Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 239, 359--369 (1960)

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universität ~'Iainz (Direktor: Prof. Dr. G. KUSCHINSKY)

Die Beeinflussung eines experimentellen Stauungsödems der Ratte durch Chlorothiazid, Hydrocortison,

Dexamethason, DOCA und Vasopressin

Von

H. BRUNNER~ F. A. HORSTER* u n d G. KUSCHINSKY

Mit 1 Textabbfldung

(Eingegangen am 22. März 1960)

Bei Ratten, denen beiderseits die Venae jugulares unterbunden wurden, traten nach einer Dauerinfusion oder nach Einzelgaben einer größeren Menge physiologischer Kochsalzlösung Retentionen auf, die sich als Ödeme vorwiegend im Kopf- und ttalsbereich und in den Vorder- pfoten der Tiere manifestierten (Ho~sT~R, KVSCmNSKY, PETERS U. BRVN~ER 1960). Diese Einschränkung der Salz- und Wasserausseheidung war mit einer verminderten Clearance des endogenen Kreatinin und der p-Aminohippurs//ure verbunden. Eine Adrenalektomie verstärkte diese Retentionen erheblich.

Die folgenden Versuche sollten Aufschluß darüber geben, in welcher Weise Diuretica, Corticosteroide und Vasopressin die Entstehung des experimentellen Ödems beeinflussen können. Glucocortieoide konnten bei allen bisher geprüften Tierarten eine Beschleunigung der Wasser- diurese auslösen (PET]~RS 1959, dort auch ausführliche Literatur). Die diuretische Wirksamkeit der Glucocorticoide Hydrocortison und I)exa- methason sollte bei den venös gestauten Tieren geprüft und mit der Wir- kung eines Diureticum verglichen werden. Ferner war die Frage zu klären, ob zwischen der diuresefördernden Wirkung der Präparate und dem Ausmaß der Verhinderung der Ödembildung eine Beziehung auf- gestellt werden kann. Außerdem wurde die Beeinflussung der Ödem- bildung durch ein Mineralocorticoid (DOCA) und das Hypophysen- hinterlappenhormon Vasopressin untersucht. DOCA zeigte bei zehntägiger Vorbehandlung bei hypophysektomierten (BRv~NER, KUSCHINSKY u. PETE~S 1956a) und bei adrenalektomierten Ratten (PETERS 1959) einen dem Cortison gleichwertigen Effekt.

* Stipendiat der Deutschen Forschungsgemeinschaft. ~aunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak., Bd. 239 25

360 H. BRUN-NER, F. A. HORSTER und G. KUSCHINSKY:

Vasopressin ha t eine dosisabhängige Wirkung bei in tak tcn Ra t t en , denen 0,9°/0ige NaC1-Lösung per os gegeben wird: 1 m E bewirkt eine geringfügige Diuresehemmung, 100 m E haben eine diuretische Wirkung

(BRUNNER, •USC}IINSKY U. PETERS 1956b). I n den vorl iegenden Ver-

suchen wurde Vasopressin sehr hoch dosiert, um mi t Sicherheit in einem diuret isch wirksamen Dosenbereich zu sein. Es schien möglich, daß unter

unseren Versuchsbedingungen - - venöse S tauung im K o p f bereich - - die

Vasopressinsynthese oder -sekretion bee in t räch t ig t war; dies hä t t e zu einer S törung des physiologischen Antagonismus zwischen Neben-

n ie renr indenhormonen und Vasop~ss in und zu dem sogenannten Ha locor t in typ des Ödems (H]~RKE~ ~, SE~~T U. WIL~'TZKV 1956a, 1956b; H E n x ~ ~ 1957) führen können.

Methodik

Den ~atten wurden in früher beschriebcner Weise (HORSTER, KUSCHINS~Y, PETE~S U. B~V~~ER 1960) die Venae jugulares auf beiden Seiten unterbunden. Bei den scheinoperierten Kontrolltieren wurden die Venen fl'eigelegt, aber nicht unter- bunden. Die Operation wurde nachmittags ausgeführt. Bis zum Beginn der Opera- tion hatten die Tiere freien Zugang zu Wasser und Futter. Nach der Operation wurde ihnen beides entzogen.

