THUỐC KHÁNG THỤ THỂ VASOPRESSIN -

GIẢI PHÁP CẢI THIỆN TRIỆU CHỨNG

SUNG HUYẾT VÀ BẢO TỒN CHỨC NĂNG

THẬN TRONG ĐIỀU TRỊ QUÁ TẢI THỂ

TÍCH Ở BỆNH NHÂN SUY TIM

PGS.TS Nguyễn Tá Đông

Trung tâm tim mạch - Bệnh viện trung ương Huế

TÁI NHẬP VIỆN LÀM SUY GIẢMTÌNH TRẠNG SỨC KHỎE BỆNH NHÂN

1. Gheorghiade M et al. Am J Cardiol. 2005;96:11-17.

Giảm cung lượng

tim

9.7

1.9

8.1

4.9

145(48%)

157(52%)

136(42.6%)

183(57.4%)

>26 ≤26

Ronco C. Heart Fail Rev 2011;16:509-17.

Hội chứng tim thận (CRS)

Hội chứng tim - thận Type I & III

Ronco C. Heart Fail Rev 2011;16:509-17.

1. Circ Heart Fail. 2012;5:54-62; 2. Circ Heart Fail. 2012;5:54-62; 3. Hata N. Eur J Heart Fail 2010, 12 (1):32-7;

2. 4. Takaya Y, Heart Vessels 2016, 31 (1):60-5; 5. Breidthardt T. Critical Care. 2012;16(1):R2.

Blue = no WRF/ no Congestion

Green = WRF/ no Congestion

Black = no WRF/ Congestion

Red = WRF/ Congestion

Ti lê cao suy giam chưc năng thân ơ BN suy tim câp nhâp viên va trong qua trinh điêu tri

BN suy tim câp – co sung huyêt kem suy giam chưc năng thân co ti lê tư vong cao.

51%

33% 33%

49%

83%80%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Takaya et al Hata et al Breidhardt et al. VN-Giang Minh Nhatet al.

WRF khi nhâp viên

WRF trong qua trinh điêu tri (sau 48h)

Tilê

sôn

g co

n

?

AQUARETIC –(Tolvaptan)

Vai trò của Arginine Vasopressin (AVP) trong Suy Tim

Rosner MH. Cardiovac Drugs Ther 2009;23(4):307-15.

CƠ CHẾ TÁC DỤNG & HIỆU QUẢ TOLVAPTAN

Thùy trước tuyến yên Giải phóng ACTH và β-endorphins

Ống góp thận

Cơ trơn mạch máu

Hấp thu nước tự do

Giải phóng vWF và yếu tố VIII

Lựa chọn điều trị mới cho sung huyết trong suy tim cấp tính

Tolvaptan - Vị trí tác động

Cơ chế hoat động của kháng TT Vasopressin (Tolvaptan)

Lơi tiêu Aquaretic - Tăng thanh thải nước tự do

Tolvaptan (Samsca)

• Đối kháng trực tiếp với

Vasopressin tai thụ thê

V2 ống góp thận

• Ức chế tái hấp thu

nước tai ống góp thận.

• Tăng thanh thải nước

tự do (không keo theo

chất điên giải)

Tolvaptan – cơ chế cải thiện Phù

• Thuốc lợi tiểu quai hoặc siêu

lọc:

- Giảm nhanh thể tích nội mạch

- Giảm áp lực thủy tĩnh nhưng

không tăng áp lực keo, không tăng

độ thẩm thấu máu.

– Hoạt hóa hormon thần kinh

• V2 Antagonists (Tolvaptan)

- Tăng thanh thải nước tự do,

tăng độ thẩm thấu máu → tăng

áp lực keo và giảm áp lực thủy

tĩnh.

- Duy trì thể tích nội mạch

- Kéo nước từ khoang ngoại

mạch vào nội mạch mà không

ảnh hưởng đến chức năng thận,

ít kích hoạt hormon thần kinh.

