Upload
lytu
View
223
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
i
HUBUNGAN EFEK TERAPI FENOBARBITAL
TERHADAP GAMBARAN ELEKTROKARDIOGRAM
PADA ANAK DENGAN EPILEPSI
TESIS
Untuk memenuhi Sebagian persyaratan Mencapai Derajat Magister
Program Studi Kedokteran Keluarga
Oleh :
Husnia Auliyatul Umma
S 501002016
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2014
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
ii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
iii
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
iv
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
v
KATA PENGANTAR
Syukur Alhamdulillah kami panjatkan ke hadirat Allah Subhanahu wa Ta’alaa
atas berkat dan karunia yang telah diberikan, sehingga penulis dapat
menyelesaikan tesis dengan judul HUBUNGAN EFEK TERAPI
FENOBARBITAL TERHADAP GAMBARAN ELEKTROKARDIOGRAM
PADA ANAK DENGAN EPILEPSI. Tesis ini dibuat sebagai salah satu syarat
dalam menempuh Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan Anak dan
sebagai salah satu persyaratan untuk mencapai derajat Magister kedokteran
Keluarga.
Tesis ini dapat terselesaikan dengan baik tidak lepas dari bantuan dari
berbagai pihak, oleh karenanya dalam kesempatan ini penulis hendak
menyampaikan terima kasih sebesar-besarnya kepada para pembimbing yang
telah meluangkan waktu, tenaga serta ilmu dengan penuh ketulusan dan
kesabaran. Terima kasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada Prof.
Dr. Harsono Salimo, dr, Sp.A(K), selaku Ketua program studi Pendidikan Dokter
Spesialis Ilmu Kesehatan Anak FK UNS/RSDM sekaligus sebagai pembimbing I,
dan kepada dr. Sri lilijanti W, Sp. A (K) selaku pembimbing II.
Terima kasih juga kami sampaikan kepada Prof. Dr. R. Karsidi, MS
selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta, Prof. Dr. Zaenal Arifin
Adnan, dr. SpPD-KR FINASISM selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret Surakarta, Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS, selaku Direktur
Program Studi Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta, Dr. dr. Hari
Wujoso Sp.F, MM, selaku Ketua Minat Utama Ilmu Kedokteran Biomedik
Program Studi Kedokteran Keluarga Pascasarjana Universitas Sebelas Maret
Surakarta, yang telah memberikan penulis kesempatan untuk menempuh
pendidikan Magister kedokteran Keluarga pada Program Pascasarjana Universitas
Sebelas Maret Surakarta.
Terima kasih penulis sampaikan kepada drg. Basoeki Soetardjo, MMR
selaku Direktur RSUD Dr. Moewardi atas ijin yang telah diberikan dalam
pemakaian sarana dan prasarana selama menempuh pendidikan. Terima kasih
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
vi
yang sebesar-besarnya penulis haturkan kepada dr. Endang Dewi Lestari,
SpA(K), MPH selaku Kepala Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNS/RSDM,
yang telah memberikan kesempatan dan dukungan selama proses pendidikan.
Terima kasih juga penulis sampaikan kepada dr. H. Mustarsid, Sp.A (K)
dan dr Fadhilah TN, Sp.A. Mkes yang telah mengijinkan penulis dalam
melakukan penelitian di Sub Divisi Neurologi Anak FK UNS/RSDM. Terima
kasih penulis juga sampaikan kepada Prof. Bhisma Murti dr, MSc, MPH, PhD
atas bimbingannya, dan kepada seluruh staf, petugas poliklinik dan laboratorium
serta semua pihak di lingkungan RSUD Dr. Moewardi Surakarta, yang telah
membantu terselesaikannya penelitian ini.
Kepada suamiku tercinta dr. Nugraha Afandi , penulis sampaikan terima
kasih sebanyak banyaknya atas semangat, pengertian dan doa yang senantiasa
diberikan. Dan untuk anakku tersayang Atiya Namilatul Umaiza, terima kasih
ummi sampaikan karena telah menjadi anak yang manis yang selalu menjadi
penyemangat ummi saat menempuh pendidikan. Kepada orang tuaku, terima kasih
atas semangat, dukungan serta doa yang tulus yang senantiasa kalian berikan
selama proses pendidikan. Kepada sahabatku, rekan-rekan peserta program
pendidikan dokter spesialis anak, penulis sampaikan terima kasih telah membantu
dan mendukung proses penyusunan makalah tesis ini.
Dalam penyusunan tesis ini penulis menyadari begitu banyak kekurangan
dan ketidaksempurnaan di dalamnya, untuk itu penulis selalu mengharapkan kritik
dan saran untuk perbaikan.
Surakarta, September 2014
Penulis
Husnia Auliyatul Umma
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
vii
DAFTAR ISI
JUDUL.................................................................................................................i
HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING.................................................ii
HALAMAN PENGESAHAN PENGUJI..........................................................iii
HALAMAN PERNYATAAN...........................................................................iv
KATA PENGANTAR........................................................................................v
DAFTAR ISI....................................................................................................vii
DAFTAR GAMBAR......................................................................................... x
DAFTAR TABEL.............................................................................................xi
DAFTAR LAMPIRAN....................................................................................xii
DAFTAR SINGKATAN.................................................................................xiii
ABSTRAK......................................................................................................xiv
BAB I. PENDAHULUAN
A. Latar belakang masalah..........................................................................1
B. Rumusan masalah...................................................................................2
C. Tujuan penelitian
1. Tujuan umum ............................................................................3
2. Tujuan khusus.............................................................................3
D. Manfaat penelitian
1. Manfaat bidang akademik...........................................................3
2. Manfaat bidang pelayanan..........................................................3
3. Manfaat bidang kedokteran keluarga..........................................4
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
viii
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA
A. Epilepsi
1. Definisi.............................................................................................5
2. Epidemiologi.....................................................................................5
3. Patogenesis.......................................................................................6
4. Obat anti epilepsi..............................................................................7
B. Anatomi dan elektrofisiologi otot jantung.............................................9
C. Hipokalsemia........................................................................................16
D. Gambaran Interval corrected QT pada elektrokardiogram..................20
E. Hubungan antara Efek Terapi Fenobarbital terhadap Gambaran Interval
Corrected QT elektrokardiogram.........................................................21
F. Kerangka konsep..................................................................................25
G. Hipotesis...............................................................................................26
BAB III. METODOLOGI PENELITIAN
A. Desain penelitian..................................................................................27
B. Tempat dan waktu................................................................................27
C. Populasi.................................................................................................27
D. Subyek..................................................................................................27
E. Besar subyek.........................................................................................28
F. Alur penelitian......................................................................................28
G. Identifikasi variabel penelitian.............................................................29
H. Definisi operasional..............................................................................30
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
ix
I. Izin subyek penelitian...........................................................................31
J. Pengolahan data....................................................................................31
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Hasil Penelitian ....................................................................................33
B. Pembahasan..........................................................................................36
BAB V PENUTUP
A. Simpulan...............................................................................................40
B. Saran.....................................................................................................40
