Upload
others
View
9
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
DEPRESIJA - DUŠEVNI POREMEĆAJ
RAZLIČITE SIMPTOMATOLOGIJE,
INTENZITETA, POREKLA I DUŽINE
TRAJANJA.
Albrecht Durer: Melancholia I;1514.
KARAKTERIŠE JE SKUP SIMPTOMA, OD KOJIH SU
NEKI NAVEDENI NA SLEDEĆOJ STRANI, ALI
DIJAGNOZU MOŽE POSTAVITI SAMO
NEUROPSIHIJATAR, OPSERVACIJOM PACIJENTA,
UZIMANJEM ANAMNEZE I DR. NIKADA NE
POSTAVLJATI DIJAGNOZU SAM SEBI, JOŠ MANJE
“PREPISIVATI” TERAPIJU! TAKVO “LEČENJE”
MOŽE BITI DALEKO GORE OD SAME BOLESTI.
UVEK SE OBRATITI LEKARU.
VEĆINA LJUDI PROLAZI KROZ NORMALNA
DEPRESIVNA STANJA, KAO REAKCIJU NA
KONKRETNE DOGAĐAJE U ŽIVOTU. MEĐUTIM,
OVAKVA STANJA OBIČNO PROLAZE SPONTANO,
NEMAJU POSEBNO TEŽAK KARAKTER I TRAJU
RELATIVNO KRATKO (NAJVIŠE NEKOLIKO
NEDELJA).
DEPRESIJA - DUŠEVNI POREMEĆAJ RAZLIČITE SIMPTOMATOLOGIJE, INTENZITETA,
POREKLA I DUŽINE TRAJANJA.
NEKI OD SIMPTOMA MOGUĆE DEPRESIJE KAO DUŠEVNOG POREMEĆAJA (RAZLOG ZA LEKARSKI PREGLED)
• HRONIČNO OSEĆANJE POTIŠTENOSTI, ANKSIOZNOSTI ILI PRAZNINE
• ODSUSTVO OSEĆAJA ZADOVOLJSTVA U NEOBAVEZNIM I REKREATIVNIM AKTIVNOSTIMA
• PODLOŽNOST IRITACIJI I ANSIOZNOSTI
• OSEĆAJ KRIVICE, BESKORISNOSTI I/ILI BEZNAĐA
• POREMEĆAJI SNA (PREVIŠE ILI PREMALO)
• VELIKE OSCILACIJE U TELESNOJ TEŽINI (POVEĆANJE ILI SMANJENJE)
• NISKA RADNA ENERGIJA, KONSTANTAN OSEĆAJ ZAMORA
• SUICIDNE IDEJE
• ODSUSTVO KONCENTRACIJE
• I VIŠE DRUGIH.............
DEPRESIJA (KAO NI VEĆINA DRUGIH DUŠEVNI POREMEĆAJA) NE MOŽE SE POUZDANO DIJAGNOSTIKOVATI
INSTRUMENTALNIM METODAMA - KAO ŠTO SU EEG (ELEKTROENCEFALOGRAFIJA, FMRI (FUNCTIONAL
MAGNETIC RESONANCE IMAGING), PET (POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY), BIOHEMIJSKIM TESTOVIMA I
DR. IPAK, U TOM POGLEDU POSTOJI KONSTANTAN I VRLO ZNAČAJAN NAPREDAK.
NA MOLEKULARNOM NIVOU, POSEBNO KADA JE U PITANJU PRENOS NERVNIH SIGNALA KROZ
NEURONE I SINAPSE, POSTOJE ZNAČAJNA SAZNANJA KAKO O NORMALNIM, TAKO I O PATOLOŠKIM
ASPEKTIMA OVIH PROCESA, UKLJUČUJUĆI I DEPRESIJU.
BEZ OBZIRA ŠTA SU SVE MOGUĆI UZROCI DEPRESIJE KAO DUŠEVNOG POREMEĆAJA (VRLO SPORNO
PITANJE U STRUČNIM KRUGOVIMA), DEPRISIJA, KAO I NORMALNI PSIHIČKI PROCESI (PERCEPCIJA,
INTELEKTUALNE AKTIVNOSTI, EMOCIJE I DR.), IMA SVOJ BIOHEMIJSKI ASPEKT. STOGA JE, BAR TEORIJSKI (A
U NOVIJE VREME I PRAKTIČNO) MOGUĆE UBLAŽAVATI DEPRESIVNE POREMEĆAJE FARMAKOTERAPIJOM -
DAVANJEM RAZLIČITIH LEKOVA PACIJENTIMA.
ANTI-DEPRESANTI: LEKOVI KOJI LEČE DEPRESIVNA STANJA I/ILI UBLAŽAVAJU KLINIČKE SIMPTOME
DEPRESIJE
PODELA (KOMBINOVANO STRUKTURNO-FARMAKOLOŠKA)
X
X= C, N
TRICIKLIČNI PREPARATI
I.
