del dengue ha aumentado de manera constante en Mxico, de 1.7 casos por 100 000 habitantes en al ao 2000 a 43.03 casos por 100 000 habitantes en el 2012, debido a la urbanizacin creciente, sin controles adecuados, a la migracin humana, a factores asociados al cambio climtico con modificaciones en el mbito ecolgico, que han redundado en una expansin de los vectores, Aedes aegypti y A. albopictus. Este ltimo, tambin un vector eficiente de este y otros virus, se introdujo en el continente americano a travs del estado de Texas (1985) y se dispers hasta Tamaulipas, Coahuila y Nuevo Len; cabe mencionar que se tienen registros documentados en Quintana Roo y Morelos.

Fuente: Mapa de Distribucin de Casos y Vector en Mxico 2012. CENAPRECE. De la actualizacin de ese sitio web el 9 de Septiembre de 2013, en: cenaprece.salud.gob.mx Solo se considera la distribucin de A. aegypti.

En la actualidad, ocurren brotes de importancia ocurren en prcticamente todo el territorio nacional, tanto en poblaciones urbanas como en rurales.Situacin actual.

Casos de dengue por entidad federativa. Mxico. Semana 19, 2014. FUENTE: SINAVE/DGE/Salud 2014A nivel mundial: DengueMap. Mapa global interactivo, colaboracin de CDC y HealthMap. Con los reportes recientes, obtenidos de diferentes medios. Los sistemas de vigilancia epidemiolgica en salud pblica tienen como objetivo determinar la frecuencia y distribucin de la enfermedad en la poblacin, conocer su magnitud e impacto, establecer los grupos y reas de mayor riesgo, y realizar las acciones necesarias para la prevencin y control.Prevencin y control. Es necesario fortalecer los programas para la prevencin del dengue y la vigilancia de las poblaciones de vectores y casos en humanos para reducir la densidad de vectores y la transmisin de la enfermedad, incrementar la capacidad de diagnstico y la vigilancia clnica y epidemiolgica, organizar suministros de agua seguros y confiables, incrementar el personal entrenado y fortalecer la investigacin sobre la fisiopatologa de las infecciones de dengue, as como mejorar la educacin comunitaria en materia de salud, promover prcticas de higiene e incrementar la conciencia y capacidad de accin de la comunidad.Se encuentra en evaluacin la programacin de vacunacin en 8 pases endmicos, en Asia (India, Sri Lanka, Thailand, Vietnam) y Latinoamrica (Brasil, Colombia, Mexico, Nicaragua). (Douglas et al. 2013). Uno de los productos con mayor avance es la vacuna tetravalente ChimeriVax Dengue (CVD1-4) de Sanofi Pasteur. La evaluacin del ensayo clnico Fase II solo demostr un 30 % de efectividad (promedio) y eficacia ante los serotipos DENV1, 3 y 4 y se considera que se requieren mas pruebas, modificaciones y/o ensayos clnicos en pases endmicos de dengue. La seguridad de esta vacuna solamente podr constatarse despus de un seguimiento a largo plazo. (Halstead. 2012; Sabchareon et al., 2012; Douglas et al., 2013; Swaminathan et al., 2013).Otras vacunas quimricas corresponden, entre otras, a la desarrollada por los U.S. National Institutes of Health y la elaborada por Inviragen, ambas con diversos efectos secundarios y una pobre respuesta serolgica. (Douglas et al., 2013; Beaumier et al., 2013; Swaminathan et al., 2013).Por otra parte, gracias a los modelos utilizados y a trabajos de campo, existe la posibilidad de que un uso prudente de la bacteria endosimbitica Wolbachia, pueda reducir la transmisin de manera significativa, al incidir en la reproduccin de los insectos transmisores. Este iniciativa forma parte de un programa conducido por el instituto de investigacin Fiocruz, Brasil. (Maciel-de-Freitas et al., 2012; Swaminathan et al., 2013).En Mxico, The Mexican Dengue Expert Group, ha llevado a cabo una estrategia basada en la evidencia que representa el primer paso hacia la adopcin temprana de una vacuna contra el dengue en Mxico.Los especialistas de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico realizan estudios para verificar si se justifica la aplicacin de la vacuna contra el dengue dentro del Esquema Nacional de Vacunacin, mediante la evaluacin de los resultados clnicos y los costos econmicos.

Composicin del Mexican Dengue Expert Group. Betancourt-Cravioto M, (...), the Mexican Dengue Expert Group. Introducing a Dengue Vaccine to Mexico: Development of a System for Evidence-Based Public Policy Recommendations. PLoS Negl Trop Dis, 2014; 8(7): e3009.

Los resultados de la ltima fase de investigacin clnica, dados a conocer el 3 de septiembre del 2014, indican que la vacuna presenta una efectividad del 60 % en la prevencin y reduce en un 80 % el riesgo de hospitalizacin por formas graves del dengue. Este estudio cont con la participacin de 8 mil nios a los que se les aplic la vacuna con el fin de darles seguimiento.En su caso, la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos Sanitarios (Cofepris) es la institucin que debe autorizar el registro, lo cual podra darse a partir del 2016. (Informacin de: Fundacin Carlos Slim. Salud. [internet]. Septiembre 2014).En el hogar:Informacin general, medidas de prevencin. Para el pblico. De: promocion.salud.gob.mx

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FIEBRE CHIKUNGUNYA Introduccin.La fiebre chikungunya se ingresa en este apartado debido a la similitud del cuadro clnico inicial de esta fiebre con el dengue, la presencia ubicua de los mosquitos vectores en el pas, y al reporte de casos recientes en Mxico. No es una enfermedad de las llamadas "hemorrgicas".La fiebre chikungunya fue descrita a raz de un brote localizado en Tanzania en 1952. El agente causal es un virus ARN del gnero Alfavirus, familia Togaviridae. Esta constituido por una hebra positiva de ARN con 12.000 nucletidos que codificangenes regulatorios y un gen estructural.El trmino utilizado para describir la enfermedad, chikungunya, proviene del idioma kimakonde, que significa doblarse, debido a que los pacientes se aprecian encorvados a causa de los dolores articulares.

