ゲ ノ ム 機 能 制 御 学 部 門

D e p a r t m e n t o f M o l e c u l a r G e n e t i c s

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エピゲノム制御学分野

Division of Epigenomics and Development 教 授：佐々木 裕之

Professor：Hiroyuki Sasaki, M.D., Ph.D. 平成 28 年度は，主幹教授・佐々木裕之，准教授・一柳健司（7 月に名古屋大学教授

へ異動），助教・鵜木元香, 石内崇士，特任講師・藤英博の体制で研究・教育を開始し

た．佐々木は副学長（研究担当），副所長，エピゲノムネットワーク研究センター長を

兼務した．これらの教員に加え，博士課程学生 15 名（うち日本学術振興会特別研究員

2 名，国費留学生 2 名），修士課程学生 1 名，テクニカルスタッフ 2 名，技術補佐員 1名，秘書 2 名の計 26 名が研究・教育活動の実施や支援を行った． 当分野は生体防御に重要なエピジェネティクスおよびエピゲノムの制御機構の解明

を中心的な研究テーマに据え，とくに生殖細胞におけるゲノムインプリンティングや

発生・分化能のリプログラミング，Ｘ染色体不活性化の機構，エピジェネティクスに

よるゲノム安定性維持機構，エピゲノムと種間・種内多様性，ヒトのエピゲノム異常

に基づく疾患の解明などを目的として研究している． 平成 28 年度は革新的先端研究開発支援事業（AMED-CREST），科研費の新学術領域

研究，基盤研究などの補助金による支援を受けた．

Ａ．生殖細胞系列の分化とゲノム刷り込みの制御機構

正常な配偶子の形成には DNA メチル化を含むエピゲノムの制御が重要であり，その

制御機構の解明は不妊や流産などの克服に役立つ．我々は，高精度で網羅的な DNA メ

チル化解析を可能にする PBAT 法を用いて，京大・斎藤通紀らとの共同研究により，

培養下で胚性幹（ES）細胞から作成された始原生殖細胞様細胞及びそこに至る過程の

各段階の細胞のメチル化状態を解析した．その結果，これらの細胞のメチル化状態は

基本的に生体内の生殖細胞形成のそれに酷似すること，転写制御因子 Prdm14 が始原生

殖細胞様細胞における生理的なメチル化抑制に必須であること等が明らかになった

（Dev Cell 2016）．また，ES 細胞から誘導された精子幹細胞様細胞は，精細管内に生

着し機能的に正常な精子に分化するものの，DNA メチル化異常のため生着の効率が悪

いことが明らかになった（Cell Rep 2016）．さらに，維持 DNA メチル化に関わる蛋白

質 Uhrf1 を卵子で欠損すると，卵子において転写が不活発なゲノム領域の de novo メチ

ル化が一部障害され，受精後の卵割期胚における維持メチル化も障害されることが分

かった．特に，父母由来に依存した単アリル性遺伝子発現を制御するゲノム刷り込み

領域のメチル化が著しく障害されていた（投稿中）．これらの研究成果は，配偶子形成

過程の解明，不妊の原因解明及び治療法開発に大きく寄与するものである．

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Ｂ．生殖細胞系列におけるレトロトランスポゾン制御

レトロトランスポゾンは哺乳類ゲノムの 40%を占める転移因子で，宿主のゲノム多

様性や遺伝子変異をもたらす．我々はレトロトランスポゾンの一種である SINE 配列

周辺のエピゲノム状態を解析し，SINE がクロマチン状態を区画化し近傍遺伝子を制御

する可能性を示した（投稿準備中）．また，Pld6 遺伝子及び Dnmt3l 遺伝子の変異マウ

スを用いた研究から，精子形成過程におけるレトロトランスポゾン抑制機構はその分

化段階ごとに多様で，減数分裂前は piRNA（小分子 RNA の一種）による転写後制御，

減数分裂以降は DNA メチル化による転写抑制が重要であることを示した（投稿中）．

また，これまで卵子における piRNA の生成機構は明らかではなかったが，Pld6 の欠損

により特定のレトロトランスポゾンの piRNA のみが著しく減少するなど，精子形成過

程とは異なる制御があることを明らかにした（Nucleic Acids Res 2017）．

Ｃ．エピジェネティクス異常に基づくヒト疾患の解明

ICF 症候群は免疫不全，セントロメア不安定性，顔貌異常を主徴とする劣性遺伝病

で，DNA メチル化酵素 DNMT3B（1 型 ICF 症候群），核内蛋白質 ZBTB24（2 型），CDCA7（3 型），クロマチン再構成因子 HELLS/LSH（4 型）の遺伝子変異で生じる．しかし，