Alle Ratten wurden mit 0,9 °/0iger Kochsalzlösung belastet; es wurden 5 °/0 des Körpergewichtes gegeben: die Ratten bekamen zungehst l0 ml und nach 10 min die -- je nach Körpergewicht -- noch fehlende Menge mit der Magensonde. Diese Flüssigkeitsgabe erfolgte dreimal:

1. etwa 1 Std nach der Operation, 2.20 Std post op., d. h. unmittelbar vor Versuchsbeginn und 3.22 Std post op., d. h. nach der ersten 2stündigen Harnsammelperiode. In Vorversuchen hatte sich gezeigt, daß bei dieser Versuchsanordnung die

stärksten Salz- und Wasserretentionen und zugleich die ausgeprAgtesten Ödeme in Erscheinung treten.

Da die prophylaktische Wirkung der Hormone und Diuretica auf die Ödem- bildung untersucht werden sollte, mußten die Präparate mehrmals gegeben werden, um zu den Zeitpunkten der verschiedenen Flüssigkeitsbelastungen wirksam sein zu können. Die Kontrolltiere wurden stets mit einer entsprechenden Menge 0,9 °/0iger NaCI-LÖsung s.o. bzw. i.v. behandelt.

Es wurden folgende Dosen gegeben1: Hydrocortison (Bi-Hydrocortisonphosphat, Fa. Vermehren):

3 - 10 mg/kg s.c. 1. Injektion: 4--7 Std prac op. 2. Injektion: vor der ersten Flüssigkeitsgabe. 3. Injektion: vor der zweiten Flüssigkeitsgabe.

Dexamethason (Solu-Fortecortin DA, Fa. Merck): Zwei Versuche mit zwei Dosen:

a) 3 • 0,25 mg/kg s.c. b) 3 • 1,0 mg/kg s.c.

Injektionszeiten wie bei Hydroeortison.

1 Den genannten Firmen sei auch an dieser Stelle für die Überlassung größerer Mengen ihrer Präparate gedankt.

Beeinflussung eines Stauungsödcms der Ratte durch Chlorothiazid 361

Ch!orothiazid (Fa. Merck, Sharp & Dohme) : 3 • 50 mg/kg i.v.

Injektionen unmittelbar nach den Flüssigkeitsgaben. Es wurde i.v. injiziert, weil bei oraler Applikation nach den Flüssigkeitsgaben eine vollständige Resorption nicht sicher erschien.

DOCA (Desoxycorticosteronacetat ,Ciba" in öliger Lösung): 11 Tage 20 mg/kg et die s.c. Am 10. Tag Operation.

Vasopressin (Tonephin, Fa. Hoechst) : 1. Injektion: 200 mE/kg s.c. unmittelbar post op. Drei Injektionen von je

500 mE/kg vor den drei Flüssigkeitsgaben. Eine weitere Injektion von 500 mE/kg s.c. 1 Std nach Versuchsbeginn.

Bei diesen Versuchen wurde in den beiden Harnsammelperioden das Harn- volume~ gemessen und die Natrium- und Kaliumausscheidung flammenphoto- metrisch (KIPP-Flammenphotometer), die Chloridausscheidung mercurimetrisch (KuscHINSK¥ U. LANGECKER 1947) bestimmt.

Die Tiere wurden nach der zweiten Flüssigkeitsgabe in Diuresekäfige gesetzt und der Harn für 2 Std gesammelt. Dann folgte die dritte Elüssigkeitsgabe und eine weitere 2 stündige Harnsammelperiode.