C. Implikasi Penelitian..............................................................................41
DAFTAR PUSTAKA.....................................................................................42
LAMPIRAN....................................................................................................47
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
x
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Mekanisme obat anti epilepsi...........................................................9
Gambar 2. Gambar otot jantung.......................................................................10
Gambar 3. Jaras eksitasi normal Jantung.........................................................12
Gambar 4. Aliran arus ion dan potensial pacu jantung....................................13
Gambar 5. Eksitasi jantung dan gambaran pada elektrokardiogram................15
Gambar 6. Respon membran sel jantung terhadap potensial aksi normal.......15
Gambar 7. Patofisiologi respon terhadap hipokalsemia...................................17
Gambar 8. Mekanisme Antikonvulsi fenobarbital sehingga terjadi penurunan
vitamin D........................................................................................23
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xi
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Obat epilepsi pilihan pertama dan kedua sesuai sifat serangan
epilepsi…..........................................................................................7
Tabel 4.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian...........................................33
Tabel 4.2. Hasil analisis bivariat antara efek terapi fenobarbital terhadap
gambaran QTc pada elektrokardiogram.........................................34
Tabel 4.3. Hasil uji korelasi tentang hubungan efek lama pemberian terapi
fenobarbital terhadap gambaran elektrokardiogram.......................35
Tabel 4.4. Hasil uji Mann Whitney tentang perbedaan rerata panjang QTc
pada elektrokardiogram pada subyek yang mendapat terapi
fenobarbital dan asam valproat.......................................................35
Tabel 4.5. Analisis bivariat hubungan antara fenobarbital terhadap
hipokalsemia pada anak dengan epilepsi........................................36
Tabel. 4.6. Hasil uji t tidak berpasangan rerata panjang QTc pada anak yang
mengalami hipokalsemia dan tidak hipokalsemia..........................36
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Ethical Clearance............................................................................47
Lampiran 2. Penjelasan Penelitian......................................................................48
Lampiran 3. Formulir persetujuan Penelitian dan tindakan medis.....................49
Lampiran 4. Formulir Isian Penelitian…………......……………..……….…...51
Lampiran 5. Data Dasar Penelitian.....................................................................52
Lampiran 6. Hasil Pengolahan Data...................................................................53
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xiii
DAFTAR SINGKATAN
ATP : Adenosin Triphosphat
AV : Atrioventrikular
Ca : Calcium
EEG : Elektroencefalografi
EKG : Elektrokardiografi
GABA : Gamma Amino Butyric Acid
K : Kalium
Na : Natrium
NMDA : N methyl-D-Aspartate
MDP : Maximal Diastolic Potential
OAE : Obat anti Epilepsi
PP : Prapotensial
PTH : parathyroid hormone
PXR : Pregnane X Reseptor
QTc : Corrected QT
RSCM : Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo
RSUD : Rumah Sakit Umum Daerah
SA : Sino Aurikular
UVB : Ultraviolet B
VDR : Vitamin D Reseptor
WHO : World Health Organization
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xiv
ABSTRAK
Husnia Auliyatul Umma. Nim S 501002016. 2014. Hubungan Efek Terapi Fenobarbital Terhadap Gambaran Elektrokardiogram Pada Anak Dengan Epilepsi. Pembimbing I : Prof. Dr. dr. Harsono Salimo, Sp. A (K), II : dr Sri Lilijanti W, Sp.A(K). Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik, Program Pasca Sarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta. Latar Belakang : Epilepsi adalah suatu kelainan neurologi yang paling banyak dijumpai di seluruh dunia. Penderitanya membutuhkan obat anti epilepsi (OAE) jangka panjang. Salah satu OAE lini pertama yaitu fenobarbital, menginduksi CYP 450 yang berdampak pada hipokalsemia dengan akibat lanjut dapat terjadi gangguan fungsi jantung. Langkah awal deteksi dini kelainan jantung dengan pemeriksaan EKG menjadi suatu hal yang utama untuk mendeteksi dampak tersebut. Tujuan : untuk menganalisis hubungan efek terapi fenobarbital terhadap gambaran elektrokardigram pada anak epilepsi. Metode : Penelitian potong lintang ini diambil di poliklinik Sub Divisi Neurologi Anak RS Dr Moewardi Surakarta pada Februari-Juni 2014. Subyek sebanyak 24 diambil secara konsekutif dengan kriteria inklusi dan eksklusi, dilakukan pemeriksaan elektrokardiografi dan ion kalsium serum. Data diolah dengan SPSS 20.0. Analisis untuk menilai hubungan kedua variabel menggunakan Chi square dan uji t. Hasil : Didapatkan hubungan yang positif antara efek terapi fenobarbital dengan gambaran elektrokardiogram pada anak epilepsi meskipun secara statistik tidak signifikan ((OR 2,7; p=0,576). Terdapat hubungan antara efek terapi fenobarbital terhadap terjadinya hipokalsemia, namun tidak signifikan secara statistik (OR 1,4; p=0,682). Tidak didapatkan perbedaan rerata panjang QTc pada elektrokardiogram antara penderita epilepsi yang hipokalsemia dan tidak hipokalsemia (p=0,619). Kesimpulan : Pada anak dengan epilepsi, fenobarbital mempunyai pengaruh terhadap gambaran QTc pada elektrokardiogram meskipun secara statistik tidak signifikan. Kata Kunci : fenobarbital, elektrokardiogram, epilepsi,anak
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xv
ABSTRACT
Husnia Auliyatul Umma. NIM S501002016. The Relationship between Phenobarbital Therapeutic Effect on Overview of electrocardiogram In Epileptic Children. Thesis. Supervisor I: Prof. Dr. Harsono Salimo, dr. Sp. A (K), II: Sri Lilijanti W, dr, SpA (K). Medical Family Study Program Main Interest in Biomedical Sciences, Post Graduate Program, University of Sebelas Maret, Surakarta. Background : Epilepsy is a neurological disorder that is the most common in children. The patient require anti-epileptic drugs (OAE) for long term used. One of the first line of the OAE Phenobarbital that induce CYP 450 may has effect hypocalcemia which influences the cardiac dysfunction. The initial step to early detection of abnormal electrocardiogram be a major thing to detect such effects. Objective : To analyze the relationship between phenobarbital therapeutic effect on overview of electrocardiogram In epileptic children. Methods: This cross sectional study was taken in the Sub Division of Neurology Dr. Moewardi Hospital Surakarta in February to June 2014. A total of 24 subjects were taken consecutively with the inclusion and exclusion criteria, obtained electrocardiographic examination and calcium serum. The data were processed with SPSS 20.0. Analysis to assess the relationship between the two variables using the Chi Square and t test. Results: There is a positive relationship between the effects of phenobarbital therapy with an overview of the electrocardiogram in children with epilepsy although not statistically significant ((OR 2.7, p = 0.576). There is a relationship between the therapeutic effect of phenobarbital on the occurrence of hypocalcemia, but not statistically significant (OR 1.4, p = 0.682). There were no differences in the mean length of QTc on electrocardiogram among epileptic children who has hypocalcemia and normocalcemia (p = 0.619). Conclusion: In children with epilepsy, phenobarbital has an influence on the QTc on electrocardiogram overview although not statistically significant. Keywords: phenobarbital. electrocardiogram, epilepsy, child
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
1
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang Masalah
Epilepsi merupakan suatu kelainan di bidang neurologi yang paling banyak dan
serius yang melibatkan 50 juta orang di seluruh dunia, dimana total insiden
epilepsi secara keseluruhan adalah 3%, dengan lebih dari separuhnya terjadi pada
masa anak-anak dengan prevalensi pertahun 0,5-1% (Scott, 2001; Mbuba 2009;
Mikati, 2011). Lebih dari empat perlima dari 50 juta penderita epilepsi terdapat di
Negara berkembang (Scott, 2001). Sebuah sistematik review yang dilakukan oleh
Mac dkk terhadap penderita epilepsi di Asia menyebutkan bahwa penyebab utama
dari epilepsi adalah cedera kepala, penyakit serebrovaskuler, infeksi susunan saraf
pusat dan trauma lahir (Mac dkk, 2007). Di RSUD Dr Moewardi Surakarta jumlah
pasien epilepsi yang berobat di poliklinik neurologi anak pada kurun waktu 6
bulan, antara Januari sampai Juni 2008 adalah sebanyak 86 pasien, dimana 55%
merupakan laki-laki dan 45% adalah perempuan(Riana, 2009).