NESELEKTIVNI
INHIBITRORI ENZIMA
MONOAMIN-OKSIDAZE A I
MONOAMIN-OKSIDAZE B
II. SELEKTIVNI INHIBITRORI ENZIMA
MONOAMIN-OKSIDAZE B
SSRI
SELECTIVE SEROTONIN
REUPTAKE INHIBITORS
(SELEKTIVNI INHIBITORI
RE-ABSORPCIJE
SEROTONINA)
ANTI-
DEPRESANTI DRUGE
GENERACIJE, “POST-SSRI”.
STRUKTURNO RAZNORODNA
JEDINJENJA KOJA NE DELUJU
STRIKTNO PO SSRI
MEHANIZMU
ANTIDEPRESANTI
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-Amitriptyline , Clomipramine, Trimipramine,
Desipramine, Doxepin, Imipramine, Nortriptyline, Protriptyline,
NCH3
CH3
N
NCH3
CH3
ClN
NH
CH3
O
N
CH3
CH3
N
N
CH3
CH3 NH
CH3
NH
CH3
N
NCH3
CH3 CH3
ClomipramineAmitriptyline (ELAVIL)
Desipramine
Doxepin ImipramineNortriptyline
Protriptyline Trimipramine
CH2 CH2 N
CH3
CH3CH
7.1.4
7.1.3
O
CH3
CH3
ClMg CH 2 CH2 CH2 N
CH3
CH3
+
CH2 CH2 CH2 NHO
HCl
7.1.1
N
H
N+ Cl CH 2 CH2 CH2 N
CH3
CH3
CH3
CH3
NaNH 2
CH2 CH2 CH2 N
IMIPRAMINE
Amitriptyline (ELAVIL)
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE
7.1.11
CH2 CH2 N
CH3
CH3
O
CH
7.1.107.1.9
HO CH 2 CH2 CH2 N
O
+
CH3
CH3
ClMg CH 2 CH2 CH2 N
CH3
CH3
O
O
HCl
7.1.7
CH2Br
COOC 2H5
+
HO CH2
COOC 2H5
ONaOH NaOH
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE
DOXEPIN
7.3.27.3.1
6.5.1
Cl
O
NH
COOC 2H5
NNH COOC 2H5 O
NH
C O
Cl
N
N
COOC 2H5
N
O
N
N
H
P2O5 / POCl3
Amoxapine
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE
H CH3CH2 CH2 CH2 N
N
7.1.13
CH3NH2
N
H
N+ Cl CH 2 CH2 CH2 Br
NaNH 2
CH2 CH2 CH2 Cl
7.1.12
CH2 CH2 CH2 NCl
CH 2
CH3 NaNH 2+
N
H
CH2
CH3
CH2 CH2 CH2 N
N
7.1.14
H CH3CH2 CH2 CH2 N
N
7.1.13
H2 / Pd C
DESIPRAMINE
DESIPRAMINE
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE
7.1.17
H CH3CH2 CH2 CH2 N
7.1.167.1.4
CH3NH2
-+
I
CH3I
CH2 CH2 CH2 N CH3
CH3
CH3
CH2 CH2 CH2 N
CH3
CH3
Nortriptyline:
Nortriptyline:
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE
ClCOOC 2H57.1.13
KOH
COOC 2H5
CH2 CH2 CH2 N
CH3
NCH3
N
CH2 CH2 CH2 N
CH37.1.1 7.1.15
H CH3CH2 CH2 CH2 N
N
7.1.13
DESIPRAMINE
H CH3CH2 CH2 CH2 N
7.1.17
CH3NH2
CH2 CH2 CH2 Br
7.1.6
7.1.17
7.1.187.1.4
CH2 CH2 CH2 N
CH3
CH3
CH3
COOC 2H5
CH2 CH2 CH2 N
KOHClCOOC 2H5
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE
Nortriptyline:
Nortriptyline:
Maprotiline:
H2C CH2
CH2 CH2 CH2 NH CH3CH3CH2 CH2 CH2 NH
7.1.22
TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE
MAO INHIBITORI TRANYLCYPROMINE
NH2
COOEt
NCH
+ COOEtN
NN
COOEt
COOEt
COOH ClO O N3
NC
O
NH2
HNO2
H+
CH2Cl2
-N2
HO-
2. H3O+
SOCl2 N3-
D
-N2
Selegiline , a propargylamine, contains a reactive acetylenic bond and is relatively specific for MAO-B
CH3
N
CH3
CH
MAO INHIBITORI
Monograph Number: 8502Title: SelegilineCAS Registry Number: 14611-51-9CAS Name: ( R)-N, -Dimethyl-N-2-propynylbenzeneethanamineAdditional Names: L-(-)-N, -dimethyl-N-2-propynylphenethylamine; (-)-deprenil; L-deprenylMolecular Formula: C13H17NMolecular Weight: 187.28. Percent Composition: C 83.37%, H 9.15%, N 7.48%Literature References: Monoamine oxidase-B inhibitor related structurally to pargyline, q.v. Prepn of racemate: FR M 2635 (1964 to Chinoin), C.A. 