Um ein Maß für das sich besonders im Kopf- und Halsbereich ausbildende Ödem zu erhalten, wurden die Tiere in leichter Äthernarkose in ein randvoll gefülltes Wasserglas getaucht. Die Vorderpfoten des am Schwanz hochgehaltenen Tieres wurden dabei waagerecht gespreizt und Kopf und Hals soweit eingetaucht, bis die gespreizt gehaltenen Vorderpfoten den Rand des Wasserglases berührten. Das über- fließende Wasser wurde aufgefangen und gemessen. Das Eintauchen wurde stets von dem gleichen Untersucher vorgenommen. Die Meßgcnanigkeit betrug bei dreimali- gern Tauchen jedes Kopfes ~= 2 ml. Um ein gleichmäßiges Benetzen des Fells des Tieres zu gewährleisten, wurde dem Wasser ,Pri l" zugesetzt.

Die Ausbildung eines Ödems im Kopf- und Halsbereich -- im folgenden werden in diesem Zusammenhang die Werte für das ,Kopfvolumen'! angegeben -- konnte leicht errechnet werden: es wurde das Kopfvolumen unmittelbar nach der Opera- tion -- noch vor der ersten Flüssigkeitsgabe -- und unmittelbar nach Versuehsende bei jedem Tier bestimmt und die sich aus beiden Meßdaten ergebende Differenz als Maß für die Ausbildung des ~dcms angesehen.

Die Ratten hatten ein Gewicht von 200 bis 300 g. In allen Versuchen wurden je zur Hälfte männliche und weibliche Tiere verwendet.

Die statistische Berechnung der Ergebnisse erfolgte nach gebräuchlichen Methoden (SNEDECOR 1950). Als signifikanter Unterschied wurde die Wahrschein- lichkeit der Übereinstimmung zweier Mittelwerte mit p < 0,05 = +, p < 0,01 ~ ++ und p < 0,001 ~--- +++ bezeichnet.

Die Versuche wurden zwischen Oktober 1959 und März 1960 durchgeführt.

Ergebnisse

In allen Versuchen war das H a r n v o l u m e n und die Kochsalzausschei- dung der venös ges tau ten Tiere über 500/o ve rm inde r t im Vergleich zur

Ausscheidur~g d e r scheinoperier ten Kontro l l t ie re . Außer den gemessenen und berechneten Stauungsersche inungen im

Kopf- und Halsbere ieh wurden stets ödematöse Schwellungen der Vorder- p fo ten und vere inzel t ein Ascites und ein Scrota lödem beobachte t .

25*

362 H . B R L r N N E R , F. A. HORSTER und G. KUSCttINSKTt=:

Itydrocortison hatte unter den angeführten Versuchsbedingungen weder bei den Kontrolltieren noch bei den Tieren mit Ligatur der Jugu- larvenen eine Wirkung auf die Wasser- und Elektrolytausscheidung. Auch die Ausbildung der Ödeme wurde durch Hydrocortison nicht be- einflußt: das Kopfvolumen nahm bei den venös gestauten Tieren ohne Hydrocortisonbehandlung (9 Tiere) um 17 ~ 2 ml und bei Hydroeorti- sonbehandlung (11 Tiere) um 15 m_ 1 ml zu.

Tabelle 1. Die Wirkung von Dexamethason (3 • 0,25 reif~kg s.c.) aul die re~~ale Aus- sehe±dung und die Ödembilduug ( Di//erenz der Kop[volumina, die post operatiouem und 24 Std später bei Versuchserute bestimmt wurden) bei durch Ligatur der Jugularvene~~

veuö~ gestauten Ratten Die Signifikanzzeichen (*) beziehen sich auf die entsprechende Harnsammelperiode

der unbehandelten Tiere mit venöser Stauung

Venös gestaute Tiere ohne Dexa- methason ( u - 10)

Venös gestaute Tiere mit Dexa- methason: 3.0,25 mg/

kg s.c. (u = 10)