Terapi penderita epilepsi dengan obat antiepilepsi(OAE) umumnya
membutuhkan waktu yang lama sehingga memberikan dampak pada mekanisme
katabolisme vitamin D dan gangguan metabolisme kalsium dalam hal ini adalah
hipokalsemia(Sheth, 2004; Pack, 2004). Fenobarbital termasuk salah satu OAE
yang direkomendasikan oleh organisasi kesehatan dunia (WHO) sebagai obat lini
pertama dalam banyak kejang dan epilepsi di negara yang sedang berkembang
(Banu, 2007). Obat ini juga mempunyai efek pada metabolisme kalsium sehingga
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
2
dapat menyebabkan hipokalsemia, yang apabila berlanjut dapat menyebabkan
gangguan kontraktilitas dan komplikasi jangka panjang kardiomiopati, dalam hal
ini kardiomiopati dilatasi,sehingga dapat terjadi penurunan fungsi miokardium
dan penurunan cardiac output (Fitzpatrick, 2002; Griffin et al, 2006;Shoback et
al, 2007;Myung 2008; Tomar et al, 2010;).
Di tengah tingginya teknologi imaging, elektrokardiografi masih memiliki
tempat sebagai alat diagnostik untuk gangguan konduksi jantung dan aritmia
(Here et al, 2008). Salah satu tanda pada elektrokardiografi akibat hipokalsemia
adalah dengan ditemukannya perpanjangan segmen ST sebagai hasilnya terjadi
perpanjangan QTc(Myung, 2008).
Terbatasnya penelitian yang menghubungkan antara terapi obat anti
epilepsi terhadap kerja jantung akibat kemungkinan terjadinya hipokalsemia pada
anak dengan terapi fenobarbital, dan untuk meningkatkan manajemen penderita
epilepsi dengan pencegahan dini akibat lebih lanjut dari hipokalsemia, peneliti
tertarik untuk menganalisis efek terapi fenobarbital terhadap gambaran
elektrokardiogram, sehingga diharapkan alat ini dapat digunakan untuk
mendeteksi kemungkinan terjadinya kelainan jantung akibat hipokalsemia pada
anak dengan epilepsi.
B. Rumusan Masalah
Bagaimanakah hubungan efek terapi fenobarbital terhadap gambaran
elektrokardiogram pada anak epilepsi?
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
3
C. Tujuan Penelitian
1. Tujuan Umum
Menganalisis hubungan efek terapi fenobarbital terhadap gambaran
elektrokardiogram pada anak dengan epilepsi.
2. Tujuan Khusus
a. Menganalisis kadar kalsium serum pada anak epilepsi yang mendapat
terapi fenobarbital
b. Menganalisis hubungan kadar kalsium serum terhadap perubahan
gambaran elektrokardiogram pada anak dengan epilepsi
D. Manfaat Penelitian
1. Manfaat bidang akademik untuk Ilmu Kesehatan Anak, khususnya
bagian neurologi dan kardiologi
Diharapkan mampu mengetahui hubungan antara efek terapi fenobarbital
terhadap gambaran elektrokardiogram pada anak epilepsi
2. Manfaat bidang pelayanan
Diharapkan dapat memberikan informasi mengenai hubungan antara terapi
fenobarbital terhadap terjadinya hipokalsemia, dapat memberikan informasi
tentang perlunya skrining kemungkinan efek jangka panjang terapi
fenobarbital dan dapat mengetahui pengaruh kadar kalsium terhadap
gambaran elektrokardiogram pada anak epilepsi.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
4
3. Manfaat bidang kedokteran keluarga
Hasil penelitian ini diharapkan dapat membantu dalam memberikan edukasi
kepada keluarga penderita epilepsi anak, tentang pentingnya evaluasi teratur
untuk mengetahui kemungkinan efek jangka panjang dari penggunaan obat
antiepilepsi terhadap jantung dengan pemeriksaan elektrokardiogram yang
mudah dan murah.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
5
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Epilepsi
1. Definisi epilepsi
Epilepsi adalah suatu bangkitan kejang berulang tanpa diprofokasi akibat
pelepasan muatan listrik yang berlebihan, yang terjadi dua kali atau lebih dalam
kurun waktu lebih dari 24 jam. Epilepsi diklasifikasikan menjadi kejang parsial
dan kejang umum (Mikati, 2011). Epilepsi merupakan suatu hasil dari bentukan
abnormal dari eksitasi dan sinkronisasi saraf di otak yang biasanya melibatkan
korteks (Engel, 2006).
2. Epidemiologi
Epilepsi merupakan kelainan paling sering di bidang neurologi. Organisasi
kesehatan dunia (WHO) memperkirakan delapan dari 1000 orang di dunia
menderita penyakit ini, dengan prevalensi penderita di negara berkembang lebih
tinggi dari pada di negara maju. Lebih dari separuh dari 50 juta orang dengan
epilepsi diperkirakan terdapat di Asia. Insiden epilepsi berubah-ubah menurut
umur, dimana insidensi tertinggi didapatkan saat usia anak-anak dini dengan laki-
laki jumlahnya sedikit lebih banyak dibandingkan perempuan (Burneo, 2005;
Preux, 2005).
Di Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UI- RS Cipto Mangunkusumo
(RSCM) Jakarta tahun 1990, didapatkan insiden penderita epilepsi sebanyak 2 per
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
6
1000 pasien yang datang ke RSCM, sedangkan di tahun 1991 insidennya 3 per
1000 pasien (Prassat, 1999). Di RSUD Dr Moewardi Surakarta jumlah pasien
epilepsi yang berobat di poliklinik neurologi anak pada kurun waktu 6 bulan,
antara Januari sampai Juni 2008, didapatkan sebanyak 86 pasien merupakan
pasien epilepsi, dimana 55% merupakan laki-laki dan 45% sisanya adalah
perempuan (Riana, 2009).
3. Patogenesis
Serangan epilepsi merupakan suatu manifestasi klinis akibat lepas muatan listrik
yang berlebihan pada sel neuron. Setiap kelainan yang mengganggu faal normal
sel neuron di otak baik lokal maupun umum, dapat menyebabkan terjadinya
bangkitan epilepsi. Bangkitan kejang dapat dicetuskan akibat inaktivitas sinap
inhibitor atau stimulasi berlebihan pada eksitator (Lumbantobing, 1999).
Bukti klinis dan eksperimen menunjukkan bahwa terjadi perubahan dalam
inhibisi post sinap pada patogenesis epilepsi. Penurunan gamma amino butyric
acid (GABA) pada saraf terminal dilaporkan merupakan fokus epileptogenesis.
Disamping akibat dari tidak efektifnya mekanisme inhibisi post sinap, kenaikan
transmisi eksitasi juga merupakan penyebab dari serangan epilepsi. Beberapa
tahun terakhir, perhatian terfokus pada asam amino yang berfungsi sebagai
neurotransmitter eksitator, yaitu glutamat. Aktivasi dari salah satu sub tipe
reseptor glutamat, N methyl-D-Aspartate (NMDA), menyebabkan eksitasi kuat
sel, mengakibatkan perpanjangan depolarisasi neuron (Nordli dkk, 2002).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
7
4. Obat anti epilepsi
Jenis OAE yang diberikan kepada penderita epilepsi, sangat tergantung
dari sifat atau tipe serangan epilepsi. Tabel 2.1 menjelaskan tentang obat pilihan
pada berbagai sifat serangan epilepsy (Lazuardi, 1999; Mikati, 2011).