63, 2927e (1965); of (-)-form: NL 6605956 (1966 to Chinoin), C.A. 67, 21611y (1967); J. S. Fowler, J. Org. Chem. 42, 2637 (1977). See also: Z. Ecsery et al., US 4564706 (1986 to Chinoin). Effects of racemate on CNS: J. Knoll et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 155, 154 (1965). Comparative pharmacology of isomers: K. Magyar et al., Acta Physiol. Acad. Sci. Hung. 32, 377 (1967). Preliminary study in Alzheimer's disease: L. S. Schneider et al., Am. J. Psychiatry 150, 321 (1993). Review of pharmacology: E. H. Heinonen, R. Lammintausta, Acta Neurol. Scand. 84, Suppl 136, 44-59 (1991); of efficacy in Parkinson's disease: D. W. Robin, Am. J. Med. Sci. 302, 392-395 (1991). Symposium: Mov. Disord. 8, Suppl. 1, S1-S44 (1993). Review of veterinary use in canine cognitive dysfunction: W. W. Ruehl, B. L. Hart in Psychopharmacology of Animal Behavior Disorders, N. H. Dodman, L. Shuster, Eds. (Blackwell Sci., Malden, Mass., 1998) pp 283-304.
Properties: Oil, bp0.8 92-93°. nD20 1.5180. [ ]D20 -11.2°.Boiling point: bp0.8 92-93°
Optical Rotation: [ ]D20 -11.2°Index of refraction: nD20 1.5180
Derivative Type: Hydrochloride CAS Registry Number: 14611-52-0Trademarks: Anipryl (Pfizer); Antiparkin (Asta); Atapryl (Athena); Amindan (Desitin); Carbex (Endo); Déprényl (Schering); Eldéprine (Schering); Eldepryl (Somerset); Jumex (Chiesi); Movergan (Orion); Plurimen (Asta); Selepark (Betapharm); Seletop (Azupharma); Zelapar (Athena)Molecular Formula: C13H17N.HClMolecular Weight: 223.75. Percent Composition: C 69.78%, H 8.11%, N 6.26%, Cl 15.84%
Properties: Crystals, mp 141-142°. [ ]D25 -10.8° (c = 6.48 in water). LD50 in rats (mg/kg): 81 i.v., 280 s.c. (Magyar).Melting point: mp 141-142°
Optical Rotation: [ ]D25 -10.8° (c = 6.48 in water)Toxicity data: LD50 in rats (mg/kg): 81 i.v., 280 s.c. (Magyar)
Derivative Type: (±)-Form CAS Registry Number: 2323-36-6Additional Names: Deprenyl; phenylisopropyl-N-methylpropinylamineProperties: Oil, bp5 103-110°. nD20 1.5224.Boiling point: bp5 103-110°Index of refraction: nD20 1.5224
Derivative Type: (±)-Form hydrochloride Manufacturers' Codes: E-250Properties: LD50 in rats (mg/kg): 63 i.v., 126 s.c., 385 orally (Knoll).Toxicity data: LD50 in rats (mg/kg): 63 i.v., 126 s.c., 385 orally (Knoll)
Therap-Cat: Antiparkinsonian.Therap-Cat-Vet: In treatment of canine cognitive dysfunction syndrome.
SSRI - SELECTIVE SEROTONINE RE-UPTAKE INHIBITORS (SELEKTIVNI INHIBITORI REAPSORPCIJE SEROTONINA)
SEROTONIN
NO
NH2
OCH3
F3C
NH
F
O
O
O
NH
CH3
H
H
Cl
Cl
O
F3C
NH
CH3
O
NC
NCH
3
CH3
F
Paroxetine
Fluvoxamine
Sertraline
Fluoxetine
Citalopram
SSRI - PAROXETINE, SERTALINE, FLUVOXAMINE, FLUOXETINE, CITALOPRAM
SELEKTIVNI INHIBITORI REAPSORPCIJE SEROTONINA - MEHANIZAM DEJSTVA
O
Cl
Cl
ClO
Cl
ClPh
CH
COOEt
COOEt
Cl
Cl
O COOEt
EtOOC
Ph
O
Cl
ClCOOEt
O
Ph
OH
Cl
ClCOOEt
COOH
Ph
Cl
Cl
COOEtHOOC
Ph
Cl
Cl
HOOC
Ph
O
O
H
H+
Cl
Cl
HOOC
Ph
H
Cl
Cl
COOH
Ph
H
Cl
Cl
COOH
Ph
H
AlCl3 t-BuOK
Stobbe-ova kondenzacija
-EtO-
H+
-H2O
48% HBr
- EtOH
-CO2
+H2/kat.