Goldsmith SR et al. Decongestive Therapy and Renal Function in Acute Heart Failure Time for a New Approach? Circ Heart Fail. 2014 May;7(3):531-5

Furosemide Tolvaptan

Bài tiết Nước + chất điên giải Nước

Thể tích nước tiểu

Trọng lượng cơ thể

Natri huyết thanh

Kali huyết thanh

Thể tích dịch nội mạch

Hoạt động hê Renin-Angiotensin-Aldosterol

Hoạt động hê thần kinh giao cảm

Lưu lượng máu thận & Độ lọc cầu thận

Nhịp tim

Huyết áp

Tolvaptan có ưu điêm hơn so với thuốc lơi tiêu truyền thống

Đánh giá hiệu quả của Tolvaptan trên bệnh nhân Suy tim cấp nhập viện

≤48 giờ 14 days

Giai đoạn điều trị(Tối thiểu 60 ngày - trung bình 9,9 tháng)

Theo dõi

tính an toàn

Giả dược 1 lần/ngày + Điều trị chuẩn

(n=2,061

Sàng lọc

BN suy tim cấp nhập viên (n=4,202)

Phân nhóm ngẫu nhiên

(n=4,133)

+ Điều trị chuẩn (n=2,072)

Thăm khám mỗi ngày cho đến ngày

thứ 7 hoặc xuất viên

2 thử nghiêm ngắn hạn A & B và 1 Outcome study

Tại 359 trung tâm ở Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu)

Tolvaptan cải thiện tình trạng lâm sàng chung, và cân nặng

1.06 1.070.99 0.97

0.5

1

1.5

Study A Study B

Tolvaptan Placebo

p=0.0004 p<0.0001

(n=890) (n=921)(n=900) (n=888)

Gheorghiade M et al. JAMA 2007; 297:1332-1343

Co

mp

osite

ch

an

ge

NC EVEREST

-3.35

-3.77

-2.73 -2.79

Kg

p<0.0001

Tolvaptan

Placebo

p<0.0001

Study A Study B

Tình trạng lâm sàng chung Cân nặng

Kêt cuc ngăn han: Tolvaptan- cải thiện các triệu chứng suy tim sung huyết

NC EVEREST

Kho thơ PhuKho thơ khi năm

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4

% P

ati

en

ts w

ith

im

pro

ve

me

nt

(mE

q/L

)

Khó thở

*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4

Chứng khó thở nằm

*

**

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4

Phù

*p<0.05

*

* *

*

** *

Samsca giup cai thiên cac triêu chưng cua suy tim sung huyêt như: Kho thơ, kho thơkhi năm va Phu… Hiêu qua đươc thê hiên ro rêt ngay tư ngay đâu sư dung Samsca.

Gheorghiade M et al. JAMA 2007; 297:1332-1343

Tolvaptan cải thiện tử vong ở BN có mức

[Na+] huyết thanh <130 mEq/L ban đầu

NC EVEREST

DATA on File: Protocols 156-02-235 and 156-03-238.

Hiệu quả của Tolvaptan trên BN Suy tim quá tải thể tích

Đồng ý tham gia

N=124

N=53

N=57

N=45

N=51

Tolvaptan làm tăng thê tích nước tiêu và lương

nước uống vào

Masunori M, et al. Cardiovasc Drugs Ther 2011;25:S33-45

**

**** ** ** ** **

** ** ** ** ** **

Tolvaptan cải thiện rõ rệt cân nặng và các triệu chứng sung huyết

Cân nặng Phồng tĩnh mach cổ Gan to Phu

03. Nghiên cứu AQUAMARINE: Hiệu quả của Tolvaptan

trên BN suy tim cấp kem suy thận

Journal Cardiac Failure 2016;22:423–432

220 BN tai19 Hospitals (Japan +USA)

• Bênh nhân suy tim cấp mất bu kem suy thận

• eGFR 15-60 mL/ph/1.73 m2 khi nhập viên

110 BN

Nhóm Conventional diuretics

(Furosemide liêu TB 120mg/ngay..)

110 BN nhóm Tolvaptan

Furosemide (liêu TB 80mg/ngay..)

+ Samsca (tolvaptan) 15mg/ngay X 2 ngay

Phân nhóm ngẫu nhiên

6 giờ sau khi nhập viện

• Kêt cuc chinh: Tông Vnươc tiêu 48 giơ.• Kêt cuc phu:

✓ Ti lê suy giảm chức năng thận (Sr [Creatinine] tăng ≥ 0.3 mg/dL so vơi ban đâu);✓ Thay đôi cân năng, liêu Furosemide✓ Giam cac triêu chưng (Likert scale),✓ Thay đôi BNP , Na+, K+ ,.....