Tabel 2.1. Obat epilepsi pilihan pertama dan kedua sesuai sifat serangan epilepsi Serangan Epilepsi Parsial OAE pilihan pertama OAE pilihan kedua
Karbamazepin, fenobarbital, primidon, fenitoin Benzodiazepin, asam valproat
Serangaan Epilepsi Umum Serangan Tonik Klonik OAE pilihan pertama OAE pilihan kedua
Karbamazepin, fenobarbital, primidon, fenitoin Benzodiazepin, asam valproat
Serangan Absens OAE pilihan pertama OAE pilihan kedua
Etosuksimid, asam valproat Benzodiazepine
Serangan mioklonik OAE pilihan pertama OAE pilihan kedua
Benzodiazepine, asam valproat Etosuksimid
Serangan tonik klonik atonik Semua OAE kecuali etosuksimid
Fenobarbital, karbamazepin, primidon, fenitoin, etosuksimid dan asam
valproat, dapat mengatasi sebagian besar jenis epilepsi sehingga obat ini
merupakan OAE pilihan pertama dalam terapi epilepsy (Lazuardi, 1999).
Mekanisme obat anti epilepsi pada dasarnya adalah untuk menjaga keseimbangan
antara eksitasi dan inhibisi potensi post sinaptik (Mc Namara, 1996; Porter dkk,
2001). Meskipun mekanismenya belum semuanya jelas, tetapi dari sejumlah obat
terdapat indikasi mengenai mekanisme kerjanya.
Mekanisme umum obat antiepilepsi secara umum dapat dibagi menjadi :
1. Obat yang meningkatkan penghambatan neurotransmitter Gamma Amino
Butyric Acid (GABA). Mekanisme aksi obat ini dapat dibagi menjadi obat
yang secara langsung bekerja pada kompleks kanal GABA-reseptor-chloride,
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
8
seperti benzodiazepine, dan barbiturate; obat yang menghambat metabolisme
GABA seperti vigabatrin, dan asam valproat; dan obat yang menghambat
penghancuran GABA seperti gabapentin(Mc Namara 1996).
2. Obat yang mensupresi letupan serangan cepat, dalam hal ini termasuk
memperlama penutupan kanal Na+. Jenis obat yang bekerja disini adalah
adalah fenitoin, asam valproat, karbamazepin, lamotrigine.
3. Obat yang bekerja menurunkan respon kanal T type Ca.Jenis OAE yang
bekerja disini adalah ethosuximide, dimethadione, dan asam valproat.
4. Obat yang menurunkan efek neurotransmitter eksitator glutaminergik, dengan
cara memblokir reseptor AMPA seperti fenobarbital dan topiramate; dan
yang memblokir reseptor NMDA seperti felbamate, remacemide (Namara,
1996; Porter, 2001).Mekanisme kerja obat anti epilepsi dapat dijelaskan pada
Gambar 1.
Fenobarbital mempunyai mekanisme aksi dalam meningkatkan hambatan
GABA (Schacther, 2011). Kadar terapetik fenobarbital baru tercapai pada 2-3
minggu, tetapi dengan loading dose dua kali lipat dari dosis tersebut, dapat
dicapai kadar terapetik dalam 4 hari. Mekanisme aksi adalah melalui peningkatan
aksi inhibisi dari GABA (Mc Namara JO, 1996; Porter dkk, 2001, Lazuardi,
1999).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
9
Gambar 1. Mekanisme obat anti epilepsi (Bialer, 2010)
B. Anatomi Dan Elektrofisiologi Jantung
Jantung terdiri dari 3 tipe otot jantung utama, yaitu otot atrium, ventrikel,
dan serat otot jantung khusus yang berperan dalam penghantar dan pencetus
impuls. Gambar 2 menunjukkan suatu histologi otot jantung, dimana tampak
adanya serat otot yang tersusun seperti suatu kisi yang seratnya terpisah kemudian
bersatu dan kemudian menyebar lagi.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
10
Gambar 2. Gambar otot jantung (Sumber: http://www.histology-world.com/factsheets/muscle1.htm).
Jantung manusia terdiri dari serabut saraf yang menghasilkan dan
menyebarkan impuls eksitasi dan otot jantung yang berespon terhadap eksitasi
tersebut bereaksi dengan berkontraksi. Eksitasi di dalam jantung disebabkan oleh
jantung itu sendiri/ autoritmisitas, yang berbeda dengan otot
rangka(Silbernagl,2007).
Setiap miokardium baik pada atrium maupun ventrikel secara fungsional
tersusun atas sinsitium, sehingga sel yang satu dan sel yang lain tidak terpisahkan.
Apabila terjadi rangsangan pada satu tempat baik di atrium maupun ventrikel,
secara normal akan menimbulkan kontraksi lengkap di kedua atrium dan
ventrikel(Silbernagl, 2007).
Sistem konduksi jantung merupakan suatu sistem yang kompleks yang
terdiri dari sel sel khusus yang berperan dalam meneruskan impuls listrik, dan
tidak berperan alam mekanisme kontraksi. Sitem konduksi ini terdiri atas :nodus
SA (sino-aurikular), jaras intermodal atrium, nodus AV (atrioventrikular), bundle
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
11
his, cabang bundle his kanan dan kiri dan sistem purkinye(Putra, 1994; Mirzoyev,
2010).
Eksitasi jantung normal, berasal dari sinus nodus (nodus SA), yang disebut
sebagai pacu jantung (pace-maker). Letak nodus SA berada didekat hubungan
antara vena kava superior dan atrium kanan. Nodus ini dipengaruhi oleh saraf
simpatis dan parasimpatis. Nodus SA mendapat vaskularisasi dari arteri
sirkumfleksa dekstra dan arteri sirkumfleksa sinistra (Putra, 1994; Sidharta, 2010).
Dari nodus SA eksitasi kemudian akan menyebar terlebih dahulu ke jaras
internodal atrium yang terbagi menjadi 3 bagian besar yaitu jaras internodal
anterior, media dan posterior sebelum kemudian dari tempat tersebut ke nodus
AV. Melalui bundlehis dan kedua cabangnya, eksitasi dapat mencapai serabut
purkinje yang selanjutnya menghantarkan rangsangan ke miokardium ventrikel.
Di dalam miokardium, eksitasi menyebar dari dalam ke luar (endokardium ke
epikardium), dari apeks ke basal. Jaras eksitasi normal jantung ditunjukkan pada
Gambar 3(Silbernagl, 2007; Putra 1994).
Potensial di dalam sinus nodus tidak memiliki potensial istirahat yang
tetap, tetapi meningkat setiap repolariasi. Perubahan konduktansi ion di membran
plasma dan perubahan aliran arus ion menyebabkan terjadinya potensiasi ini. Nilai
potensial paling negatif disebut dengan potensial diastolik maksimal (MDP), yang
terus meningkat hingga mencapai potensial ambang (TP) yang kemudian memacu
potensial aksi (AP) (Gambar 4)(Silbernagl, 2007).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
12
Gambar 3. Jaras eksitasi normal jantung (Sumber: http://www.yalemedicalgroup.org)
Konduksi dimulai dengan MDP, yang akan meningkat dan influks kation
ke dalam sel menyebabkan depolarisasi lambat (prapotensial=PP). Setelah TP
tercapai, konduktansi ion Ca meningkat dengan cepat, sehingga potensial
meningkat lebih tajam, sehingga peningkatan influksion Ca, yang menyebabkan
lonjakan AP. Ketika potensial melampaui nilai positifnya, menyebabkan
pengeluaran ion K, sehingga sel paju jantung berepolarisai kembali ke
MDP(Silbernagl, 2007).
