Dr. Okan Bülent Yıldız

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı

Diabetes Mellitus ve Mikrobiyota

4. Ulusal Bağırsak Mikrobiyotası ve Probiyotik Kongresi 19-22 Ekim 2017, Antalya

Dünyada diyabet

www.idf.org

Tip 1 diyabet görülme hızında artış

Harjutsalo et al. JAMA, 2013

Türkiye’de diyabet

• Diyabetli birey sayısı > 7.000.000

• Tip 2 diyabet > %90

• Diyabetli bireylerin yarısı hastalığının farkında değil

• Toplam sağlık harcamalarının yaklaşık %25’i

www.diyabet.gov.tr

Dagogo-Jack S, Diabetes Care, 2013

Diyabet için çevresel faktörlerden biri: Mikrobiyota?

Sanz et al. Pediatr Res 2015

Diyabet için çevresel faktörlerden biri: Mikrobiyota?

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Mikrobiyota yayınları: 2001 - 2017

0

50

100

150

200

250

300

350

400

2001 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

Mikrobiyota ve diyabet yayınları: 2001 - 2017

İntestinal mikrobiyota, diyabet ve etkileşen faktörler

Allin et al. EJE 2015

Diabetes

Patterson et al. PMJ, 2016

Tip 1 diyabet ve mikrobiyota

Rodent çalışmaları

• Non-obese diabetic (NOD) mice

• Bio-breeding diabetes-prone (BBdp) rat

• Kompozisyon / kolonizasyon / antibiyotik çalışmaları

• İntestinal mikrobiyota tip 1 diyabet gelişimi ile ilişkili

• Mikrobiyota modülasyonu «protective gut flora transfer» diyabet gelişimini geciktirebilir / önleyebilir

Tai et al. REMD 2013

Tip 1 diyabet ve mikrobiyota

İnsan çalışmaları

• Sınırlı sayıda prediyabet ya da tip 1 diyabetli bireyde erken veriler

• Gözlemsel çalışmalar (ilişki analizleri)

• İnsanda preklinik ya da tip 1 diyabet için mikrobiyota ile neden – sonuç ilişkisi gösteren çalışma henüz yok

• Teknik ve analitik metotlar hızlı bir gelişim içinde

Tip 1 diyabet ve mikrobiyota

Takipli vaka – kontrol çalışması (otoantikor pozitifliğinden tip 1 diyabete ilerleyen 4 vaka ve 4 sağlıklı kontrol) 16s rRNA sekanslama

Bakteri çeşitliliğinde azalma Bacteriodes – Firmicutes oranında artış

Giongo et al. ISME J 2010

Tip 1 diyabet ve mikrobiyota

Otoimmünite ile negatif korelasyon gösteren bakteriler Otoimmünite ile pozitif korelasyon gösteren bakteriler

Giongo et al. ISME J 2010

Tip 1 diyabet ve mikrobiyota

Kostic et al. Cell Host Microbe 2015 Kallionpaa et al. Clin Immunol 2014

Tip 1 diyabet ve mikrobiyota

• Tip 1 diyabete gidişte başlangıç süreci yaşamın ilk yıllarında (aynı dönemde intestinal mikrobiyota da dinamik gelişim içinde)

• Mikrobiyotanın hastalık başlangıcında rol oynadığına dair yeterli veri yok

• Hastalık predikte eden otoantikorların gelişimi sonrası tip 1 diyabete ilerleyen çocuklarda bakteri çeşitliliğinde ve bütirat ve laktat üreten bakterilerde azalma

• İntestinal mikrobiyota hangi mekanizmalarla beta hücresi otoimmünitesinden klinik hastalığa serokonversiyona katkıda bulunuyor?

Tip 2 diyabet ve mikrobiyota

Germ-free (GF) C57BL6 farelere normal microbiota transferi ile azalmış gıda tüketimine rağmen 14 gün içinde %60 vücut yağı artışı ve insülin direnci gelişimi

Backhed et al., PNAS 2004

Tip 2 diyabet ve mikrobiyota

Tip 2 diyabetlilerde:

• Firmicutes ve Clostria’da azalma

• Bacteroidetes / Firmicutes oranı plazma glukozu ile pozitif ilişkili (p=0.04)

Larsen et al., PLOS One 2010

Tip 2 diyabet ve mikrobiyota

• NGT bireylerde prediyabetlilere göre A. Muciniphilia daha fazla

• Prediyabetli ve diyabetlilerde NGT grubuna göre Verrucomicrobiae daha az

Zhang et al., PLOS One 2013

Tip 2 diyabet ve mikrobiyota

Qin et al., Nature 2012

Le Chatelier et al., Nature 2013

Karlsson et al., Nature 2013 Ridaura et al., Science 2013

Munoz-Ganach et al. Endocrinol Nutr 2016

Tip 2 diyabet ve mikrobiyota

Tip 2 diyabet, insülin direnci ve mikrobiyota

• «Leaky gut»

• Düşük düzeyde inflamasyon

• Enerji homeostazı

• Lipid ve glukoz metabolizması

• Neden – sonuç?

Allin et al. EJE 2015

• 784 gut metagenomu (Danimarka, İsveç, Çin, T2DM:199)

• Hasta ve kontroller arasında taksonomik ve fonksiyonel profil farklılıkları (Üç çalışma birbiriyle tümüyle uyumlu değil)

• Metformin, insülin, statin ve antihipertansiflere göre sınıflandırma

• Yalnızca metformin mikrobiyota kompozisyon ve fonksiyonunu değiştiriyor

December 2015

Tip 2 diyabet, mikrobiyota ve metformin

• Metformin kullanan hastalarda Escherichia’da artış, Intestinibacter’de azalma

Forslund et al., Nature 2015

Tip 2 diyabet, mikrobiyota ve metformin

Forslund et al., Nature 2015

• Escherichia’da artış ile SCFA / intestinal glukoneogenez artışı (terapötik etkiye katkı)

• Escherichia’da artış ile gaz üretiminde artış (GI advers etkiye katkı)

Diyabet – Mikrobiyota ilişkili tedaviler?

Patterson et al. PMJ, 2016

• Probiyotik kullanımı ile glukoz değerlerinde istatistiksel anlamlı düşüş

• Örneklem büyüklüğü, çalışma dizaynı, metodoloji

Diyabet – Mikrobiyota ilişkili tedaviler?

Sun & Buys, BJN 2016

Diyabet – Mikrobiyota ilişkili tedaviler?

Kılavuzda yer almayan kelimeler:

• Microbiota

• Microbiome

• Probiotic

• Prebiotic

• FMT

Diyabet ve mikrobiyota çalışmaları: • Mikrobiyota kompozisyonu • Diyet • Probiyotik - prebiyotik • FMT • Antihiperglisemik ilaç

Diyabet ve mikrobiyota - Sonuçlar

• Diyabet görülme sıklığı tüm dünyada artmaktadır

• Hayvan deneyleri intestinal mikrobiyota kompozisyon ve fonksiyon değişikliklerinin diyabet gelişimine katkı sağlayabileceğini düşündürmektedir

• İnsan çalışmalarında mikrobiyota değişiklikleri tip 1 ve tip 2 diyabet ile ilişkili görünmekle birlikte nedensellik için henüz veri bulunmamaktadır

• Mikrobiyota ilişkili tedavilerin kanıta dayalı tıp perspektifinde diyabet yönetiminde bugün için yeri bulunmamaktadır

• Mikrobiyotanın daha iyi anlaşılması, gelecekte diyabet tanı, izlem ve tedavisinde yeni seçenekler geliştirilmesine imkan tanıyabilir