0,5±0,1

1,1±0,2

~g

1,0"0,2

**

1,9±0,2

2~'a=

p:~tq/100 g • h

37,1± 9,~

135,5 ±38,C

66,3±11,9

186,8±24,9

K- I CI- u:{q/100 g ' h p:ä~q/100 g • h

21,4±4,0

31,9±3,9

26,1 =,'-_4,1

$ $

45,14_=3,1

61,7±12,9

162,3±38,7

104,2 :I= 15,7

$

263,6±28,1

K o p f v o l u m e n m l

pos t Ver - op. s t ichs-

e n d e

37±2 50i2

38±1 45±2

Diffe- renz

13±2

8±2

Dexamethason wurde in zwei verschiedenen Dosen injiziert. Die kleinere Dosis von 0,25 mg/kg hatte bei den scheinoperierten Kontrollen keinen Einfluß auf die Flüssigkeits- und Salzausscheidung. Die von den venös gestauten Tieren ausgesehiedenen Mengen an Flüssigkeit und Elektrolyten sind in Tab. 1 angegeben.

Die kleinere der beiden Dexamethasondosen beschleunigte bei den venös gestauten Tieren in beiden Harnsammclperioden die Diurese und steigerte die Elektrolytausscheidung. Hervorzuheben ist die geringere Zunahme des Kopfvolumens bei den mit 0,25 mg/kg Dexamethason behandelten Tieren im Vergleich zu den unbehandelten Ratten.

Die größere Dosis von 1,0 mg/kg Dexamethason, die ebenfalls drei- mal s.c. injiziert wurde, beeinflußte die rcnalc Wasser- und Salzausschei- dung auffglhg. Abb.1 gibt die in der ersten Harnsammelperiode gewonnenen

Beeinfiussung eines Stauungsödems der Ratte durch Chlorothiazid 363

Ergebnisse wieder. I n der zweiten Harnsammelper iode zeigten sich die gleichen W i r k u n g e n ; die Ergebnisse werden n icht im einzelnen angeführt . Aus der Abbi ldung wird ersichtlich, daß Dexamethason in der größeren Dosis von 1,0 mgfkg bei normalen R a t t e n die Ausscheidung von Wasser u n d Kochsalz steigert u n d bei den venös ges tau ten Tieren eine Re ten t ion von l~lüssig- kei t u n d Salzen verhinder t . Die mi t Dexamethason be- hande l t en venös ges tau ten Tiere schieden die gleichen Mengen an Wasser u n d Elck- t ro ly ten aus wie die unbe- hande l t en scheinoperier ten Kontro l len . Eine Ödembil- dung war bei den venös ge- s tauten , m i t Dexamethason behande l t en R a t t e n n ich t zu beobachten . Bei den unbe- hande l t en Tieren mi t L iga tur der J u g u l a r v e n e n n a h m das Kopfvo lumen um 11 ml zu.

Chlorothiazid ha t t e in der verwendeten Dosis von 3" 50 mg/kg i.v. bei den scheinoperierten Kontrol l - t ieren und bei den venös ges tau ten Tieren seine be- k a n n t e diuretische u n d salu- retische Wirkung. I n Tab .2 sind die Werte , die bei den mi t Chlorothiazid behandel- t en Tieren erhal ten wurden, den Wer t en der unbehandel - t en Tiere gegenübergestell t .

Vergleicht m a n die Werte der Tab. 2 mi t den in Abb. 1

w

O ~

I l ,r . f

sche/noper/epte ven~'s geslaute ]'/'ere æontro/len (n=IS) (~=Zl)

Abb.1. Die renale Wasser- und Elektrolytausscheidung und die Kopfvolumina post operationem (A)sowie bei ¥ersuehsende (B) bei scheinoperierten Kontrolltieren (schmale Säulen) und bei venös gestauten Tieren (breite Säulen). Kein Dexamethason = hohle Säulen. Dexa- methasoa 3.1,0 mg/kg s.c. = gestrichelte Säulen. Die Signifikanzzeichen (*) der breiten hohlen Säulen sind auf die Werte der unbehandelten scheinoperierten Kontrollen, die Signifikanzzeichen über den gestrichelten Säulen auf die Werte der hohlen Säulen bezogen. In der Abbildung sind die in der ersten Harnsammelperiode ermittelten

Werte angegeben

aufget ragenen Werten , so e rkenn t man, daß Dexamethason in der größeren Dosis eine dem Chlorothiazid gleichartige und gleichwertige diuretischc u n d nat r iure t i sche W i r k u n g hat. I m Gegensatz zu Dexamethason k o n n t e Chlorothiazid die Ausb i ldung des Ödems nicht verh indern : das Kopf- vo lumen der venös ges tau ten Tiere n a h m mi t und ohne Chlorothiazid- behand lung in gleichem Ausmaß zu.

