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TOSSICOLOGIA TOSSICOLOGIA -- 33
ADVERSE DRUG REACTIONSADVERSE DRUG REACTIONS
JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY
Corso di Farmacologia e Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia e Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia e Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia e Tossicologia, 2015
Ciascuno individuo risponde in modo specifico
alla somministrazione dei farmaci
�Variabilità quantitativa
�inerenti al farmaco
�Interazioni tra farmaci
�Inerenti al paziente
Fattori di variabilità:
�Variabilità qualitativa
La risposta farmacologica è più o meno accentuata
La risposta farmacologica è diversa
2008© J.F. DESAPHY
Variabilità Individuale
Variabilità ed EfficaciaIstogramma delle frequenze
Numero
di Pazienti
dose di farmaco (g/kg)
5 5,6 6 6,7 7 7,8 8,98
EVENTI
AVVERSI
NON
RISPOSTA
Un paziente potrà scartarsi dalla popolazione generale per
•meccanismi farmacocinetici (inadeguata [farmaco] al sito d’azione)
•per meccanismi farmacodinamici (alterata interazione farmaco-recettore)
EFFICACIA
2012© J.F. DESAPHY
2012© J.F. DESAPHY
Non-responders
Reazioni Avverse da Farmaci
ADR: Adverse Drug Reactions
•80%: Prevedibili (tipo A)
Si possono verificare in qualsiasi individuo
tossiche: tossicità d’organo, genotossicità ...
legate al meccanismo d’azione:
effetti collaterali: ulcera gastrica da aspirina
effetti secondari: emorragia da warfarin
da interazione tra farmaci
ecc…
•20%: Imprevedibili (tipo B)
dipendono dalla reattività individuale
idiosincrasiche
allergiche
2008© J.F. DESAPHY
ADR tipo A (prevedibili)
chiara
SI
comuni
variabile, spesso lievi
bassa
80 %
fase clinica I-III
ADR tipo B (imprevedibili)
non semplice
SI/NO
rari
variabile, ma più severi
elevata
20 %
fase clinica IV (farmacovigilanza)
Proprietà
Dose-dipendenza
correlazione con la
farmacologia
Frequenza
Severità
mortalità
Proporzione
Determinazione
2008© J.F. DESAPHY
Tipi di ADR
ADR di Tipo BReazioni idiosincrasicheReazioni allergiche
Determinata geneticamente
dose-dipendente
Non necessita sensibilizzazione
Manifestazioni cliniche variabili
Nessun attività antigenica dei farmaci
Possibile terapia con antagonisti
Acquisita
non dipendente dalla dose
Necessita la sensibilizzazione
Manifestazioni cliniche uniformi
attività antigenica dei farmaci
Terapia standard
(adrenaline, cortisone, antiistamici)
Un farmaco o il suo metabolita si
comporta da antigene o da aptene che,
legato a proteine endogene, forma un
complesso antigenico.
Promuovono la produzione di
immunoglobuline (IgM, IgG, IgA, IgE).
Un farmaco o il suo metabolita
determina una reazione abnorme che
si suppone essere determinata da
fattori genetici presenti in una piccola
percentuale della popolazione
2008© J.F. DESAPHY
Reazioni AllergichePrincipali caratteristiche
�Comparsa di manifestazioni morbosi dopo precedenti trattamenti ben tollerati
�Ripetitività delle manifestazioni con la somministrazione della stessa sostanza o
di composti chimicamente analoghi (reazioni crociate)
�Induzione di risposte morbosi con quantità di sostanza non farmacologicamente
attive
�Scomparsa della sindrome con la rimozione del farmaco
Tipo di reazione allergica meccanismo
Anafillatica gli allergeni legano IgE su mastociti e basofili
rilascio di mediatori dell’infiammazione
Citotossica antigene associato alla cellula
distruzione della cellula
Da immuno-complessi formazione di complessi antigene/anticorpo
attivazione del complemento
Cellulo-mediata attivazione linfocitaria
rilascio di mediatori dell’infiammazione2008© J.F. DESAPHY
2008© J.F. DESAPHY
Reazione Allergica di Tipo I
2008© J.F. DESAPHY
Reazione Allergica di Tipo II
Antigene solubile
Anticorpo circolante endotelio
macrofago
lisi, edema, infiammazione
2008© J.F. DESAPHY
Reazione Allergica di Tipo III
complemento
(reazioni da immunocomplessi)
deposito
Reazione di tipo IV
Antigene
proteine
aptene
cellula di Langherans
fagocitosi
migrazione verso i linfonodi
cellula APC
Linfocita T helper attivato
Reazione immunitaria completaRisposta umorale
Risposta cellulare
Reazione Allergica di Tipo IV
2008© J.F. DESAPHY
(reazioni cellula-mediata)
Terapia antiallergica
2011© J.F. DESAPHY
Esempi di reazioni idiosincrasicheREAZIONI
Anemia emolitica
Acatalasia: fenomeni
ulcerativi gangrenosi
Porfiria acuta: coliche
addominali e alterazioni
neurologiche
Cianosi
Apnea prolungata
Ipertermia maligna
Comparsa di effetti
tossici
FARMACI
antimalarici, aspirina,
paracetamolo, ...