Normalnya setiap nodus sinus menimbulkan satu denyut jantung, yang
berarti frekuensi impuls nodus sinus menunjukkan frekuensi denyut jantung.
Frekuensi dapat menjadi lebih rendah apabila:
1. Peningkatan depolarisasi lambat menjadi kurang tajam
2. TP menjadi kurang negatif
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
13
3. MDP menjadi lebih negatif, sehingga depolarisasi spontan terjadi pada nilai
yang rendah.
4. Repolarisasi AP terjadi kemudian atau lebih lambat
Gambar4. Aliran arus ion dan potensial pacu jantung (Sumber: Silbernagl, Teks dan atlas berwarna patofisiologi)
Setiap bagian dari sistem konduksi memiliki kemampuan depolarisasi
spontan, akan tetapi nodus sinus memiliki peran utama dalam hal ini, karena
bagian lain memiliki frekuensi yang lebih rendah dari nodus sinus akibat dari
depolarisasi yang lebih lambat dan repolarisasi yang lebih datar(Silbernagl, 2007).
Eksitasi yang dimulai dari bagian nodus sinus akan tiba dibagian distal
sebelum depolarisasi spontan mencapai TP, tetapi jika konduksi ini terlambat
maka sistem konduksi sebelah distal akan mengambil alih sehingga terjadi irama
AV, atau apabila lebih lambat lagi akan terjadi irama yang muncul dari ventrikel.
AP menyebabkan pengambilan ion Ca dari ruang ekstraselular melalui kanal
Ca+2.Mengakibatkan konsentrasi ion Ca di sitosol menjadi tinggi.Ca+2 yang masuk
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
14
ke sitosol menyebabkan rangkaian elektromekanis kontraksi
jantung(Silbernagl,2007).
Meskipun jantung berdenyut secara spontan, penyesuaian aktivitas jantung
untuk kebutuhan disampaikan melalui saraf eferen. Perubahan aktivitas jantung
ini disebabkan oleh serabut parasimpatis dari nervus vagus dan serabut simpatis.
Peningkatan frekuensi denyut jantung disebabkan oleh aktivitas serabut simpatis
ke nodus sinus (efek inotropik positif) dan penurunan disebabkan oleh adanya
serabut parasimpatis (efek kronotropik negatif). Peningkatan kontrakstilitas
jantung terjadi akibat influks Ca+2, yang diperantarai oleh reseptor beta
adrenergik, memungkinkan peningkatan konsentrasi Ca+2.Influx ion ini dapat
dihambat secara farmakologis dengan penghambatan terhadap kanal
Ca+2(Silbernagl, 2007).
Kontraktilitas juga dapat meningkat akibat pemanjangan AP
(menyebabkan pemanjangan refluks Ca+2, serta penghambatan Na-K-ATP ase,
misalnya dengan pemberian digoksin. Pada frekuensi denyut jantung yang lebih
rendah, influx Ca+2 juga rendah, sehingga aliran keluar Ca+2 berlangsung dalam
waktu yang relatif lama, menyebabkan Ca+2 terdapat dalam jumlah yang relatif
rendah dalam sitosol. Nervus vagus juga dapat bekerja melalui mekanisme ini.
Potensial aksi jantung dapat terdeteksi melalui hasil gambaran elektrokardiografi,
sebagaimana tampak pada Gambar 5.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
15
Gambar 5. Eksitasi jantung dan gambaran pada elektrokardiogram (Sumber: Silbernagl S, Teks dan atlas berwarna patofisiologi)
Kontraksi jantung yang sinkron antara atrium dan ventrikel, memerlukan
suatu aksi cepat dari tiap kelompok sel jantung. Mekanisme aktivasi harus
mengaktifkan secara cepat perubahan denyut jantung dan juga merespon
perubahan otonom, sehingga potensial aksi jantung berperan disini. Gambar 6
merupakan 5 fase potensial aksi normal jantung normal (Myung, 2008; Grant,
2009).
Gambar 6. Respon membran sel jantung terhadap potensial aksi normal (Sumber: Griant O,Cardiac ion channel)
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
16
Dari Gambar 6 dijelaskan fase 4 merupakan fase istirahat, fase 0
merupakan fase depolarisasi cepat dimana potensial membran beralih ke dalam
kondisi dengan voltase positif dan pada fase ini terjadi impuls cepat jantung. Fase
1 merupakan fase repolarisasi cepat jantung. Fase 2 merupakan fase plateu, yaitu
fase terlama, dan merupakan petanda masuknya kalsium ke dalam sel. Fase 3
adalah fase repolarisasi cepat yang menyimpan kembali potensial
membran(Griant, 2009).
C. Hipokalsemia
Hipokalsemia merupakan kelainan elektrolit yang paling sering dijumpai pada
anak-anak. Hipokalsemia merupakan suatu kondisi dimana kadar kalsium serum
dibawah 8,5 mg/dl atau kurang dari 2,1 mmol/L(Singhal, 2011; Ferry, 2011;
Boden, 1990; Shaw, 2009). Pada neonatus, hipokalsemia bila kadar kurang dari 2
mmol/l (8 mg/dl) yaitu pada bayi cukup bulan dan kurang dari 1,75 mmol/l (7
mg/dl) pada bayi premature. Bentuk ion kalsium mempunyai kadar normal antara
1,17-1,29 mmol/L(Ferry, 2011).
Hipokalsemia dapat berlangsung akut akibat penyakit seperti sepsis, bedah
jantung, rhabdomyolisis, metabolisme, hepatitis atau sindrom lisis tumor dan
dapat pula terjadi secara kronik akibat gangguan yang melibatkan metabolisme
paratiroid dan vitamin D. Gangguan metabolisme paratiroid dapat disebabkan
karena jumlah metabolisme yang kurang maupun karena kurangnya respon
metabolik paratiroid. Responsivitas paratiroid ini dapat kurang adekuat jika
ditemukan juga gangguan pada mekanisme vitamin D(Zhou, 2009).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
17
Penyebab hipokalsemia dapat dikelompokkan menjadi 3 yaitu :
1. Ketidakmampuan mobilisasi kalsium yang tersimpan dalam tulang
Kemampuan mobilisasi kalsium dari tulang tergantung dari tingkat PTH.
Konsentrasi PTH dipengaruhi oleh magnesium serum dan kadar vitamin D.
Penurunan PTH dapat disebabkan oleh penurunan kadar magnesium dan
peningkatan vitamin D.
2. Kehilangan banyak kalsium melalui ginjal
3. Kenaikan ikatan protein sehingga jumlah kalsium terbesar adalah dalam
bentuk non ionisasi.
Turunnya kalsium plasma menimbulkan beberapa perubahan fisiologi,
yang memacu untuk mengembalikan kalsium serum kembali ke dalam kadar
normal. Organ tubuh yang ikut berperan dalam metabolisme kalsium ini meliputi
ginjal, tulang dan usus halus, sebagaimana yang ditampilkan pada Gambar 7.
Gambar 7.Patofisiologi respon terhadap hipokalsemia
(Sumber : Boden, 1990)
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
18
Ketika terjadi penurunan kadar ion kalsium serum yang terdeteksi oleh
reseptor pada kelenjar paratiroid dan tubulus ginjal, mengakibatkan sekresi dari
hormon paratiroid (PTH) dan sekresi hormon paratiroid tambahan, yang kemudian
mengakibatkan tiga aksi yaitu :
1. Penyerapan kembali kalsium oleh ginjal
2. Menstimulasi osteoklas untuk meningkatkan resorpsi hormon sehingga terjadi
pelepasan kalsium tulang ke dalam sirkulasi
3. Menstimulasi aktivitas enzim 1 alfa hydroksilase, pada tubulus renal
proksimal menyebabkan peningkatan sekresi 1,25 (OH)2D yang menyebabkan
peningkatan absorbsi kalsium dalam usus.