364 I-I. BRV~NER, F. A. HORSTER und G. KUSCHINSKY:

DO@A wurde 11 Tage in einer Dosis von 20 mg/kg s.c. ~njiziert. Bei den seheinoperier ten Kont ro l l en (n = 10) ha t te die DOCA-Vorbehand- lung ke inen Einf luß auf die Wasser- und Salzausscheidung : in der ersten

Tabelle 2. Die Wirkung von 3 • 50 mg~kg Chlorothiazid i.v. au/die renale Ausscheidung und die Ausbildung Ödematöser Schwellungen im Kop/- und Halsbereich bei schein- operierten Kontrolltieren und bei durch Ligatur der Venae ]ugulares venös gestauten

Tiere~~ Die Signifikanzzeichen (*) sind auf die Werte der entsprechenden Harnsammel-

periode der Tiere ohne Chlorothiazidbehandlung bezogen

chein- operierte [ontrol- m ohne Jhloro- hiazid ,~ = 10)

chein- perierte [ontrol- ~n mit ~hloro- hiazid: . 50 mg/

kg ~~ ~ 10)

enös :estaute ?iere ohl Jhloro- hiazid

= 10)

venös gestaute Tiere mit Chloro- thiazid: 3.50 mg/ kg i.v.

(n ~ 9)

eß •

1,4~0,1 158,5~12,2 29,7:~4,0 191,6:z11,8

N a + K ~- C I - , u X q / 1 0 0 g • h u Ä q / 1 0 0 g - h t t X q / 1 0 0 g - h

K o p f v o h l n l e n n i l

1,9~0,2 262,1~27,2 28,8-L4,4 288,8±30,1

2,0BO,1 290,7~16,0 53,7i8,6 276,0B13,3

p o s t ] V e r - D i f f e - op. i suchs- renz

[ ende

2,5~0,1 324,9i26,6 37,6i2,8 313,0±15,5

39~2 i42-~i i i

i i

i ! ,

]43±2 j

i :

1

l ' I

J

i

i ! 61±3j 19~3 ' i

0,5~=0,1 55,6-4-20,9 16,9±4,0 76,0B23,7

1,2~=0,2 121,8±27,5 27,5i3,3 155,5±26,5

*¢$*

199,3--10,2

249,9--25,6

39_4_2

5 9 ± 1

I

42~3

41fl:2 18±2 I

Harnsammelper iode ha t t en die unbehande l t en Tiere (n : 8) eine Diurese von 1,7 ~ 0,1 ml/100 g • h, (die behandel ten von 1,6 ± 0,2), eine Nat r iumaussche idung von 218 ~_ 16,6 (198,0 ~ 30,0) #Äqu/100 g • h,

Beeinflussung eines Stauungsödems der Ratte durch Chlorothiazid 365

eine Ka l iumaussche idung von 26,2 ± 2,3 (22,6 -A= 2,8) und eine Chlorid- aussehe idung von 260,4 :~ 21,4 (228,5 :~ 25,9) /~Äqu/100 g • h. Die W e r t e der zweiten H a r n s a m m e l p e r i o d e lagen - - wie i m m e r - - höher. Unte r sch iede zwischen den unbehande l t en und den mi t DOCA behan- de l ten scheinoper ier ten Kon t ro l l en fanden sich abe r nicht .