acqua ossigenata
barbiturici, estrogeni,
fenitoina, ...
lidocaina, sulfamidici,
antimalarici
succinilcolina
alotano, etere, succinilcolina
Isoniazide, procainamide
DIFETTO GENETICO
G6PD
catalasi
uroporfirinogeno sintetasi
metaemoglobina-reduttasi
NADH-deidrogenasi
ridotta affinità della
pseudocolinesterasi
canale del Ca2+ rianodinico
polimorfismi della
N-acetiltransferasi2008© J.F. DESAPHY
Ipertermia maligna
2011© J.F. DESAPHY
Reazione catabolica iperacuta scatenata nei muscoli scheletrici di individui geneticamente
predisposti in seguito all’esposizione ad alcuni anestetici
Ereditarietà
La suscettibilità è ereditaria e trasmessa in modo autosomico dominante:
L’incidenza è di circa 1/2000 persone in Europa Occidentale
L’incidenza è di 1/50000 anestesia negli adulti, 1/10000 nei bambini
Fattori scatenanti
Anestetici volatili: alotano > isoflurano > enflurano > metossiflurano
Miorilassanti depolarizzanti: succinilcolina
stress psico-fisico
Senza un intervento immediato, più del 70 % dei pazienti muore !
Ipertermia maligna
2011© J.F. DESAPHY
Fisiopatologia
incrementato rilascio di ioni Ca2+ nel citoplasma:
cattivo funzionamento del recettore rianodinico
iperattività muscolare e metabolica
consumo di ATP dalla contrazione e dal re-uptake del Ca2+
attivazione del metabolismo aerobico (produzione di calore e CO2)
attivazione del metabolismo anaerobico (acidosi lattica)
rabdomiolisi e febbre
mialgia, mioglobinurea, ipercreatinemia, ipercalemia
���� danno renale, aritmie cardiache
Intervento acuto: sospensione immediata del farmaco
iniezione e.v di dantrolene, inibitore del Rc rianodinico
mortalità ridotta a <10 %
Ipertermia maligna
2012© J.F. DESAPHY
Diagnosi preventiva non disponibile
test funzionale
IVCT: in vitro contracture test su biopsie di muscolo
test genetico
Gly341Arg in RyR1 presente nel 10 % dei casi caucasici
Circa 60 mutazioni differenti nel gene RyR1
non si conosce la mutazione nel circa 50 % di casi
Gene CACNA1S
Proteina: canale del calcio Cav1.1
MH
HPPHPP
Gene RYR1
Proteina: canale del calcio Cav1.1
Maggior challenge oggi
2009© J.F. DESAPHY
2009© J.F. DESAPHY
Distribuzione delle ADR in Italia
Periodo 2008 in Italia
2009© J.F. DESAPHY
Distribuzione delle ADR in Italia
Periodo 2008 in Italia
2009© J.F. DESAPHY
antibiotico
antineoplastico
antivirale
Antivirale, antineoplastico
FANS
antivirale
antineoplastico
Periodo 2008 in Italia
2009© J.F. DESAPHY
antibiotico
antineoplastico
ipoglicemizzante
FANS
anticoagulante orale
FANS
FANS
FANS
antibiotico
antibiotico
antibiotico
antineoplastico
agente di contrasto radiologico
antineoplastico
Ciascuno individuo risponde in modo specifico
alla somministrazione dei farmaci
�Variabilità quantitativa
�inerenti al farmaco
�Interazioni tra farmaci
�Inerenti al paziente
Fattori di variabilità:
�Variabilità qualitativa
La risposta farmacologica è più o meno accentuata
La risposta farmacologica è diversa
2008© J.F. DESAPHY
Variabilità Individuale
Fattori di Variabilità Inerenti al Farmaco
�Formulazione farmaceutica
La stessa quantità di principio attivo somministrata per la stessa via può produrre
risposte farmacologiche diverse secondo la formulazione farmaceutica che ne modifica la
biodisponibilità.