その分子病態や発症機構の詳細は未だ不明である．現在，分子病態の解明に取り組ん

でおり，既に DNA 修復機構が関与する可能性を見出して論文を取りまとめている（投

稿準備中）．母体糖尿病モデルマウスから生まれた仔について，体格・体重・耐糖能の

低下などの表現型を得た．現在それらの仔の膵臓や肝臓に着目し，遺伝子発現とエピ

ゲノムの視点から詳しい解析を実施している．また，東北大・五十嵐和彦らとの共同

研究により，鉄欠乏性貧血モデルマウスを用いて，転写因子 Bach1 が赤血球の遺伝子

発現を制御していること，その変異は DNA メチル化の上昇を引き起こすことを見つけ，

このシステムが鉄欠乏への適応に重要であることを示した（Haematologica 2017）．さ

らに，医学研究院・中西洋一らとの共同研究により，ヒトの非小細胞肺癌において，

EGFR の活性化型変異と同一のアリル上に T790M 変異が生じることを，次世代シーケ

ンサーを用いた解析により示した（Lung Cancer 2017）．これにより，非小細胞肺癌が

EGFR 阻害剤耐性となる機構の一端を明らかにした．

Ｄ．国際ヒトエピゲノム解読計画への参画

国際ヒトエピゲノムコンソーシアム（IHEC）に参画し，革新的先端研究開発支援事

業（AMED-CREST）の支援を受け，東北大・有馬隆博，成育医療セ・秦健一郎，及び

当研究所・須山幹太らとの共同研究により，ヒトの胎盤および子宮内膜から純化した

細胞の高精度な標準エピゲノムを決定し，IHEC データベースに登録した．このデータ

を利用し，ヒト胎盤にはマウス胎盤では見られないアリル特異的な DNA メチル化が存

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在し，これがヒトの胎盤に特異的な刷り込み様の遺伝子発現を引き起こすことを発見