Tabelle 3. Die Wirkung von Vasopressin (1 " 200 mE und 4. 500 mE/kg s.c.) au/die renale Ausscheidung und die Odembildung bei scheinoperierten KontroUtieren u~~ bei

durch Ligatur der Venae ~ugulares venös gestauten Tieren Die Signifikanzzeichen (*) sind auf die Werte der entsprechenden I-Iarnsammel-

periode der Tiere ohne Vasopressinbehandlung bezogen

B ~ ~ Na + K + C1- ~ ~-~q /100 g • h u '~q /100 g . h t t ~ q / t 0 0 g • h

schein- operierte 210,4 4- 23,5 Kontrol- len ohne 353,74-21,7 V a 8 o -

)ressln (n : 10)

schein- ** aperierte 336,4 4-46,1 Kontrol- len mit 318,94-20,4 Vaso- )ressin

Cn = 9)

¢enös gestaute 85,6 4-18,3 tiere ohn Vaso- 218,44-30,3 )ressin in = 9)

v e l l Ö s * *

gestaute 179,8 4- 39,6 Tiere mit ¥aso- 240,2--45,1 pressin ( n = lO)

43,64-7,1 245,9~:21,6

37,84-2,4 381,34-23,5

62,94-18,~ 386,1B 19,6

35,2±2,3 .~50,5i 16,5

29,24-4,1 111,94-23,2

35,94-3,1 249,0B28,1

***!

220,3:k33,1 ]

266,1 4-42,0:

K_o ) f v o l u m e n m l

p o s t op .

344-2

364-2

3 9 i 2

V e r - Dif fe- s uehs - r e n z e n d e

374-2

344-3 3 7 ~ 3 @

51±3 154-2

534-1 144-2

Bei den venös ges t au ten Tieren ha t t e die DOCA-Behand lung eine zusätz l iche R e t e n t i o n von Wasse r u n d Salz zur Fo lge : in der e rs ten t - Iarnsammelper iode nahm das H a r n v o l u m e n von 0,8 - - 0,2 tal /100 g • h de r unbehande l t en Tiere (n = 10) au f 0,3 ~: 0,1 bei den behande l t en R a t t e n (n = 10) ab. Die Na t r iu rese ve rminde r t e sich von 93,5 J : 29,5

366 H . BRUNNER, F . A . HORSTER u n d G. KYSCHINSKY:

auf 25,3 ~ 12,5/~Äqu/100 g . h, die Kaliurese fiel von 25,2 ~ 3,4 auf 14,7 ~ 3,6/~Äqu/100 g • h und die Chloridausseheidung ging von 120,9 -~- ")6 o au f 43.6 -;~ 15.6/~Äqu/100 g . h zurück. Dieser Abfall der Wasser und Elektrolytausscheidung der DOCA behandelten Tiere gegenüber den unbehandel ten venös gestauten Tieren ist bei allen ermittel ten Werten signifikant (p < 0,01) In der zweiten I tarnsammelper iode war die Wasser- und Salzausschcidung der Tiere mit Ligatur der Jugularvenen und DOCA-Behandlung nur noch angedeutet, gegenüber den unbehandel- ten Tieren herabgesetzt.

Tabelle 4. Schematische A~~gaben "über die Wirt:u~~g der ~~erwe»~dete~t Pharmal:a au/die Wasser- und Salzretentiot~ u~~d au] die Ausbildu~~g der ödematösen Schwellu~tgen im Kop]- u~~d Halsbereict~ der durch Ligatur der Vet~ae jugulares venös gestauten Ratten

: Die Wasser- und Die Ausbildung des i 5alzretention wurde 0dems wurde

nicht verhindert nicht verhindert ttydrocortison 3- 10mg/kg s.o. !

Dexamethason 3 • 0,25 mg/kg s.o. i

Dexamethason 3 • 1.0mg/kg s.c.

eingeschränkt, eingeschränkt

verhindert

Chlorothiazid 3 • 50mg/kg i.v.

DOCA 11 Tage 20 mg/kg/die

Vasopressin 1 - 200 mE/kg und 4 - 500 mE/kg s.c.

verhindert

verstärkt

verhindert

nicht verhindert

nicht verhindert

eingeschränkt (NaC1) nicht verhindert nicht verhindert (H~O) i

Bei beiden Gruppen nahm das Kopfvolumen gleichmäßig um 14 ~ 2 ml zu.