�Schema terapeutico
stabilisce la via di somministrazione, le dosi, l’intervallo tra 2 assunzioni, e la durata del
trattamento.
soluzione sospensione capsula compressa compressa rivestita
variazione della biodisponibilità per os:
2008© J.F. DESAPHY
variazione della biodisponibilità per iniezioni i.m.:
Volume, pH, osmolarità, viscosità
Fattori di Variabilità Inerenti al Farmaco
2008© J.F. DESAPHY
2011© J.F. DESAPHY
Fattori di Variabilità Inerenti al Farmaco
Interazioni farmacodinamiche
•Interazioni dirette: antagonisti o agonisti
•Ipocalemia indotta dai diuretici favorisce l’effetto dei glicosidi cardioattivi
•Inibitori delle MAO aumentano i livelli di NA nelle vescicole presinaptiche e
favoriscono l’azione di farmaci che rilasciano il neurotrasmettitore (efedrina,
tiramina)
•Azione sinergica dei sulfamidici (inibizione della sintesi dell’acido folico) e
del trimetoprim (inibizione della conversione dell’acido folico in
tetraidrofolato)
Interazioni tra Farmaci
2008© J.F. DESAPHY
Interazioni farmacocinetiche
•Assorbimento
Farmaci che inibiscono la motilità gastrointestinale (atropina, oppiacei)
Farmaci che stimolano la motilità gastrointestinale (metoclopramide)
Interazioni tra due farmaci nel tratto gastrointestinale (calcio e tetracicline)
(resine con molti farmaci)
Uso di adrenalina per favorire l’effetto locale degli anestetici
Variazione del pH gastrico (effetto antiacido dell’omeprazolo)
Inibizione della flora intestinale (antibiotici e vari farmaci)
Interazioni a livello dei trasportatori di efflusso (glicoproteine P, BRCP, ...)
•Distribuzione
Spiazzamento dai siti di legame plasmatici o tessutali (spaziamento della
bilirubina dal legame con albumina: aspirina, sulfamidici)
•Metabolismo
•Escrezione
2008© J.F. DESAPHY
Interazioni tra Farmaci
Interazioni farmacocinetiche
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001 2008© J.F. DESAPHY
Interazioni tra Farmaci
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001 2008© J.F. DESAPHY
Interazioni farmacocinetiche
Interazioni tra Farmaci
Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente
�Età, gravidanza
Nel neonato
Assorbimento modificato (pH gastrico più elevato, svuotamento
gastrico rallentato, peristalsi intestinale irregolare)
Ridotta capacità di legame alle proteine plasmatiche
Ridotta attività di alcuni enzimi metabolici
Minore flusso ematico renale e ridotta filtrazione glomerulare
Negli anziani
Incremento del grasso corporeo e riduzione dell’acqua corporea
Riduzione della concentrazione di albumina
Ridotta attività di alcuni enzimi epatici e ridotta funzionalità renale
Ipersensibilità recettoriale nel SNC
iposensibilità adrenergica del SNA
Riduzione dei riflessi cardiovascolari(rischi di ipotensione ortostatisca)
Durante la gravidanza
Stato ormonale in grado di modificare l’attività di enzimi metabolici
Disturbi della funzione epatica e renale
2008© J.F. DESAPHY
�Fattori dietetici – stile di vita
Interazioni farmacocinetiche
Assorbimento modificato degli alimenti (chelazione da cationi divalenti dI alcuni
antibiotici)
Riduzione degli affetti avversi dei farmaci sul tratto gastrointestinale duarnte i
pranzi (FANS, levodopa)
Inibizione dell’isoforma 3A4 del cit. P450 dal succo di pompelmo (eritromicina,
diidropiridine)
Interazioni farmacodinamiche