Meskipun PTH berperan penting terhadap respon hipokalsemia, tetapi keadaan ini
juga memerlukan fungsi normal dari reseptor kalsium, sintesis 1,25(OH)2D dan
respon yang normal dari jaringan perifer terhadap sekresi PTH(Shaw, 2009).
Gejala adanya penurunan kadar kalsium serum, berhubungan dengan peran
kalsium dalam konduksi saraf dan fungsi otot, yaitu adanya peningkatan
eksitabilitas neuromuskular, menyebabkan gangguan kontraksi otot. Eksitasi
neuron terjadi baik pada saraf sensoris maupun motorik, sehingga apabila terjadi
hipokalsemia dapat berakibat luas diantaranya parestesia, tetani, kejang dan bisa
juga dijumpai perubahan psikologis anak(Ferry, 2011; Shaw 2009).
Hipokalsemia akut ditandai oleh adanya peningkatan ketegangan otot saraf
dan kardiovaskular. Kadar kalsium yang terionisasi menstabilkan ketegangan
saraf otot dan membuat sel saraf kurang sensitif terhadap rangsangan. Apabila
kadar kalsium yang terionisasi rendah, maka terjadi penurunan terhadap ambang
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
19
sensitasi saraf yang pada kasus ekstrim dapat menyebabkan aktifitas yang terus
menerus. Kenaikan ketegangan saraf dapat berupa gejala kesemutan/parestesia di
daerah mulut, tangan, dan kaki dan tetani otot muka, tangan dan kaki. Bila
hipokalsemia parah, dapat timbul gejala seperti kejang-kejang dan
kematian(Shaw, 2009; Juffrie, 2010).
Ada dua pemeriksaan yang dapat menunjukkan adanya hipokalsemia laten,
yaitu tanda chvostek dan Trousseau. Tanda chvostek, dilakukan dengan
pengetukan berulang dengan telunjuk pada pipi bagian lateral sepanjang
perjalanan nervus fasialis, 0,5-1 cm dibawah processus zygomaticus dan 2cm
anterior lobus telinga. Dinyatakan positif apabila ada gerakan bibir ipsilateral.
Hasil ini dapat negatif pada 29% pasien dengan hasil laboratorium menunjukkan
hipokalsemia(Shaw, 2009).
Manifestasi hipokalsemia terhadap sistem kardiovaskuler meliputi
hipotensi, penurunan isi sekuncup, aritmia kordis (blok kardial dan fibrilasi), dan
kegagalan merespon obat antara lain digitalis, noradrenalin, dan dopamine yang
mekanisme kerjanya diperantarai oleh kalsium. Manifestasi akibat hipokalsemia
kronis dapat berupa rasa sakit pada tulang, kekakuan, deformitas dan fraktur.
Manifestasi yang lain dapat berupa kulit kering, bersisik, kuku menjadi pecah,
rambut kering, gangguan otak ringan yang menyerupai depresi, demensia atau
psikosis(Juffrie, 2010).
Kalsium merupakan ion terpenting ketiga di tubuh dan memegang peranan
penting dalam fungsi normal sel, transmisi neural, stabilitas membran, struktur
tulang, koagulasi darah dan sinyal intraseluler (Liamis dkk, 2009). Total kalsium
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
20
tubuh kurang lebih 99% terdapat dalam bentuk hydroxyapatite crystal yang
terdapat dalam tulang rangka, sementara 1 % beredar dalam cairan ekstraseluler.
50% dari kalsium yang bersirkulasi berupa bentuk ion kalsium bebas, 40% terikat
oleh protein (terutama albumin) dan 10% dalam bentuk kompleks dengan anion
(Zhou P, 2009; Singhal, 2011).
Hipokalsemia merupakan suatu kondisi dimana kadar kalsium darah
kurang dari normal. Kadar normal kalsium darah bervariasi karena adanya
perbedaan metode laboratorium. Angka normal kalsium darah adalah 8,5-10,5
mg/dl atau 2,1 sampai 2,6 mmol/L. (Zhou et al,2009, Pratico et al,2009) sehingga
hipokalsemia pada anak diartikan sebagai kadar kalsium kurang dari 8,5 mg/dL
atau kurang dari 2,1 mmol/L (Boden, 1990; Singhal, 2010 ).
D. Gambaran Interval Corrected Qt Pada Elektrokardiogram
Elektrolit utama yang berpengaruh pada jantung dan dapat terdeteksi
melalui gambaran elektrokardiografi adalah kalium dan kalsium. Interval QT pada
elektrokardiogram menunjukkan waktu yang dibutuhkan untuk kedua ventrikel
jantung mengalami depolarisasi dan repolarisasi. Interval QT tidak bervariasi
menurut umur, melainkan bervariasi menurut laju jantung. Untuk itulah interval
QT harus diinterpretasikan sesuai dengan laju jantung atau disebut dengan
corrected QT (QTc). Ada cara untuk menilai corrected QT, yaitu dengan
menggunakan tabelatau menggunakan rumus Bazett yaitu interval QT/√interval
RR. Berdasarkan Bazett formula, normal corrected QT harus kurang dari 0,44
detik, kecuali pada bayi (Myung, 1992).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
21
Kelainan interval QT dapat disebabkan oleh berbagai hal:
a. Perpanjangan interval QT, dapat terlihat pada kondisi hipokalsemia, Long QT
syndrome, cedera kepala, atau serebrovaskular, penyakit myokardial yang
difus, dan malnutrisi berat. Beberapa obat-obatan juga dapat menyebabkan
perpanjangan interval QT seperti anti aritmia (quinidine atau procainamide),
antipsikotik golongan fenotiazine, antidepresan trisiklik (Myung 1992, Myung
2008).
b. Perpendekan interval QT, dapat dilihat pada kondisi hiperkalsemia, efek
digitalis (Myung, 1992).
Penting bagi klinisi untuk mengetahui interval QT normal, mengingat
perpanjangan interval QT dapat menyebabkan gangguan aritmia jantung yang
dapat berakibat fatal (Rautaharju, 2008).
E. Hubungan Antara Efek Terapi Fenobarbital Terhadap Gambaran
Interval Corrected Qt Elektrokardiogram
Beberapa teori menunjukkan adanya hubungan antara penggunaan OAE dengan
penyakit tulang, melalui mekanisme kenaikan proses katabolisme vitamin D yang
menyebabkan penurunan kadar kalsium dalam serum sehingga terjadi
hipokalsemia (Pack, 2004). Tetapi tidak banyak yang meneliti akibat lebih lanjut
dari hipokalsemia karena OAE tersebut terhadap kerja sistem konduksi jantung.
Vitamin D merupakan suatu prohormon yang memiliki peran penting
dalam mengatur keseimbangan kalsium dalam tubuh. Vitamin ini memiliki dua
bentuk yaitu vitamin D2 (ergocalsiferol) yang bisa didapat dari sumber makanan
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
22
nabati, dan vitamin D3 (cholecalsiferol) yang berasal dari sumber makanan
hewani seperti ikan, kuning telur dan sebagainya. Selain bersumber dari makanan
hewani, vitamin D3 bisa diproduksi oleh tubuh sendiri melalui paparan sinar
ultraviolet B(UVB) yang berasal dari sinar matahari. Vitamin D. sesungguhnya
memiliki struktur yang menyerupai hormon steroid lain. Asalkan paparan sinar
matahari adekuat, maka tubuh tidak akan kekurangan vitamin D meskipun asupan
makanan atau suplementasi vitamin D kurang memadai. Produksi vitamin ini
dirangsang oleh hormon paratiroid, kadar serum kalsium atau fosfor. Apabila
kadar serum kalsium atau fosfor rendah, terjadi stimulasi terhadap hormon
paratiroid sehingga terjadi konversi 25(OH)-D menjadi 1,25 (OH)-D di ginjal
sehingga terjadi peningkatan resorpsi kalsium tulang, meningkatkan penyerapan
kalsium oleh usus dan peningkatan reabsorbsi kalsium di ginjal.