Vasopressin wurde mehrmals s.c. injiziert: 1 . 2 0 0 m E / k g und 4 . 500 mE/kg. Tab.3 gibt Aufschluß, welche Wirkung diese hohe Vasopressindosierung auf die renale Ausseheidung der scheinoperierten Kontroll t iere und der venös gestauten Tiere hatte. Vasopressin steigerte bei den seheinoperierten Kontrol l t ieren in (ter ersten Harnsammelperiode die Natr ium- und Chloridausscheidung und hat te in der zweiten Harn- sammelperiode eine antidiuretische Wirkung. Bei den venös gestauten Tieren änder ten die Vasopressininjektionen nicht das Harnvo lumen in beiden Harnsammelperioden. Die Elektrolytausscheidung stieg bei den mit Vasopressin behandelten Ra t t en an und erreichte etwa die Werte unbehandel ter seheinoperierter Kontrollen.

I n Tab. 4 wird schematiseh zusammengefaßt , welchen Einfluß die in (len vorhegenden Versuchen geprüften Pha rmaka auf die Wasser- und Salzretention und auf die Ausbildung der Ödeme bei den durch Ligatur der Venae jugulares venös gestauten Ra t t en hatten.

Beeinflussung eines Stauungsödems der Ratte durch Chlorothiazid 367

Diskussion

Die Ergebnisse zeigen, daß unter den gewählten Versuchsbedingungen die diuretische Wirksamkeit eines Präparates nicht zugleich auch die Öden]bildung beeinflußt. ]n unseren Versuchen sollten nicht die Rück- bildung eines ausgebildeten Ödems, sondern die Möglichkeiten einer Ver- hinderung der Öden]bildung untersucht werden.

Die Messung des Kopfvolumens ergab ein hinreichend genaues Maß für die Öden]bildung. Bilanzn]äßige Berechnungen der Flüssigkeits- ausscheidung und der Kopfvolumenzunahn]e waren aber deshalb nicht möglich, weil die Ödembildung in einen] Zeitraum von 24 Std - - bei drei- n]aliger Flüssigkeitsgabe -- gemessen wurde, während die Harnsammlung nur die Ausscheidung der letzten vier dieser 24 Std erfaßte.

In allen Versuchen schieden die venös gestauten unbehandelten Tiere weniger als die Hiilfte an Wasser und Kochsalz aus als die schein- operierten Kontrollen. Hydrocortison beeinflußte in unseren Versuchen weder die renale Ausscheidung noch die Ausbildung der öden]atösen Schwellungen. Vielleicht erschwerte die subcutane Applikation die Re- sorption des verwendeten Präparates. In späteren Versuchen hat ten alle unter denselben wie den vorliegenden Bedingungen getesteten Gluco- corticoide eine diuretische und saluretische Wirkung (Veröffentlichung in Vorbereitung). Wir möchten annehmen, daß Hydrocort ison deshalb nicht wirkte, weil entweder die Resorption ungenügend war oder die injizierte Dosis zu gering war.

Chlorothiazid führte bei den venös gestauten Tieren zu einer Stei- gerung der Wasser- und Salzausscheidung ; die Werte entsprachen denen, die bei unbehandelten, scheinoperierten Kontrollen gemessen wurden. Die Ödembildung im Kopf- und Halsbereich erreichte aber bei den mit Chlorothiazid behandelten Tieren das gleiche Ausn]aß wie bei unbehandel- ten, venös gestauten Tiefen. Dexan]ethason steigerte die Diurese und Salurese venös gestauter Tiere im gleichen Maß wie Chlorothiazid. Dexan]ethason verhinderte aber zugleich die Öden]bildung. Dieser Be- fund läßt vermuten, daß die diuretischen Eigenschaften der Gluco- corticoide unabhängig sind von den Wirkungen, die z.B. Dexamethason am Ort der Ödementstehung hat. Die Obstruktion der Jugularvenen und die zusätzliche Flüssigkeitsbelastung verursachen möglicherweise im Stauungsbereich Störungen des Gewebsstoffwechsels, der Pern]eabilität und der Durchblutung. Ob die Glucocorticoidwirkung in einer direkten Norn]alisierung des Bindegewebsstoffwechsels oder in einer Änderung der Gefäßpermeabili tät (oder beiden]) zu suchen ist, kann nach den vor- liegenden Ergebnissen nicht gesagt werden.