した（Am J Hum Genet 2016）．また，IHEC の一群の成果（上記論文含む）を取りまと

め，総説として発表した（Cell 2016）．さらに，Illumina 社の高速シーケンサーに搭載

されたソフトウェアのバージョンによって，産出される DNA メチル化の結果が異なる

ことを発見し，その解決法とともに報告した（BMC Genomics 2017）．

Ｅ．Ｘ染色体の不活性制御機構の解析

哺乳類の雌は 2 本の X 染色体の片方を不活性化することで，X 染色体を 1 本有する

雄との間の遺伝子量の不均衡を是正する．近大・佐渡敬らとの共同研究により，不活

性Ｘ染色体のヘテロクロマチン化に影響する蛋白質 SmcHD1 の欠損マウスを用いて，

ヒストン修飾や染色体複製への影響を調べた．SmcHD1 の欠損は一旦不活性化された

X 染色体の再活性化を招くことから，これまで SmcHD1 は不活性化の維持に重要と考

えられてきた．ところが，本解析の結果，再活性化の真の原因は，不活性化される X染色体のエピジェネティック修飾が正常に確立されないためであることが示唆された

（投稿準備中）．

Ｆ．哺乳類におけるエピゲノムの種内および種間多型の解析

エピジェネティック修飾の個体差が生物の多様性や進化にどのような影響を与える

のか明らかにするため，ヒト科 4 種（ヒト，チンパンジー，ゴリラ，オランウータン）

およびニホンザルのゲノム網羅的な DNA メチル化状態の比較解析を行った．これまで

に1 kb以下の小さな領域における種間メチル化の差は転写因子結合部位やCpG密度の

変化等によって生じることを明らかにした．さらに，種間でメチル化レベルの異なる

領域が精子と体細胞間で全く異なり，ヒト精子のみで特異的に低メチル化状態にある

サブメガベースレベルの大きなドメインが多数存在することを明らかにした（投稿中）．

Ｇ．胚性幹細胞における単アリル性発現とトランスポゾン制御

ES 細胞は，未分化性と単アリル性遺伝子発現やレトロトランスポゾン制御との関係

を研究する良いモデルである．今回 naïve な ES 細胞 2 株を用い，約 200 個の単アリル

性発現を示す遺伝子を同定した．これらの大部分は DNA 多型やレトロトランスポゾン

挿入と相関する遺伝子型依存的な単アリル性発現を示した．さらに，単アリル性発現

遺伝子の約 1/3 がインプリント遺伝子の制御に必須な蛋白質 Zfp57 によって制御され

ることを明らかにした（投稿中）．

Ｈ．微生物ゲノム配列情報の解析

膨大な数の種を抱える微生物には病原性を有する菌や産業上有用な菌など，社会的

にインパクトのあるものが多数含まれる．微生物サンプルから産出される膨大な配列

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情報から新しい知見を得るために，バイオインフォマティクスの手法を用いて比較ゲ

ノム解析・メタゲノム解析の研究支援を行った（Genome Announc. 2016, 2017）．

業績目録

原著論文

1. Shirane, K., Kurimoto, K., Yabuta, Y., Yamaji, M., Satoh, J., Ito, S., Watanabe, A., Hayashi, K.,

Saitou, M. & Sasaki, H. 2016

Global landscape and regulatory principles of DNA methylation reprogramming for germ cell

specification by mouse pluripotent stem cells.

Dev. Cell 39, 87-103

2. Hamada, H., Okae, H., Toh, H., Chiba, H., Hiura, H., Shirane, K., Sato, T., Suyama, M., Yaegashi,

N., Sasaki, H. & Arima, T. 2016

Allele-specific methylome and transcriptome analysis reveals widespread imprinting in the human

placenta.

Am. J. Hum. Genet. 99, 1045-1058

3. Ishikura, Y., Yabuta, Y., Ohta, H., Hayashi, K., Nakamura, T., Okamoto, I., Yamamoto, T.,

Kurimoto, K., Shirane, K., Sasaki, H. & Saitou, M. 2016

In vitro derivation and propagation of spermatogonial stem cell activity from mouse pluripotent

stem cells.

Cell Rep. 17, 2789-2804

4. Fujii, Y., Toh, H., Matsubara, T., Tomida, S., Nguyen, C.T., Mimura, I., Nakamura, S. & Morita, H.

2016

Draft genome sequence of probiotic lactobacillus acidophilus strain L-55 isolated from a healthy

human gut.

Genome Announc. 4, e01357-16

5. Morita, H., Toh, H., Oshima, K., Nakano, A., Hano, C., Yoshida, S., Nguyen, T.T.T., Wulijideligen,

Tashiro, K., Arakawa, K. & Miyamoto, T. 2016

Draft genome sequence of Leuconostoc mesenteroides 406 isolated from the traditional fermented

mare milk airag in Tuv Aimag, Mongolia.

Genome Announc. 4, e00166-16

6. Morita, H., Toh, H., Oshima, K., Nakano, A., Hano, C., Yoshida, S., Bolormaa, T., Burenjargal, S.,

Nguyen, C.T.K., Tashiro, K., Arakawa, K. & Miyamoto, T. 2016

Draft genome sequence of Leuconostoc mesenteroides 213M0, isolated from traditional fermented

mare milk airag in Bulgan Aimag, Mongolia.

Genome Announc. 4, e00178-16

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7. Toh, H., Shirane, K., Miura, F., Kubo, N., Ichiyanagi, K., Hayashi, K., Saitou, M., Suyama, M., Ito,

T. & Sasaki, H. 2017

Software updates in the Illumina HiSeq platform affect whole-genome bisulfite sequencing.

BMC Genomics 18, 31

8. Toh, H., Matsubara, T., Tomida, S., Mimura, I., Arakawa, K., Kikusui, T. & Morita, H. 2017

Draft genome sequence of Bifidobacterium lemurum DSM 28807T isolated from the

gastrointestinal tracts of ring-tailed lemurs (Lemur catta).

Genome Announc. 5, e01656-16

9. Kobayashi, M., Kato, H., Hada, H., Itoh-Nakadai, A., Fujiwara, T., Muto, A., Inoguchi, Y.,

Ichiyanagi, K., Houjou, W., Tomosugi, N., Sasaki, H., Harigae, H. & Igarashi, K. 2017

Iron-heme-Bach1 axis is involved in erythroblast adaptation to iron deficiency.

Haematologica 102, 454-465

10. Kabayama, Y., Toh, H., Katanaya, A., Sakurai, T., Chuma, S., Kuramochi-Miyagawa, S., Saga, Y.,

Nakano, T. & Sasaki, H. 2017

Roles of MIWI, MILI and PLD6 in small RNA regulation in mouse growing oocytes.