Nghiên cưu AQUAMARINE: Tolvaptan cai thiên thê tich nươc tiêu va triêu chưng kho thơ

Journal Cardiac Failure 2016;22:423–432

Cai thiên ro rêt Cai thiên trung binh Cai thiên môt phân

Không thay đôi Diên tiên xâu nhe – trung binh

Cai

th

iên

ro

rêt

-tr

un

g b

inh

Kh

ac

Tolvaptan cai thiên thê tich nươc tiêu 48htôt hơn đang kê so vơi thuôc lơi tiêu truyên thông

Tolvaptan cải thiện các triệu chứng khó thở tư sớm so

với nhóm thuôc lợi tiểu truyên thông

Nghiên cứu của Matsue et al. 2013: Tolvaptan làm giảm ti lệ suy giảm

CN thận trên BN suy tim cấp mất bù nguy cơ cao

BN Suy tim

cấp mất bù

(n=176)Điểm nguy cơ cao (≥2)

(n=114)

Điểm nguy cơ thấp (<2)

(n=62)Nhom Samsca

(tolvaptan) (n=44)

Nhom LT truyên thông (n=70)

Loai trưĐanh gia điêm nguy cơ suy giam chưc

năng thân

Matsue et al. Journal of Cardiology 61 (2013) 169–174

ml

22.7%

41.4%

0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

Samsca group Conventional group

Ti lệ suy giảm chức năng thận (%)

P =0.045

3122±1895

6187±3401

2250±900

4398±1323

0

2000

4000

6000

8000

Thể tích nước tiểu 24h (ml)

Thể tích nước tiểu 48h (ml)

Thể tích nước tiểu 24h và 48h (ml)

Samsca group Conventional group

P < 0.001

Thiết kế nghiên cứu:

Kết quả:Tolvaptan cải thiện thể tích nước tiểu và giảm ti lệ suy chức năng thận so

với nhóm lợi tiểu truyền thống trong 48h.

P = 0.001

Điêm nguy cơ cao (≥2):

• 2 điêm: serum creatinine 1.5–2.4 mg/dL;

• 3 điêm: serum creatinine ≥ 2.5 mg/dL.

Suy giảm chức năng thận được xac đinh khi

tăng Creatinine huyết thanh ≥0.3mg/dL so vơi

ban đâu trong 48h

Tolvaptan

Nghiên cứu của Shirakabe et al.

Khơi trị Tolvaptan sớm giup ngăn ngưa tôn thương thận cấp (AKI)

• 183 Bn suy tim câp, NYHA III hoăc IV, nhâp viên khoa ICU.

• Nhom điêu tri truyên thông: BN đươc tiêm TM liên tuc (civ) Furosemide (40-80mg), sau khi cai thiên tinh trang mât bu, chuyên sang Furosemide (20-80mg) đương uông.

• Nhom Tolvaptan: Phôi hơp Tolvaptan (7.5mg) băt đâu cung luc vơi Furosemide civ va môi 12h cho tơi khi cai thiên mât bu. ( Samsca co thê dung qua ông xông mui-da day nêu cân). Khi chuyên sang Furosemide (20-80mg) đương uông, ngưng dung Samsca.

• Đanh gia mưc đô Tổn thương thân câp (AKI) trong 5 ngay đâu theo phân loai RIFLE (dưa trên tỷ sô giá trị sCr tôi đa được ghi nhận trong 5 ngày đầu tiên/ giá trị sCr ban đâu)

(Circ J 2014; 78: 911–921)

Nhom Điêu tri truyên thông(n= 131)

Nhom Samsca(n=52)

Nghiên cứu của Shirakabe et al.

Khơi trị Tolvaptan sớm giup ngăn ngưa tôn thương thận cấp (AKI)

(Circ J 2014; 78: 911–921) Class AKI-R (risk-nguy cơ), AKI - I (injury – tôn thương thân câp) or AKI - F (failure = suy thân).

Tolvaptan ngăn ngưa tiên triên cua Tổn thương thân câp (AKI) va cai thiên tiên lương cua BN suy tim câp

Đương cong Kaplan-Meier cho thây ti lê tư vong do tât canguyên nhân trong 6 thang sau khi nhâp viên ơ nhom Samsca

thâp hơn đang kê so vơi nhom điêu tri truyên thông.(P=0.032).

Ti lê tiên triên tổn thương thân câp trong 5 ngay đâu ơ nhom Samsca thâp hơn đang kê so vơi

nhom điêu tri truyên thông.