Defisiensi vitamin D dapat terjadi disamping karena kurangnya paparan
terhadap sinar ultraviolet, malabsorbsi lemak, obesitas dan penyakit hati, dapat
juga sebagai akibat penggunaan antikonvulsi jangka panjang seperti fenobarbital,
fenitoin, dan karbamazepin(Sidiartha, 2011). Mekanisme kerjanya adalah dengan
menginduksi katabolisme 1,25 (OH)2D, sebagaimana dijelaskan dalam Gambar 8.
Pada gambar dijelaskan bahwa defisiensi vitamin D yang berhubungan dengan
penggunaan OAE sepertinya dimediasi oleh orphan nulear reseptor, pregnane X
reseptor (PXR). PXR ini tersebar 60% pada DNA yang berikatan dengan reseptor
vitamin D (VDR) yang diekspresikan pada usus, ginjal dan hati. PXR dapat
diaktivasi oleh berbagai obat termasuk antikonvulsan sehingga terjadi peningkatan
ekspresi CYP 24 suatu enzim yang secara langsung mempengaruhi oksidasi 25
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
23
(OH)2D3 dan 1,25 (OH)2 D3 sehingga terjadi penurunan vitamin D aktif yang
menyebabkan hipokalsemia (Pascussi, 2005; Hollic, 2005, Tekgul
2006,Nicolaidou,2006; Valsamis 2006; Kim,2007).
Gambar 8. Mekanisme antikonvulsi fenobarbital sehingga terjadi penurunan vitamin D yang aktif
(Sumber : Nutrition & Metabolism 2006, 3:36)
Akibat pemakaian OAE jangka panjang adalah terjadi gangguan
metabolisme kalsium adalah berupa terjadinya hipokalsemia, hipofosfatemia,
kenaikan serum alkali fosfatase dan serum hormon paratiroid, penurunan serum
metabolit aktif vitamin D, gambaran radiologi riketsia, dan terjadinya gambaran
osteomalasia secara histologis.
Vitamin D juga berpengaruh terhadap keseimbangan kadar kalsium darah.
Apabila terjadi defisiensi vitamin D, dapat menyebabkan penurunan kadar
kalsium, sehingga mempengaruhi kekuatan tulang yang komponen utamanya
terdiri dari kalsium. Beberapa teori menunjukkan adanya hubungan antara
penggunaan OAE dengan penyakit tulang, melalui mekanisme kenaikan proses
katabolisme vitamin D yang menyebabkan penurunan kadar kalsium dalam serum
sehingga terjadi hipokalsemia(Pack, 2004; Misra 2008).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
24
Adanya hipokalsemia berhubungan dengan terapi jangka panjang obat
antikonvulsan, terdapat pada obat antiepilepsi (OAE) yang menginduksi enzim
hati sitokrom P450 (Pack, 2004;Fitzpatrick, 2004). Akibat tidak sempurnanya
metabolisme vitamin D sehingga menyebabkan penurunan metabolisme kalsium
pada usus (seperti fenobarbital, fenytoine, karbamazepine, primidone). Penelitian
terakhir menunjukkan adanya keterlibatan antikonvulsan yang lain seperti asam
valproat, tetapi mekanismenya masih dalam perdebatan (Pack, 2004; Fitzpatrick,
2004).
Kadar ion kalsium, berpengaruh terhadap durasi segmen ST, yang secara
relatif merubah posisi gelombang T. Hipokalsemia dapat menyebabkan
perlambatan waktu repolarisasi, gangguan kontraktilitas otot jantung (Shoback,
2007). Pada kebanyakan pasien dengan hipokalsemia ringan seringkali tidak
menunjukkan gejala, tetapi bisa juga didapati adanya perpanjangan interval
corrected QT pada gambaran elektrokardiogram (Zhou et al, 2009).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
25
F. Kerangka Konsep
: Ruang lingkup penelitian
Terapi fenobarbitalpada
anak epilepsi
Gangguan Absorbsi
kalsium pada usus
Hipokalsemia
Katabolisme Vitamin D
Perpanjangangambaran
Interval QTc EKG
Hipoparatiroid kongenital
Penyakit Hati
Myocarditis Cedera kepala atau
penyakit cerbrovaskuler Pemakaian antiaritmia,
antidepresan, anti psikotik
Long QT syndrome Aritmia
Aktivasi PXR berikatan
denganVDR
Peningkatan
ekspresi CYP 24
25 (OH)2D
1,25 (OH)2 D
Penurunan kadar vitamin D aktif
Vitamin D makanan
Gagal Ginjal Sindrom
nefrotik
Intake makanan Malabsorbsi lemak obesitas
Intake Ca kurang
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
26
Penjelasan Kerangka Konsep:
Terapi dengan fenobarbital dapat menyebabkan aktivasi pada PXR, yang
kemudian berikatan dengan VDR, sehingga terjadi peningkatan ekspresi CYP 24
suatu enzim yang secara langsung mempengaruhi oksidasi 25 (OH)2D dan 1,25
(OH)2 D, menyebabkan terjadinya penurunan vitamin D aktif yang selanjutnya
mengakibatkan penurunan absorbsi kalsium oleh usus secara langsung. Intake
makanan, malabsorbsi lemak dan obesitas mempengaruhi jumlah pasokan vitamin
D ditubuh. Disamping itu karena metabolisme Vitamin D terjadi di hepar dan
ginjal maka penyakit hati dan ginjal seperti gagal ginjal dan sindrom nefrotik ikut
mempengaruhi terbentuknya vitamin D aktif dalam tubuh. Yang mempengaruhi
kadar kalsium adalah adanya kondisi hipoparatiroid dan intake kalsium.
Hipokalsemia dengan kadar tertentu dapat menyebabkan perubahan pada
gambaran corrected QT elektrokardiogram berupa perpanjangan nilai interval.
Tetapi perubahan gambaran EKG ini dapat dipengaruhi oleh myokarditis, cedera
kepala atau penyakit cerebrovaskular, pemakaian antiaritmia, antidepresan, anti
psikotik, Long QT syndrome, dan aritmia.
G. Hipotesis
Terapi fenobarbital jangka panjang menyebabkan perubahan gambaran
elektrokardiogram pada anak epilepsi.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
27
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
A. Design Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian potong lintang untuk menganalisis hubungan
efek terapi fenobarbital terhadap gambaran elektrokardiogram pada anak epilepsi.
B. Tempat Dan Waktu
Penelitian dilakukan di poliklinik rawat jalan neurologi anak RSUD Dr. Moewardi
Surakarta antara bulan Februari-Juni 2014.
C. Populasi
Populasi target pada penelitian ini adalah penderita epilepsi anak, sedangkan
populasi terjangkau adalah penderita epilepsi anak yang berobat di poliklinik
rawat jalan neurologi anak RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan Februari-
Juni 2014.