Nucl. Acids Res. pii: gkx027

11. Hidaka, N., Iwama, E., Kubo, N., Harada, T., Miyawaki, K., Tanaka, K., Okamoto, I., Baba, E.,

Akashi, K., Sasaki, H. & Nakanishi, Y. 2017

Most T790M mutations are present on the same EGFR allele as activating mutations in patients

with non-small cell lung cancer.

Lung Cancer (in press)

総説

1. 久保直樹，白根健次郎，佐々木裕之．2016

生殖細胞におけるエピゲノムのダイナミズム．

実験医学 34，(増刊号) エピゲノム研究－修飾の全体像の理解から先制・個別化医療へ，

1549-1553

2. 冨川順子，有馬隆博，佐々木裕之，秦健一郎．2016

IHEC で把握された胎盤・子宮内膜のエピゲノムと周産期疾患におけるエピゲノム異常．

病理と臨床 34, 708-713

3. 樺山由佳，佐々木裕之．2016

エピゲノム異常が疑われる際の解析方法．

実験医学別冊 マウス表現型解析スタンダード（伊川正人・高橋智・若菜茂晴編集）, 267-274

4. Stunnenberg, H.G., The International Human Epigenome Consortium & Hirst, M. 2016

The International Human Epigenome Consortium: a blueprint for scientific collaboration and

discovery.

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Cell 167, 1145-1149

著書

1. 鵜木元香．2016

生まれつきの女王蜂はいない DNA だけでは決まらない遺伝子の使い道．

1-192, 講談社

学会発表（口頭発表）

1. Sasaki, H. (2016.4.5-6) 招待講演

Incomplete reprogramming of germline DNA methylation in the human placenta.

The 13th International Congress of Human Genetics, Kyoto

2. Sasaki, H., Inoue, K., Fukuda, K., Glinka, M. & Ichiyanagi, K. (2016.5.9-13) 招待講演

Switching from post-transcriptional to transcriptional silencing of retrotransposons during male

germ-cell development.

The 4th Cold Spring Harbor Asia Conference on Chromatin, Epigenetics and Transcription,

Suzhou, China

3. Shirane, K., Kurimoto, K., Yabuta, Y., Yamaji, M., Watanabe, A., Hayashi, K., Saitou, M. &

Sasaki, H. (2016.5.9-13)

Global landscape and regulatory principles of DNA methylation reprogramming for germ cell

specification by mouse pluripotent stem cells

The 4th Cold Spring Harbor Asia Conference on Chromatin, Epigenetics and Transcription,

Suzhou, China

4. 佐々木裕之 (2016.5.19-20) 招待講演

生殖細胞のエピゲノム：インプリンティングからトランスポゾン制御まで．

第 10 回日本エピジェネティクス研究会年会，大阪

5. 佐々木裕之 (2016.5.21) 招待講演

生殖細胞のエピゲノム：インプリンティングからトランスポゾン制御まで．

第 80 回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム，津

6. 鵜木元香 (2016.6.7-9) 招待講演

UHRF1 の同定からヒストンリジンの水酸化修飾の発見まで．

第 16 回日本蛋白質科学会年会，福岡

7. Ichiyanagi, K. (2016.6.10) 招待講演

Switching from posttranscriptional to transcriptional silencing during male germ-cell development

in mice.

1st Korea-Japan International Symposium on Transposable Elements, Busan, Korea

8. 佐々木裕之 (2016.7.23-24) 招待講演

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エピジェネティクスと細胞記憶と疾患．

第 5 回日本 DOHaD 研究会学術集会，東京

9. 樺山由佳 (2016.9.6) 招待講演

マウスの piRNA 産生様式と役割は雌雄で異なる．

第 3 回転移因子研究会 転移因子と宿主の相互作用による生命機能と進化，三島

10. 鵜木元香 (2016.9.13) 招待講演

DNA 低メチル化を伴う ICF 症候群発症の分子基盤の解明．

第 1 回エピジェネティック修飾読み手分子の構造と生命機能をつなぐ会，福岡

11. 大石裕晃 (2016.9.13) 招待講演

ZFP57 による単アレル性遺伝子発現の制御機構．

第 1 回エピジェネティック修飾読み手分子の構造と生命機能をつなぐ会，福岡

12. 前之原章司 (2016.9.13) 招待講演

卵子形成過程および初期発生における UHRF1 の役割．

第 1 回エピジェネティック修飾読み手分子の構造と生命機能をつなぐ会，福岡

13. Sasaki, H. (2016.10.2-7) 招待講演

Roles for epigenetic regulator UHRF1 in imprint maintenance and preimplantation development.