2.7%

21.6%

0.0%

5.0%

10.0%

15.0%

20.0%

25.0%

Samsca group Conventional group

Ti lê tiên triên tổn thương thân câp (Worsening-AKI)

P =0.028

Tolvaprtan

JCS/JHFS 2017 – Hiệp hội TM NhậtHướng dẫn điều trị suy tim cấp và mãn

Suy tim cấp

Table 58. Recommended diuretics and evidence levels for acute heart failureMức

khuyến

cáo

Mức bằng

chứng

Vasopressin v2 receptor antagonist (tolvaptan)

Sử dụng cho tình trạng giữ nước dư thưa khi điêu trị bằng

thuôc lợi tiểu khác bao gồm thuôc lợi tiểu quai không hiêu quả

(không bao gồm BN tăng natri máu)

IIa A

Sử dụng cho BN quá tải dịch có hạ Natri máu IIa C

Suy tim mạn phân suất tống máu giảm

Vasopressin v2 receptor antagonist (tolvaptan)

Được bắt đầu trong thời gian nhập viên để cải thiên triêu chứng do

giữ nước dư thừa trong suy tim khi viêc điêu trị bằng các thuôc lợi

tiểu khác bao gồm thuôc lợi tiểu quai là không hiêu quả.

IIa B

Suy tim mạn phân suất tống máu bảo tồn

Tolvaptan, được bắt đầu trong khi nhập viên vì suy tim cấp tính,

được sử dụng liên tục sau khi xuất viện để kiểm soát sung

huyết*

IIa C

Suy tim cấp kem Bệnh thận mạn và Hội chứng tim thận

Table 58. Recommended diuretics and evidence levels for acute heart failure

Tolavaptan, một chất đôi kháng thụ thể V2 vasopressin, đang trở nên

được sử dụng rộng rãi như một thuôc lợi tiểu mới. Trong phân tích phụ

nghiên cứu EVEREST, Tolvaptan có thể được sử dụng an toàn cho

bệnh nhân suy chức năng thận mà không làm giảm chức năng

thận và giảm huyết áp. Cũng một sô nghiên cứu lâm sàng báo cáo

rằng ham lượng sử dụng furosemide đã được giảm xuống bởi

Tolvaptan ở bênh thận mạn giai đoạn 3-4 (eGFR 15 ~ 60ml / phút /

1,73m2).

JCS/JHFS 2017 – Hiệp hội TM NhậtHướng dẫn điều trị suy tim cấp và mãn

I. Tolvaptan la "thuôc lơi tiêu duy nhât cho suy tim câp co mưc băng chưng la A" -Mưc đô băng chưng cua Samsca cao hơn lơi tiêu quai tac dung kéo dai.

II. Tolvaptan đươc sư dung khi viêc điêu tri băng thuôc lơi tiêu khac không hiêu qua, bât kê phân suât tông mau.

III. Tolvaptan co thê đươc sư dung an toan cho bênh nhân suy chưc năng thân.

Tolvaptan: Cac khuyên cao điêu tri khac

ESC 2016 - Hướng dẫn vê chẩn đoan, điêu tri suy tim câp va man tinh

“Thuôc đôi khang Vasopressin như Tolvaptan giup ngăn chăn tac đông cua arginine (AVP) tai thu thê V2/ông gop thân va thuc đẩy aquaresis. Tolvaptan co thê đươc sư dung đê điêu tri BN co qua tai thê tich va ha Natri mau đê khang (tac dung phu: khat va mât dich).”

European Heart Journal (2016) 37, 2129–2200

ACCF/AHA 2013 - Hướng dẫn Điêu tri Suy tim

“Ở cac BN nhâp viên vơi qua tai thê tích, bao gồm suy tim, co ha Natri mau nghiêm trọng kéo dai va co nguy cơ hoặc triêu chưng nhân thưc măc du đã han chê dich va tôi ưu hoa điêu tri, thuôc đôi khang Vasopressin co thê đươc cân nhăc dung ngăn han đê cai thiên nồng đô Natri mau. (Khuyên cao Mưc IIb, Mưc băng chưng B)

Circulation. 2013;128:e240-e327

Hướng dẫn điêu tri Suy tim Câp va Man cua Hôi Tim mach Canada 2012

“Tolvaptan co thê cân nhăc chi đinh cho cac BN ha Natri mau co triêu chưng hoăc ha Natri mau nặng (<130 mmol/L) va sung huyêt kéo dai du đã điêu tri chuẩn, nhăm điêu tri ha Natri mau va cac triêu chưng liên quan”

Canadian Journal of Cardiology 29 (2013) 168–181

Chi đinh cuaoTolvaptan (Samsca ) tai Viêt Nam/

1. Qua tai thê tich trong Suy tim (co hoặc không co Ha Natri mau)

Khi không đạt được đủ đáp ứng với các thuôc

lợi tiểu khác (vd: thuôc lợi tiểu quai).