Partculas del virus Chikungunya. Microscopa de transmisin. Imagen coloreada. Cada virin, de unos 50 nm de dimetro, con un centro denso y envoltura. CDC/ C. Goldsmith, James A. Comer, B. Johnson. ID#: 17550 Transmisores de la fiebre Chikungunya: mosquitos hembra del gnero Aedes. Imagen de Aedes albopictus alimentndose de un hospedero humano. CDC/ James Gathany ID#: 4490

Se considera de relevancia debido a que a finales del ao 2013 se detect el primer caso autctono en Amrica, en la Isla de San Martn. En el transcurso de diciembre del 2013 y marzo del 2015, se han reportado ms de 1.2 millones de casos en 44 pases y territorios en las Amricas. (Gaines. CDC. 2015).En octubre del 2014, la fiebre Chikungunya se report por primera ocasin en Mxico, en el Estado de Chiapas. En abril del 2015, la OPS informa de 630 casos confirmados en nuestro pas y el CDC aporta que hacia el 1 de marzo del 2015, se haban reportado 1,060 en los siguientes estados: Chiapas (350), Coahuila (1), Colima (6), Guerrero (506), Oaxaca (195), Sinaloa (1) y Sonora (1). Por su parte, la Secretara de Salud indica que la mayor parte de los casos se presenta en Chiapas, Guerrero y Oaxaca, con presencia mnima en Sinaloa y Sonora, y que la virosis afecta a todos los grupos de edad, sobre todo en el grupo de 35 - 39 aos. La subsecretara de Prevencin y Promocin de la Salud ha advertido que el nmero de casos aumentar en el transcurso de los prximos meses, dadas las condiciones climticas y factores asociados a la migracin. Hasta el momento, las cifras que se ofrecen se consideran una subestimacin. En el Anuario de Morbilidad correspondiente al ao 2014 (Secretara de Salud, Direccin General de Epidemiologa, Mxico), no aparece registro de los casos de fiebre Chikungunya correspondientes a octubre - diciembre..

Transmisin.El virus se transmite a los humanosl humano por la picadura mosquitos hembra. Los principales vectores son Aedes aegypti(domstico, peridomstico) oAedes albopictus (silvestre), infectados. Como sucede con el dengue, las personas infectadas mantienen la viremia durante das. Existe la transmisin vertical del virus. Cuando la infeccin se presenta durante el periodo perinatal, la transmisin es de un 50%. Asimismo, se considera la posibilidad de transmisin debida a transfusin sangunea.Cuadro clnico.El perodo de incubacin es de 3 - 7 das (rango: 1 - 12 das) con la posterior aparicin de un cuadro febril de inicio similar al dengue, con fiebre elevada, exantema, cefalea, asociado a un compromiso articular mltiple, que puede afectar a 70 - 100% de los pacientes, principalmente en la forma de poliartralgias simtricas, con poliartritis (hasta en un 30%), mialgias (45 - 70%), exantema fugaz presente en 30 -70%, maculopapular o petequial, en tronco y, con menor frecuencia, en extremidades, con involucramiento de plantas, palmas, rostro. Se ha reportado conjuntivitis en 3 - 56% de los casos. El dolor articular tiende a ser ms severo por la maana. Los tobillos, las muecas y las articulaciones de la mano sufren la mayor afectacin, aunque tambin puede presentarse en articulaciones mayores. Se ha descrito artritis migratoria con efusiones en cerca del 70% de los casos. (Montero. 2014; WHO - Nota descriptiva N327, Marzo de 2014).En la mayor parte de los casos, los signos y sntomas desaparecen en el transcurso de unos 10 das. Sin embargo, algunos pacientes pueden presentar un cuadro clnico crnico, con una persistencia mayor a tres meses, con manifestaciones articulares - poliartralgias, poliartritis distal y tenosinovitis distal, en tobillos y muecas, sndrome de Raynaud, depresin, astenia). Se ha identificado, de manera rara, formas severas y atpicas de la enfermedad, con miocarditis, meningoencefalitis, hemorragias leves, sndrome de Guillain-Barr, uvetis, retinitis y problemas auditivos. (Montero. 2014. WHO - Nota descriptiva N327, Marzo de 2014).Los casos mortales son raros y se presentan, principalmente, en individuos de edad avanzada.Diagnstico.ELISA puede confirmar la presencia de anticuerpos IgM e IgG. Las mayores concentraciones de anticuerpos no son demostrables antes de las primeras dos semanas de la enfermedad.Existen varios mtodos de la reaccin en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RTPCR), de sensibilidad variable.Diagnstico diferencial.Dengue. Cuadro clnico muy similar a la fiebre chikungunya. Involucra, adems, a los mismos vectores y zonas endmicas de dengue. Cabe mencionar que un paciente puede llegar a padecer ambas infecciones.Otras posibilidades diagnsticas son: leptospirosis, meningitis, paludismo, fiebre reumtica. Tratamiento.No existe un frmaco antiviral especfico para tratar la fiebre chikungunya. El principal tratamiento en la actualidad es sintomtico, con antipirticos, analgsicos e hidratacin.