Genomic Imprinting, Epigenetics and Physiological Functions, Erice, Sicily, Italy

14. Sakakibara, Y., Nagao, K., Sasaki, H., Blewitt, M., Obuse, C. & Sado, T. (2016.10.1-7)

Role for SmcHD1 in the establishment of the proper epigenetic states on the inactive X

chromosome.

2016 X-chromosome inactivation: a tribute to Mary Lyon, London, UK

15. Sasaki, H. (2016.11.2-3) 招待講演

Multiple functions of the epigenetic regulator UHRF1 in mouse oocytes revealed by trans-omics

approaches.

The 26th Hot Spring Harbor International Symposium, Fukuoka

16. Sasaki, H. (2016.11.10-11) 招待講演

Multiple roles for epigenetic regulator UHRF1 in oocyte growth and preimplantation development.

The 2nd IMCR Symposium on Endocrine and Metabolism: International Frontiers in Homeostatic

Regulation Research, Maebashi

17. 佐々木裕之 (2016.11.23) 招待講演

エピジェネティクスと細胞記憶と医学．

九州大学医学部第一内科第 112 回開講記念会，福岡

18. 佐々木裕之 (2016.12.11) 招待講演

エピジェネティクスと細胞記憶と医学．

三和化学研究所 Advans 研究会 2016，東京

19. 鵜木元香 (2016.12.21) 招待講演

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DNA 低メチル化を伴う ICF 症候群発症の分子基盤．

大阪大学蛋白質研究所蛋白研セミナー「生命システムを支配するエピジェネティクス」，

大阪

20. 佐々木裕之 (2017.2.3-4)

生殖発生にかかわる細胞のエピゲノム解析基盤研究．

第 6 回 AMED-CREST エピゲノム領域会議，東京

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ゲノム腫瘍学分野

Division of Cancer Genetics 助 教：西尾 美希

Assistant professor：Miki Nishio, Ph.D. 助 教：後藤 裕樹

Assistant professor：Hiroki Goto, M.D., Ph.D. がんは死因の第１位であり,かつ依然増加の一途をたどり,人類にとって最も脅威な

疾患である.当部門では分子生物学,細胞生物学・発生工学等の技術を駆使して,「がん

関連遺伝子の機能とその異常による疾患解明」の研究を行っている.

多くのがん遺伝子やがん抑制遺伝子の異常は,がんの発症進展のみならず,がん以外

の多くの主要な疾患の発症や,個体の発生・分化にも深く関わっていることが分かって

きた.このことから,がん関連遺伝子研究は生活習慣病等の多くの疾患の治療法開発に

つながることが期待される.

私たちはこれらがん関連遺伝子の中でも,最近注目されつつある Hippo 経路,がん抑

制遺伝子の代表格である p53 や PTEN の機能やその制御機構を解析し,これら遺伝子を

標的とする新規治療薬開発にも取り組んでいる.

我々の研究によって,がんを含む多くの疾患の発症・進展機構が解明されるとともに,

新規治療薬を開発して医療に貢献したい.

2016 年度の人事異動としては,2016 年 5 月に西尾美希助教が神戸大学医学部講師で

異動した.2017 年 3 月には後藤裕樹助教が神戸大学医学部の特別研究員に,修士課程の

宮地洋佑氏が卒業し神戸大学医学部博士課程に入学した.また共同研究員の中谷圭佑氏

も神戸大学医学部所属となった.さらにテクニカルスタッフの藤本亜矢氏,技術補佐員

の上橋真希子氏が九州大学医学部第三内科所属に,テクニカルスタッフの鈴木美貴氏が

生医研技術室所属となった.

その他には,宮地洋佑氏がカナダオンタリオ癌研究所に 2 週間留学するとともに,12

月の日本分子生物学会で優秀ポスター賞を受賞した.

