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IL DIABETE
Malattia
metabolica
cronica caratterizzata
da
cronica
iperglicemia
causata
da
un difetto
nella
produzione o nell’azione
dell’insulina
La causa
del diabete:
una
carenza
di
insulina
Il pancreas
Pancreas esocrino
•
La secrezione
pancreatica
esocrina
è
una soluzione
acquosa
pH 7,5-8
•
Tripsinogeno, chimotripsinogeno, pro-elastasi e pro-carbossipeptidasi
A e B
•
α-amilasi, colipasi
Pancreas endocrino
Glucagone
Insulina
Somatostatina
Peptide pancreatico
(PP)F
•
Glucagone: rimuove
il
glicogeno
epatico
promuovendone l’immissione
nella
circolazione
sanguigna
(pro-glucagone
e peptidi
glucagone-simili
come GLP-1 e GLP-2)•
Insulina: attiva
la glicolisi
(metabolismo
del glucosio), favorisce
l’accumulo
di
glucosio
nel
fegato
(glicogeno) e l’immagazzinamento dei
grassi
(peptide-C, proinsulina, amilina, GABA)
•
Somatostatina: effetto
inibitore
sulla
secrezione
di
glucagone
ed
insulina
•
Peptide Pancreatico: regola
la secrezione
esocrina
del pancreas
Maturazione dell’insulina
•
L’insulina (5.8kDa) appartiene a un famiglia di peptidi tra loro correlati detti insulin
like
growth
factors, IGFs. •
Mediatori dell’azione esercitata dall’ormone della crescita detti somatomedine
6x
nei granuli secretori delle cellule β
catena di
86 aminoacidi
che
comprende
le catene
A e B dell’insulina
ed un peptide di
connessione
di
35 aminoacidi
La proinsulina
Il recettore dell’insulina
Regolazione dei
livelli
ematici
di
glucosio
Concentrazione di glucosio Ormone Effetti
Eccesso di glucosio
Insulina
Diminuzione del livello di glucosio ematico•
Aumento della permeabilità
del glucosio nella cellula. •
Aumento della glicogenosintesi. •
Aumento della glicolisi
Carenza di glucosio
GlucagoneAumento del livello di glucosio ematico•
Aumento della glicogenolisi•
Aumento dell'attività
della lipasi. •
Aumento della sintesi di corpi chetonici
Modulazioni
allosterico-ormonali
in risposta
alla
concentrazione
di
glucosio
Classificazione del diabete•
TIPO 1
:
distruzione delle cellule β
associata ad una insulino-deficienza
assoluta–
DIABETE IMMUNO-MEDIATO distruzione mediata autoimmune delle cellule β
del pancreas–
DIABETE IDIOPATICO eziologia sconosciuta
•
TIPO 2
:
disturbo non insulino-dipendente
con forme caratterizzate da obesità
e non obesità
•
ALTERATA OMEOSTASI GLICEMICA (IGH):
stato metabolico tra omeostasi normale e diabete
–
ALTERATA GLICEMIA A DIGIUNO (IFG) glicemia
a digiuno
superiore
alla
norma, ma non patologica
–
ALTERTA TOLLERANZA AL GLUCOSIO (IGT) glicemia
superiore
alla
norma
a seguito
di
somministrazione
di
75g di
glucosio, non patologica
•
DIABETE GESTAZIONALE:
intolleranza al glucosio in gravidanza•
DIABETE CAUSATO DA ALTRE EZIOLOGIE IDENTIFICABILI:–
Difetti genetici della funzione delle cellule β
(p.e., MODY1, 2, 3 ) –
Difetti genetici dell'azione dell'insulina –
Disturbi del pancreas esocrino (p.e., cancro del pancreas, cisti
fibrosa, pancreatite) –
Endocrinopatie–
Indotto da farmaci o agenti chimici (p.e., steroidi) –
Infezione (p.e., rubella, Coxsackie, CMV) –
Forme non comuni di diabete immuno-correlato–
Altre sindromi genetiche ADA: American Diabetes
Association
1997
•
Glicemia
normale
(70-110mg/dl); diabete
(>126mg/dl); IFG (tra
110 e 126mg/dl)
•
Test orale
di
tolleranza
al glucosio
indicato
per valori
di
glicemia
tra
110-125mg/dl
•
Glicemia
frazionata
determinazione
della
glicemia
a digiuno, prima dei
pasti
e 2h dopo
i
pasti
•
Insulinemia
determinazione
capacità
dell'organismo
di
produrre
insulina
circolante
sotto lo
stimolo
indotto
da
glucosio, indice
della
funzionalità
delle
cellule β
del pancreas
•
Glicosuria
160-180mg/dl di
urine
•
Chetonuria
>300mg/dl
•
Peptide-C capacità
secretoria
delle
cellule β
nei
pazienti
in terapia
con insulina
(valutazione
dell’insulina
endogena)
La diagnostica del Diabete
Si noti l’iniziale aumento della concentrazione nel diabetico
Un criterio di normalità è il ritorno della curva al valore iniziale entro 2 ore
13
Epidemiologia•
Popolazione
mondiale
:
6-7% tra
20 e 79 anni→ incremento
del 24% (2025)
•
Italia
: 4-5% di
soggetti
diabetici–90% diabete
di
tipo
2
–10% diabete
di
tipo
1
Ogni anno circa 200.000 nuovi casi (15.000 di tipo 1 e 185.000 di tipo 2)
14
DIABETE DI TIPO 1
Malattia autoimmune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria delle isole di Langherans
pancreatiche,
seguita da progressiva distruzione delle cellule β
e profonda carenza di produzione insulinica
15
Eziologia del diabete di tipo 1FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI
SISTEMA HLAcromosoma
6
POLIMORFISMO DELLA REGIONE 5’
DEL GENE
DELL’INSULINA cromosoma
11
Assi
di
suscettibilitàDR3/DQ2 e DRA DQ8
Asse
di
protezioneDR15/DQ6
•AGENTI INFETTIVI
citomegalovirus, coxachievirus
B4, virus della
parotite
e della
rosolia
•AGENTI CHIMICI
coloranti, conservanti(nitrati), inquinanti
ambientali
(radiazioni, nitroso-derivati)
•ALIMENTAZIONE
proteine
del latte vaccino
(β-caseina), gliadina
AUTOIMMUNITA’
16
Patogenesi del diabete tipo 1
Esordio : giovanile
Modalità di esordio: acuta, nel 30% dei casi con chetoacidosi
Principali sintomi all’esordio
•
Polifagia •
Polidipsia
•
Glicosuria •
Calo ponderale
•
Iperglicemia •
Chetoacidosi
17
Fisiopatologia del diabete tipo 1•
La carenza insulinica
determina l’incapacità
delle
cellule (in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il glucosio
1.
Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria polidipsia
2.
Utilizzo di fonti alternative di energia•
Riserve lipidiche perdità di massa grassa•
Riserve proteiche perdità di massa magra (muscolare)
•
Nella cheto-acidosi diabetica
si associano carenza insulinica
e iperproduzione
di glucagone
dimagrimento
18
La chetoacidosi diabeticaInsorgenza + rapidamente progressiva di sintomi
ingravescenti:–
Sintomi generali: polidipsia, astenia, dimagrimento, disidratazione
–
Sintomi digestivi: dolori addominali frequenti, nausea, vomito..–
Sintomi neurologici: sonnolenza, confusione, coma
•
Iperglicemia severa (da 3 a 6-7 volte la norma) con aumento degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia
e iperosmolarità
plasmatica
•
Acidosi metabolica con diminuzione del pH
e dei bicarbonati
•
Diminuzione della pCO2 per iperventilazione
di compenso
•
Glicosuria e chetonuria
abbondanti
DIABETE DI TIPO 2
Fisiopatologia del diabete tipo 2
–
Insulino-resistenza:
inadeguata utilizzazione
del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale
o post-recettoriale.
–
Difetto della β-cellula:
anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica
è
a lungo conservata), è
ormai
ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è
legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica
Paziente diabetico tipo 2•
alterazione dell’andamento della curva di secrezione insulinica–
eccessiva seconda fase
–
bassa insulinizzazione
epatica
–
elevata glicemia
•
nel periodo post-prandiale–
iperglicemia ed iperinsulinemia
con accelerazione
dell’aterogenesi
22
Fattori di rischio per il diabete tipo 2•
Il diabete di tipo 2 è
il più
frequente
(> 90 % dei casi di
diabete)
•
Tipicamente caratteristico dell’
età
matura
(> 40 anni), interessa pazienti sempre più
giovani
•
Fattori di rischio–
Familiarità
++ (ereditarietà
multigenica)
–
Età–
Obesità
–
Stile di vita: alimentazione e sedentarietà
•
Patologie associate–
Dislipidemia, sindrome metabolica..
Obesità e diabete•
L’obesità
viene definita da un “body mass index”
= BMI > 30 kg/m2;
interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003)
•
L’obesità
viscerale
è
particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché
resistente all’effetto anti-lipolitico
dell’insulina
aumentata produzione di acidi grassi liberi insulino-resistenza a livello di muscolo e fegato.
•
Il tessuto adiposo non è
una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-a, resistina, interleuchina-6
•
Ciò spiega come l’obesità
rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché
la riduzione ponderale migliora la glicemia
dell’obeso.
24
Complicanze del diabete
“Il diabete è una malattia
cardiovascolare che si diagnostica misurando
la glicemia”Y.Yarvinen
25
•
Complicanze acute metaboliche–
Chetoacidosi
Diabetica: alito ed urine acquisiscono un odore dolciastro–
Respiro di Kussmaul: atti respiratori più
frequenti e respirazione difficoltosa–
Disidratazione, dolori addominali, anoressia, nausea e vomito
•
La microangiopatia diabetica effetto dell’iperglicemia–
Alterazioni specifiche del microcircolo retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche
•
La macroangiopatia diabetica effetto dell’iperinsulinismo–
Ateromatosi
precoce e diffusa complicanze cardiovascolari–
aterosclerosi accelerata–
cardiopatia ischemica → insufficienza ischemica–
vasculopatia
cerebrale (TIA, infarto)–
aneurismi dell’aorta (effetto dell’ipertensione)
•
Altre complicanze–
Aumentata sensibilità
alle infezioni–
Cataratta–
arteriopatia ostruttiva periferica (AOCP) o piede diabetico
Aumentato
rischio
di
patologie
vascolari
su
base aterosclerotica
26
LA MICROANGIOPATIA DIABETICA1.