Assunzione di vit K (cavolo, fegato, broccoli) con farmaci anticoagulanti
(warfarin)
Dieta ricca di Sali di potassio può modificare la risposta ai digitalici
Dieta iperproteica può saturare i sistemi di trasporti degli aminoacidi (levodopa)
2008© J.F. DESAPHY
Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente
�Stati patologici
Insufficienza epatica (ridotti metabolismo e escrezione biliare)
Insufficienza renale (ridotta filtrazione glomerulare, ridotta capacità di legame
plasmatico, variazione del pH sistemico e dei volumi di distribuzione)
patologie gastrointestinali (variazioni di pH nel lume intestinale in caso di
pancreatite cronica)
Insufficienza cardiaca (alterato flusso ematico verso i tessuti muscolari, cutanei,
e gastrointestinale)
insufficienza polmonare (ipossia con conseguenti alterazioni emodinamiche)
Ipertiroidismo influenza la farmacocinetica di vari farmaci
2007© J.F. DESAPHY
Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente
�Fattori genetici
Farmacogenetica: studio delle variazioni nella sequenza del DNA (polimorfismo
o mutazione) che determinano delle variazioni nella risposta farmacologica
Farmacogenomica: disciplina medica emergente derivata dalla farmacogenetica
con lo scopo di applicare le conoscenze sul genoma allo sviluppo di nuovi
farmaci e all’individualizzazione della terapie
“The right drug for the right patient
at the right dose and the right time”
“One-drug-fits-all”
da Lee et al., The Oncologist, 2005
2007© J.F. DESAPHY
Fattori di Variabilità Inerenti al Paziente
Variazioni individuali del DNA
90 % della variabilità
polimorfismi da singolo nucleotide (SNP)
>10 000 000
10 % Inserzioni
Delezioni
Ripetizioni a tandem
ecc
Progetto genoma umano (2003), progetto HapMap (2005)
2007© J.F. DESAPHY
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/
Aplotipo combinazione di varianti alleliche lungo un
cromosoma, strettamente associati tra di loro,
e spesso ereditati insieme
2013© J.F. DESAPHY
Polimorfismi
Possono essere dovute a sostituzioni di singole basi (SNP), inserzioni e delezioni,
ed a variazioni nel numero di tandem repeats.
Un variante allelico o polimorfismo deve presentare un cambio nella sequenza di acidi
nucleici che modifica la trascrizione, lo splicing, la traduzione, la maturazione post-
trascrizionale o post-traduzionale, o modifica almeno un amino acido
2007© J.F. DESAPHY
Farmacogenetica
Polimorfismo
genetico
Farmacocinetica Farmacodinamica
assorbimento
distribuzione
metabolismo
escrezione
recettori
canali ionici
enzimi
Sistema immunitario
Il polimorfismo predispone l’individuo alla mancanza di risposta farmacologica
o all’insorgenza di reazioni avversi, quindi riguarda geni coinvolti nei processi
farmacocinetici o farmacodinamici del farmaco in esame
2007© J.F. DESAPHY
da Marsh et al., Human Mol Genet, 2006
2007© J.F. DESAPHY
Farmacogenomica
2008© J.F. DESAPHY
- Effetto terapeutico versus Effetti avversi: ���� Indice terapeutico
Farmaci citotossici antineoplastici
- Uso improprio: errori, intossicazioni involontarie o volontarie
Inquinanti in base allInquinanti in base allInquinanti in base allInquinanti in base all’usousousouso FarmaciFarmaciFarmaciFarmaciFarmaciFarmaciFarmaciFarmaci
Da Goodman & Gilman, Le basi Farmacologiche della Terapia: il manuale, 1° edizione, McGraw-Hill
FINE
2007© J.F. DESAPHY