Ａ．Hippo 経路遺伝子群の機能解析研究

細胞間コミュニケーションには,液性因子起因性シグナルと細胞接触起因性シグナル

が大切である.液性因子シグナルはこれまで飛躍的に解析されてきたものの,細胞接触

シグナルはまだ不明な点が多い.特に隣の細胞との接触によって細胞増殖が抑制される

接触抑制現象（コンタクトインヒビション）は古くから知られていたものの,その分子

機構は未だ殆ど不明であった.近年接触抑制シグナルの鍵経路として,強力ながん抑制

シグナルとして Hippo キナーゼ経路が脚光を浴びている.

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Hippo経路はショウジョウバエにおいて初めて見出され,接触抑制,細胞増殖,細胞死,

幹細胞維持,器官サイズの制御シグナルとして注目されている.生化学的には細胞接触

やストレス刺激後に,MST キナーゼが活性化された後,LATS キナーゼが活性化され,活性

化した LATS キナーゼは,細胞増殖に正に働く転写共役因子 YAP1/TAZ をリン酸化して,

核から排除し,或いは蛋白質崩壊に導くことによって,主に細胞増殖に作用する標的遺

伝子の転写を負に制御する.しかしながら哺乳類では Hippo 経路各分子の相同分子が極

めて多い為に Hippo キナーゼ経路上のどの分子がどの作用に最も大切であるかを明ら

かにすることが急務である.さらにこれまでに作製された Hippo 経路遺伝子欠損マウス

の多くは胎生早期に致死であったため,成体における Hippo 経路各分子の生理的役割や

その破綻による腫瘍発症の有無の多くが不明である.そこで我々は接触抑制の鍵経路で

ある Hippo キナーゼ経路に興味を持ち,この経路の４つのコアコンポーネントのうち内

因性 YAP を最も強力に制御できる MOB1 の機能を解明するために,その欠損マウスを作

製し,MOB1 が発生に必須であること,これまで原因が不明であった外毛根鞘がんや混合

性肝がんの原因遺伝子経路の一部は Hippo 経路であることを報告してきた.

2016 年度には,胎生期の肺における MOB1 欠損は,未分化な 2 型肺胞上皮の増殖,サー

ファクタント産生低下により,生直後致死となり,ヒトの IRDS の病態を示した.次に,成

体における MOB1 欠損マウスには,癌の発生を促進させることが予想されたものの,むし

ろ化学発癌による肺腺がんの発症を有意に抑制した.これは,下流で YAP1/TAZ-NKX2,1

がCol17a1のリプレッサーとして働くために,ヘミデスモゾームの構成因子である17型

コラーゲンの発現低下が起こり,これによって肺幹細胞(BASC)が基底膜から剥離するこ

とが原因であることを示した.このように,17型コラーゲンがBASCのニッチへの維持に

必要であることを始めて示した(Oncogene, 2017).現在,子宮,乳腺,脂肪細胞,骨・軟骨

細胞特異的な Hippo 経路欠損マウスの解析も進めている.

また,ヒト肝内胆管癌では YAP1 の活性化,MOB1 の不活化が多くみられ,これらは患者

予後と相関することを見出した(Oncology, 2017)

さらに,近年のショウジョウバエ研究では YAP1 の過剰発現は細胞競合の勝者になる

ことが示されているがその機構は不明である.我々は MDCK 細胞において YAP1 を過剰発

現した細胞は,野生型細胞に比し,予期せぬことに先端排除され敗者になることを見出

した.またこの先端排除は PI3K, mTOR, S6K 阻害剤投与や,ビメンチンやフィラミンの

発現抑制によって,抑制された.さらに興味深いことに YAP1 過剰発現細胞は,活性化 K-

Ras や v-Src 発現細胞と共培養するときには勝者にかわることも見出した(Sci Rep,

2016).

その他,YAP1 を標的とする薬剤を新たに開発するために,低分子化合物のスクリーニ

ングも進行中である.

Ｂ．PTEN の機能解析研究

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我々はこれまでにがん抑制遺伝子 PTEN 欠損が引き起こす種々のがんやがん以外の

種々の疾患の発症に関与することを明らかにしてきた.

平成 28 年度には,海馬の POMC 産生細胞特異的に PTEN を欠損したところ,興奮性のシ

ナプスマーカーを持つ細胞の増加,抑制性ニューロンの低下をみ,マウスは生後 8-10 週

頃からてんかん発作を起こした.またこの発作はラパマイシンの投与で予防できること

を見出した(Sci Rep, 2016).