La RETINOPATIA
diabetica
•
Retinopatia semplice proliferativa•
Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta..
“oftalmopatia diabetica” complessa con calo del visus
2.
La NEFROPATIA diabetica•
Glomerulopatia
diabetica IRC progressiva
•
Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione
3.
La NEUROPATIA
diabetica•
Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici diretti (polioli, alterazioni della mielina…)
27
La retinopatia diabetica
1.
Retinopatia semplice: dilatazione capillare, microaneurismi, essudati +
emorragie
puntiformi
2.
Retinopatia proliferante: dopo una fase “pre-proliferativa”
con segni di ischemia
retinica, neovascolarizzazione, fibrosi retinica
complicanze acute: emorragie, distacco di retinarischio di cecità
28
LA MACROANGIOPATIA DIABETICA
•
Una forma di ATEROMATOSI
istologicamente aspecifica ma precoce e diffusa, con frequente interessamento plurisegmentare
delle arterie di
medio calibro distali
•
Fattori aggravanti:–
Obesità
–
Ipertensione arteriosa–
Fumo
–
Dislipidemia
(in particolare ipercolesterolemia
con aumento LDL)
29
Insulino-resistenza
e macroangiopatia
Obesità viscerale
INSULINO-RESISTENZA
DIABETE di tipo 2
DislipidemiaLDL; HDL; TG
ATEROMATOSI ACCELERATA
Ipertensionearteriosa
Infiammazione
stato protrombotico
Stress ossidativo
30
Complicanze della macroangiopatia
diabetica
Sono quelle dell’ateromatosi
diffusa:
•
Cardiopatie ischemiche–
Angina / infarto miocardico
•
Patologia cerebrovascolare–
TIA / ictus cerebrale
•
Patologia ischemica
periferica (ateriopatia obliterante)
–
Claudicatio
intermittens
/ ischemia
acuta / gangrena
31
Il piede diabetico
•
Una sintesi delle varie complicanze del diabete mellito:–
Ischemia
(macroangiopatia)
–
Ridotta troficità
tessutale (microangiopatia/neuropatia)–
Infezioni (batteriche, micosi..)
•
Vari tipi di lesioni–
Deformazioni osteoarticolari
(neuropatia)
–
Ulcere (origine vascolare e neurogena)–
Infezioni
–
Gangrena
Diabete gestazionale•
Insorgenza: 2°
o 3°
trimestre
di
gravidanza
•
Incidenza: 7% delle
gravide•
Conseguenze: –
aumento
della
mortalità
e della
morbilità
fetale, ipertensione
nella
madre
(eclampsia
e preeclampsia )•
Sintomi: –
poliuria, polidipsia, calo
ponderale
•
Soggetti
a rischio: –
quelli
a ridotta
tolleranza
glucidica
a digiuno
–
Gli alti livelli di insulinemia
nel liquido amniotico di donne con diabete gestazionale sono forti predittori
di successivo sviluppo
di intolleranza al glutine nei figli che aumenta negli anni (1-2% età
<5 anni; 19.3% fra 10-6 anni)
DIABETE MONOGENICO DA DIFETTI DI FUNZIONE BETA
CELLULARE•
MODY
•
Diabete neonatale •
Iperproinsulinemia
familiare
•
Diabete mitocondriale
•
Ereditarietà
autosomica
dominante
•
Sono necessarie tre generazioni affette
•
Diabete giovanile (<25 anni di età)
•
Negatività
per gli anticorpi del diabete
•
Magri
•
Fenotipo: bassa secrezione insulinica
•
Si riconoscono diversi sottotipi dovuti a mutazioni genetiche coinvolgenti diversi geni
MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young )
Caratteristiche
cliniche
del diabete MODY (sottotipi)
MODY1(HNF-4α)
MODY2(glucokinasi)
MODY3 (HNF-1α)
MODY4 (IPF-1)
MODY5 (HNF-1β)
MODY6(NEURO-D1)
Locus 20q 7p 12q 13q 17q 2qIperglicemia 0-↑↑↑↑ 0-↑↑ 0-↑↑↑↑ ? 0-↑↑↑↑ ?Iperglicemia
Post-prandiale ↑↑-↑↑↑↑ 0-↑↑ 0-↑↑↑↑ ? ↑↑-↑↑↑↑ ?
Età
della
diagnosi
(anni) 7-9 1 5 1 5 2
In terapia
insulinicaa 30% 2% 30% ? ? 50%
Complicanze Comuni Rare Comuni ? ? ?Fisiopatologia Cellule β Cellule β Cellule β Cellule β Cellule β Cellule βPrevalenza
di
MODY 5% 10-15% 60-75% Rara Rara Rara
MODY familiare