2. Ha Natri mau/ Suy tim hoặc SIADH

Tolvaptan được chỉ định để điêu trị hạ Natri máu có tăng thể tích và bình thể

tích có ý nghĩa lâm sàng (Natri huyết thanh < 125 mEq/L hoặc hạ Natri

máu ít rõ ràng mà có triêu chứng và không đáp ứng với viêc điêu chỉnh hạn

chế dịch), bao gồm các bênh nhân suy tim, và hội chứng tiết hóc môn

chông bài niêu không thích hợp (SIADH).

Cuc quan lý Dươc Viêt Nam phê duyêt

thang 1/2019

Cuc quan lý Dươc Viêt Nam phê duyêt

thang 2/2017

TOLVAPTAN - Liêu dung va cach chinh liêu

✓ Khuyên cao nên khơi đâu vơi liêu 7,5 mg/ngay trên:• Bệnh nhân có nồng độ Natri huyết thanh <125 mEq/L • Bệnh nhân có nồng độ Natri huyết thanh >140 mEq/L• Bệnh nhân mà sự giảm nhanh thể tích huyết thanh được xem là không phù hợp• Bệnh nhân cao tuổi

✓ Nên đươc băt đâu hoăc tai băt đâu ơ trong bênh viên*✓ Theo doi thương xuyên nồng đô Natri huyêt thanh đăc biêt la trong ngay đâu điêu tri**✓ Tranh han chê dich trong 24 giơ điêu tri đâu tiên. Bênh nhân nên đươc uông nươc hoăc bu dich

khi khat.✓ Không cân chinh liêu theo chưc năng gan, thân

Khơi đâu

15mg/ngay

Tôi đa

60mg/ngay

Co thê tăng lên

30mg/ngay

1. Thông tin kê toa SAMSCA (tolvaptan 15mg). 2. Mihai Gheorghiade; Marvin A. Konstam; John C. Burnett, Jr; et al. JAMA. 2007;297(12):1332-1343 (doi:10.1001/jama.297.12.1332)

*Samsca có thể điều trị ngoại trú sau khi khởi trị và theo dõi tại bệnh viện.** Theo dõi nồng độ Na+ khi điều trị ngoại trú có thể được thực hiện 1 tuần sau khi xuất viện, mỗi tháng trong 2 tháng và mỗi 2tháng sau đó (từ nghiên cứu EVEREST) hoặc tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân hoặc quyết định của Bác sĩ.

Han chế sử dụng với Tolvaptanquá 30 ngày để tránh tổn thương gan.

Tránh sử dụng ở bệnh nhân đang mắc bệnh gan tiêm ẩn, bao gồm cả

xơ gan, bởi vì khả năng phục hồi sau tổn thương gan có thể bị suy

giảm.

Không khuyến cáo việc sử dụng đồng thời với dung dịch muối ưu

trương.

Không cần điêu chỉnh liêu theo chức năng gan, thận.

Không khuyến cáo dùng thuốc nay cho bệnh nhân có độ thanh thải

creatinin < 10 mL/phut.

Thân trọng

Kêt luân

* Tolvaptan: thuốc lơi tiểu Aquaretic đâu tiên và duy nhất tai

VN, với cơ chế kháng trưc tiếp Vasopressin tai ống góp thận, giup

thanh thải nước tự do.

* Tolvaptan cải thiên thê tích nước tiêu va các triêu chứng sung

huyết (khó thở, phù, tinh mach cổ nổi….) đồng thời bảo tồn chức

năng thận (ngăn ngưa tiến triển tổn thương thận câp, giảm tỉ lệ

suy giảm chưc năng thận, ở BN suy tim quá tải thể tich.

* Cải thiện tình trang sung huyết va tương tác tim thận có vai tro

quan trong trong điêu trị bệnh nhân suy tim câp có quá tải thể

tich.

* Điêu trị lơi tiểu truyên thống vẫn tồn tai nhiêu han chế, lơi tiểu

quai liêu cao lam tăng suy giảm chưc năng thận/ tổn thương thận

câp, đê kháng lơi tiểu…