また,多くのヒト腫瘍で PTEN 蛋白質の著減による PI3K 経路の活性化が見られること

から,近年この経路を標的とする PI3K 阻害剤,AKT 阻害剤,mTOR 阻害剤などが数多く開

発され,臨床に使用されつつある.一方PTENは核内でも作用し,PI3K経路非依存性にDNA

障害による細胞死亢進や DNA 修復に作用することから,核における PTEN の発現回復も

重要である.それ故 PTEN蛋白量を増加させる治療法が,PTEN遺伝子欠損のない腫瘍では

より有効な可能性もある.これまで PTEN の分解に関わるユビキチンリガーゼは 5 種が

報告されているが,これらを標的とした薬剤はまだ報告がない.我々はこれらユビキチ

ンリガーゼのうち,最も強力なものを選択した.今後この阻害剤開発を行う.

Ｃ．P53 を制御する核小体ストレス経路の機能解析研究

p53 の安定化機構は,DNA ストレス(DNA 障害)や発がんストレス(Ras などがん遺伝子

活性化)による機構が主に解析されてきたが,近年これらに加えて,核小体ストレスによ

る機構が脚光をあびている.核小体ストレス時には,核小体に存在する一部のリボゾー

ム蛋白質(RPL11 など)が核質へ移行し,核質の MDM2 と結合することにより MDM2 の機能

を低下させ p53 が安定化する.

我々は,PICT1の作用を初めて同定,命名し,(ｱ)この分子がRPL11を核小体に繋留する

核小体蛋白質であること,(ｲ)核小体ストレス下では PICT1 が速やかに崩壊消失するこ

とで,RPL11が核小体から核質へ局在変化し,これによって核小体ストレス経路が活性化

されて細胞死を導くこと,(ｳ)PICT1 が発現低下した p53 に変異のない癌患者は,著しく

予後良好であること等を報告した.これらのことから,PICT1 と RPL11 の結合阻害剤は,

新しい作用機序の p53 安定化薬剤として,p53 変異のないがんに対する抗腫瘍薬になる

と考えている.

本年度は PICT1 と RPL11 の結合可視化系を,アルファースクリーン法で構築し,これ

を用いてこれら 2分子の結合を阻害する低分子化合物のスクリーニングを行っている.

その他にも,Amino-terminal enhancer of split gene AES が前立腺がんの増殖や転

移の抑制に重要な遺伝子であること(Cancer Sci 2017),vacuolar protein sorting 34

が肥大性心筋症の一部の原因となること(JCI insight 2017),前脳特異的な

phospholipase Cγ1 が躁病様行動をとること(Mol Psychiatry 2017)を見出した.

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業績目録

原著論文

1. Sugimachi K, Nishio M, Aishima S, Kuroda Y, Iguchi T, Komatsu H, Hirata H, Sakimura S, Eguchi

H, Bekki Y, Takenaka K, Maehara Y, Suzuki A, Mimori K.

Altered expression of Hippo signaling pathway molecules in intrahepatic cholangiocarcinoma.

ONCOLOGY in press, 2017

2. Otsubo K, Goto H, Nishio M, Kawamura K, Yanagi S, Nishie W, Sasaki T, Maehama T, Nishina H,

Mimori K, Nakano T, Shimizu H, Mak TW , Nakao K, Nakanishi Y, Suzuki A

MOB1-YAP1/TAZ-NKX2.1 axis controls bronchioalveolar cell differentiation, adhesion, and tumor

formation

ONCOGENE in press, 2017

3. Okada Y, Sonoshita M, Kakizaki F, Aoyama N, Itatani Y, Uegaki M, Sakamoto H, Kobayashi T,

Inoue T, Kamba T, Suzuki A, Ogawa O, Taketo M.

Amino-terminal enhancer of split gene AES encodes a tumor and metastasis suppressor of prostate

cancer

CANCER SCIENCE in press, 2017

4. Kimura H, Eguchi S, Sasaki J, Kuba K, Nakanishi H, Takasuga S, Yamazaki M, Goto A, Watanabe

H, Itoh H, Imai Y, Suzuki A, Mizushima N, Sasaki T.

Vps34 regulates myofibril proteostasis to prevent hypertrophic cardiomyopathy

JCI INSIGHT 12;2(1):e89462, 2017

5. Yang YR, Jung JH, Kim SJ, Hamada K, Suzuki A, Kim HJ, Lee JH, Kwon OB, Lee YK, Kim J,

Kim EK, Jang HJ, Kang DS, Choi JS, Lee CJ, Marshall J, Koh HY, Kim CJ, Seok H, Kim SH, Choi

JH, Choi YB, Cocco L, Ryu SH, Kim JH, Suh PG.