Um festzustellen, ob es sich bei den von uns experimentell erzeugten Stauungserscheinungen um den sogenannten , t t a locor t in typ des Öden]s" (HE]~KE~ 1957) handelt, wurde Vasopressin in sehr hohen Dosen injiziert,

368 H. BRUN.~,'ER, F. A. HORSTEt¢ und G. KUSCHI:NSKY:

Da in unseren Versuchen die cerebrale Durchblutung gestört ist, hät te eine mögliche Einschränkung der Vasopressinabgabe zur Ausbildung eines Ödems vom Halocortintyp führen können. Die Vasopressingaben konnten aber die Wasserausscheidung der venös gestauten Tiere nicht fördern. Unsere Versuche geben keinen Anhaltspunkt dafür, daß die Aus- bildung des Stauungsödems auf eine Störung des hormonellen Gleich- gewichtes zwischen Vasopressin und Corticosteroiden bezogen werden kann,

DAVEY U. LOCKETT (1959) führten Versuche an Katzen durch, bei denen die Kopfdurchblutung ausgeschaltet werden konnte. Während Tiere mit intakter cerebraler Durchblutung auf eine Aldosterongabe mit einer Reduzierung der NaC1-Ausscheidung reagierten, zeigten Tiere ohne Kopfdurchblutung eine derartige Aldosteronreaktion nicht. Wurde hypophysektomierten Katzen mit intakter Kopfzirkulation Oxytocin injiziert, dann hatte eine Aldostcrongabe den gleichen kochsalzretinieren- den Effekt wie bei nicht-hypophysektomierten Katzen mit normaler cerebraler Durchblutung. Diese Befunde weisen auf einen weiteren möglichen funktionellen Zusammenhang zwischen der Neurohypophyse und der Nebennierenrinde hin.

DOCA hat te bei den vcnös gestauten Tieren eine überraschende und von uns vorerst nicht zu erklärende Wirkung: es verstärkte die Wasser- und Natriumretention.

Eine ähnliche Steigerung der Retentionen sahen wir bisher bei venös gestauten Tieren nur nach einer Adrenalektomie. Wir hatten auf Grund der in der Einleitung zitierten Befunde von BRV~NER, KUSCHINSKY und 1)ETERS (1956b) und von PETERS (1959) eine cortisonartige DOCA- Wirkung erwartet.

Die vorliegenden Befunde sprechen dafür, daß bei dem experimentell erzeugten Stauungsödem zwei verschiedene, voneinander nicht unmittel- bar abhängige Mechanismen wirksam sind. Der eine Mechanismus betrifft die Ausbildung des Ödems im Stauungsbereich, der andere die renale Flüssigkeits- und Salzausscheidung. Während letztere von allen diure- tisch wirksamen Substanzen beeinflußt werden kann, wird die Ausbildung des Ödems nur durch das Glucocorticoid Dexamethason verhindert.

Summary Experiments on rats were made to determine which drugs were

capable of preventing the formation of an experimental obstruction edema.

Chlorothiazide and dexamethasone had a similar diuretic and natriuretic effect. Dexamathasone prevented edema formation while chlorothiazide did not.

Beeinflussung eines Stauungsödems der Ratte durch Chlorothiazid 369

Vasopressin had no effect on the diuresis and did not p reven t edema

format ion. DOCA increased the water and salt r e ten t ion of animals wi th venous

obst ruct ion. Hydrocor t i sone had no effect on renal excre t ion or on edema f o m a t i o n .

The fail ing hydrocor t i sone ac t iv i ty can be due to the way of adminis t ra -

t ion or its low doses.

Li tera tur

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Professor Dr. G. KUSCHINSKY, Pharmakologisches Institut der UniverSität, Mainz, Langenbeckstraße 1