INDUSTRIJSKA SINTEZA SERTRALINE-a
Cl
Cl
COOHH
H
Cl
Cl
H
H
O
Cl
Cl
H
H
NCH
3
Cl
Cl
H
H
NH
CH3
Cl
Cl
H
H
NH
CH3
H
PPA
H3PO4 + P2O5
Me-NH2
[R]
NaBH3CN
INDUSTRIJSKA SINTEZA SERTRALINE-a
SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a
Efficient Enantioselective Synthesis of Sertraline, a Potent Antidepressant, via a Novel Intramolecular NucleophilicAddition to Imine Cheng-yi Chen* and Robert A. Reamer , Organic Letters, 1999 1, 293
SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a
Br
Cr
O
O
Cl Cl
Br
HO
Br
ClCl
N
O
O
Cl
Br
OMeMeOH
OMe
OMe
OMe
H
O
OMe
Mg
OMeMeO
Br
Cl Cl
COOH
Cl
COOH
Cl
Cl
Cl
OH
Cl
Cl
CHO
CrO3/Py
ili
Cl2/UV
ili
H2O/HO-
-(2Cl-)
-
H+ Mg/THF
LiAlH4/Et2O
ili BH3/THF
Cl
Cl
CHO
HOOC COOH
Cl
Cl
COOH O
Cl
NH2
O
OHH
Cl
Cl
OO O
NH2
OHH
Cl Cl
O
NH
OH
O
Cl Cl
O
O
O
NH OH
O
Ph
N OH
O
Ph
Cl Cl
O
-H2O
Knoevenagel
Et3N
LiAlH4/Et2O
ili BH3/THF Et3N
Et3N
SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a - nastavak
SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a - nastavak
Mg
OMeMeO
Br
N
OH
O
Ph
Cl
Cl
O
N
OH
O
Ph
Cl
Cl
OArH
N
OH
O
Ph
Cl
Cl
OArH
H
H
NH
OH
O
Ph
Cl
Cl
OArH
H
Cl
Cl
OHH
H
MeO
MeO
N
NH
Cl
Cl
IH
H
MeO
MeO
Cu(I)Br . Me2S
1,4-adicija
NaBH4/THF-H2O
NaBH4/THF-H2O
Ph3P, I2
SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a - nastavak
1,4 ADICIJA
POSTAJE NOVA C-C
SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a - nastavak
Cl
Cl
IH
H
MeO
MeO
Cl
Cl
IH
H
OHC
NH2 CH3
Cl
Cl
I
H
H
N
H
Me
Li
Cl
Cl
Li
H
H
N
H
Me
ClCl
H
NH
Me
H
H3O+
- 2 MeOH - H2O
- 78oC/THF2. H2O
INTRAMOLEKULSKA1,2 ADICIJA
POSTAJE NOVA C-C
H H
O
NH
Ph
N+
Ph
O OHN
+
Ph
O
N
Ph
OH
N
Ph
+
Mannich
NaBH4
NaBH4
SINTEZA PROZAC-a
SINTEZA PROZAC-a - NASTAVAK
O
N+
Ph
O
OMe
Ar
Cl
O
N
O
OMe
Ar
ClPh
OH
N
Ph
O
N
Ph
Cl CF3
O
N
Ph
CF3
NH2
NH2
Cl
O
OMe
O
NH
CF3
SNAr
NaH
ANTI-DEPRESANTI DRUGE GENERACIJE Venlafaxine, Mirtzapine, Bupropion, Trazodone, Nefazadone
NH
O
CH3
ClC(CH3)3 OH
N
CH3
CH3
H3CO
NN
N
CH3
NN
N
N
O
Cl
N
ON N
N
O
N
ClCH3
N
Bupropion
Venlafaxine
Mirtazapine
Trazodone
Nefazodone
7.3.57.3.47.3.3
(CH3)3C NH2C
Cl
O
CH NH
CH3
C(CH3)3
Br2C
Cl
O
CH CH 3
Br
C2H5MgBrC
Cl
CH 2
O
CH3C
Cl
N
7.3.87.3.7
CH2 CH2 N N
Cl
Cl
N NCl CH 2 CH2
N
N
N
O
H2N HN C NH2
O
N
N
N
O
HN
Cl
Trazodone:
ANTI-DEPRESANTI DRUGE GENERACIJE Venlafaxine, Mirtzapine, Bupropion, Trazodone, Nefazadone