Forebrain-specific ablation of phospholipase Cγ1 causes manic-like behavior

MOLECULAR PSYCHIATRY in press, 2017

6. Chiba T, Ishihara E, Miyamura N, Narumi R, Kajita M, Fujita Y, Suzuki A, Ogawa Y, Nishina H

MDCK cells expressing constitutively active Yes-associated protein (YAP) undergo apical extrusion

depending on neighboring cell status

SCIENTIFIC REPORT 6:28383, 2016

7. Matsushita Y, Sakai Y, Shimmura M, Shigeto H, Nishio M, Akamine S, Sanefiji M Ishizaki Y,

Torisu H, Nakabeppu Y, Suzuki A, Takada H, Hara T

Hyperactive mTOR signals in the proopiomelanocortin-expressing hippocampal neurons cause age-

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dependent epilepsy and premature death in mice

SCIENTIFIC REPORTS 6:22991, 2016

総説

1. Nishio M, Maehama T, Goto H, Nakatani K, Kato W, Omori H, Miyachi Y, Togashi H, Shimono Y,

Suzuki A

Hippo vs. Crab: Tissue-specific functions of the mammalian Hippo pathway

GENES TO CELLS 22(1):6-31, 2017

2. Nakatani K, Maehama T, Nishio M, Goto H, Kato W, Omori H, Miyachi Y, Togashi H, Shimono Y,

Suzuki A

Targeting the Hippo Signaling Pathway for Cancer Treatment

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY in press, 2017

3. 後藤裕樹, 西尾美希, 加藤稚子, 前濱朝彦, 鈴木 聡

機械的刺激による Hippo-YAZ/TAZ 経路の活性化,生理作用,腫瘍進展メカニズムと意義

（特集：細胞の社会学ー細胞間で繰り広げられる協調と競争）

生体の科学 67(2), 127-131, 2016

学会発表等 1. 鈴木 聡, 西尾美希, 杉町圭史, 後藤裕樹, 宮地洋佑, 新家一男, 三森功士

MOB1A/1B 欠損による肝がん発症機構

第 20 回日本分子標的治療学会シンポジウム～微小環境を標的にした治療

平成 28 年 5 月 30 日-6 月 1 日 別府

2. 西尾美希, 田根将志, 後藤裕樹, 鈴木 聡

Hippo シグナル経路による細胞増殖変化と細胞間コミュニケーション

第４回新学術領域研究会議

平成 28 年 8 月 30−31 日 東京

3. 田中雅人, 後藤裕樹, 西尾美希, 中谷圭佑, 前濱朝彦, 富樫 英, 下野洋平, 鈴木 聡

遺伝子改変動物を利用した,形態形成における Hippo 経路の機能解析

第 48 回日本臨床分子形態学会ワークショップⅢ ゲノム編集の形態学研究への応用

平成 28 年 9 月 23-24 日 熊本

4. Miki Nishio, Hiroki Goto, Kohei Otsubo, Hideru Togashi, Yohei Shimono, Tomohiko Maehama,

Akira Suzuki

Role of Hippo pathway in vivo

第 75 回日本癌学会学術総会シンポジウム S12 Advances in cancer animal model: from

mechanisms to clinical output がん動物モデルの新展開：メカニズムから臨床応用まで

（座長 中村,鈴木）

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2016 年 10 月 6-8 日 横浜

5. Hiroki Goto , Miki Nishio, Akira Suzuki

Role of Hippo signaling in chondrogenesis

The 19th Retreat Medical Institute of Bioregulation Kyushu University

2016 年 7 月 11-12 日 熊本

6. Miki Nishio, Hiroki Goto, Yousuke Miyachi, Hideru Togashi, Yohei Shimono, Akira Suzuki

The Hippo signaling Pathway: Function, Disorders, and Therapeutic Targeting

The 89th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society

Symposium (3S05)：Development of molecularly targeted cancer drugs by fusion of different field

(Tetsuo Noda, Minoru Yoshida)

2016 年 9 月 25-27 日 仙台

7. 宮地洋佑, 西尾美希, 後藤裕樹, 鈴木 聡

マウス唾液腺における Mob1a/1b の機能解析

第 39 回日本分子生物学会年会

2016 年 11 月 30 日-12 月 2 日 横浜 ポスター賞受賞

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