D. Subyek
Subyek pada penelitian ini adalah semua populasi terjangkau yang memenuhi
kriteria inklusi dan eksklusi. Pengambilan sampel dilakukan secara
konsekutif/non-probability sampling.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
28
1. Kriteria Inklusi, meliputi :
a. Penderita epilepsi yangtelah mendapatkan terapi fenobarbital atau terapi
obat anti epilepsi lain (asam valproat) minimal selama 6 bulan
b. Orang tua menandatangani formulir inform consent
2. Kriteria Eksklusi, meliputi :
a. Menderita gagal ginjal, sindrom nefrotik, cedera kepala, penyakit hati,
malabsorbsi lemak, dan aritmia cordis, malnutrisi berat.
b. Menggunakan terapi digitalis, antiaritmia, antidepresan, antipsikotik
E. Besar Subyek
Besar subyek dihitung berdasarkan analisis multivariat. Jumlah subyek berkisar
antara 10-50 kali jumlah variabel bebas (Madiyono, 2007). Variabel bebas pada
penelitian ini adalah fenobarbital. Jumlah subyek yang diperlukan antara 1x10
sampai 1x 50, sehingga dibutuhkan subyek setidaknya 10-50 subyek.
F. Alur Penelitian
Setiap pasien anak yang datang ke poliklinik rawat jalan neurologi anak di RSUD
Dr Moewardi Surakarta, setelah dipilih sesuai kriteria inklusi dan eksklusi,
dilakukan pendataan awal berupa identitas penderita, pengukuran berat badan dan
tinggi badan, pancatatan jenis obat anti epilepsi yang diberikan sejak minimal 6
bulan yang lalu (fenobarbital atau asam valproat). Kemudian dilakukan
pengambilan serum kalsium dan selanjutnya pemeriksaan elektrokardiografi
(EKG) dalam posisi subjek terlentang. Perhitungan interval corrected QT (QTc)
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
29
pada elektrokardiogram dilakukan atas supervisi kardiolog anak. Hasil kemudian
ditampilkan dalam bentuk data kontinu.
Gambar 3.1. Alur penelitian
G. Identifikasi Variabel Penelitian
Variabel bebas pada penelitian ini adalah terapi fenobarbital atau OAE lain
(kontrol), variabel tergantung pada penelitian ini adalah gambaran interval
corrected QT pada elektrokardiogram.
Penderita epilepsi anak yang datang ke poliklinik
neurologi anak RSUD Dr. Moewardi Surakarta
Inklusi Eksklusi
Analisis
Mendapat terapi fenobarbital Mendapat terapi OAE lain (asam valproat)
Pengambilan
serum ion Ca
Dilakukan pemeriksaan EKG (QTc)
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
30
H. Definisi Operasional
1. Epilepsi
Adalah bangkitan kejang berulang tanpa diprofokasi akibat pelepasan muatan
listrik yang berlebihan, yang terjadi dua kali atau lebih dalam kurun waktu lebih
dari 24 jam (Mikati, 2011). Diagnosis ditegakkan oleh ahli neurologi anak
berdasarkan gambaran klinis dan ditunjang oleh pemeriksaan elektroensefalografi.
2. Terapi fenobarbital
Adalah pemberian terapi fenobarbital yang diberikan kepada penderita epilepsi
dengan dosis 3-25 mg/kgBB/hari (Lazuardi 1999). Dosis yang dipakai pada
penelitian ini sesuai dengan yang tercatat dalam catatan medis pasien. Skala
pengukuran yang digunakan adalah nominal dikotomi dan lama pemberian
fenobarbital menggunakan skala numerik.
3. OAE lain (Asam valproat)
Adalah OAE selain fenobarbital yaitu asam valproat, sebagai kontrol, yang
diberikan pada penderita epilepsi dengan dosis 15-20 mg/kgBB/hari. Dosis yang
diberikan oleh subyek penelitian ini sesuai dengan yang tercatat dalam catatan
rekam medis pasien. Skala pengukuran yang dipakai adalah nominal dikotomi.
4. Pemeriksaan Elektrokardiografi
Pemeriksaan elektrokardiografi dilakukan pada semua subjek dengan posisi tidur
terlentang. Pemeriksaan elektrokardiografi dibawah pengawasan kardiolog dan
elektrokardiogram dianalisis oleh kardiolog anak. Mula-mula dilakukan
perhitungan RR dan QT interval pada lead II kemudian dilakukan perhitungan
corrected QT (QTc) berdasarkan rumus Bazett, QTc= QT/√RR. Dikatakan
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
31
memanjang apabila lebih dari 0,44 detik (Myung, 1981; Baik 2010). Skala yang
digunakan adalah skala numerik dan untuk perpanjangan QTc dalam skala
nominal dikotomi.
5. Kalsium Serum
Adalah jumlah kalsium didalam serum, dengan angka normal kalsium adalah 8,5-
10,5 mg/dl(2,1 sampai 2,6 mmol/L). Dalam praktek klinik pemeriksaan kalsium
yang dinilai adalah dalam bentuk ion kalsium, dimana nilai normal 1,17-1,29
mmol/l. Pada penelitian ini dikatakan hipokalsemia bila kadar ion kalsium kurang
dari harga normal tersebut (Zhou et al,2009, Pratico et al,2009). Pengambilan dan
pemeriksaan serum kalsium dilakukan di laboratorium RSUD Dr. Moewardi
Surakarta oleh analis kesehatan, dalam pengawasan dokter spesialis patologi
klinik. Skala pengukuran adalah skala nominal dikotomi.
I. Izin Subyek Penelitian
Setelah sebelumnya mendapatkan penjelasan tentang tujuan dan manfaat
penelitian yang akan dilakukan, dilakukan penandatanganan informed consent
oleh orang tua subjek atau wali. Penelitian dapat dilaksanakan setelah mendapat
persetujuan dari Komite Etik yang ada di RSUD Dr. Moewardi Surakarta.
J. Pengolahan Data
Data pada penelitian ini diolah menggunakan program SPSS 20.0. Data dasar
berupa karakteristik subyek (usia, jenis kelamin, status gizi berdasarkan berat
badan ideal menurut tinggi badan, jenis obat anti epilepsi yang didapat)
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
32
dideskripsikan dalam jumlah subyek. Hubungan antara variabel bebas dan
variabel tergantung dinilai dengan Chi square dan menggunakan uji t test.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
33
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Hasil Penelitian
Dari keseluruhan populasi yang dianalisis kemudian diseleksi dengan kriteria
inklusi dan eksklusi, didapatkan subyek penelitian sebanyak 24 anak. Subyek
tersebut memiliki karakteristik dasar seperti yang terdapat pada Tabel 4.1.
Tabel 4.1. Karakteristik dasar subyek penelitian
Variabel Jumlah (n)
Umur (Tahun) < 5 tahun 5-10 tahun 10-15 tahun >15 tahun Rerata usia
8 7 9 - 7, 9 tahun
Jenis Kelamin Laki- laki Perempuan
9 15
Obat anti epilepsi Fenobarbital OAE lain (asam valproat)
11 13
Status Gizi Obesitas Tidak obesitas
0 24
Jumlah subyek ini memenuhi persyaratan besar subyek yaitu antara 10-50
orang. Dari distribusi didapatkan jumlah subyek dengan usia kurang dari 5 tahun
sebanyak 8 anak, usia 5-10 tahun sebanyak 7 anak dan usia 10-15 tahun sebanyak
9 anak. Subyek dengan jenis kelamin perempuan lebih banyak dari pada laki-laki,
yaitu perempuan sebanyak 15 anak dan laki-laki sebanyak 9 anak. Subyek yang
mendapat terapi fenobarbital sebanyak 11 anak dan 13 anak mendapat terapi
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
34
selain fenobarbital yaitu asam valproat. Dari subyek yang didapat tidak satupun
yang menderita obesitas.
Dari hasil pemeriksaan kadar ion kalsium, didapatkan hipokalsemia (<1,17
mmol/l) terjadi pada 12 subyek dimana 6 subyek mendapat terapi fenobarbital,
dan 6 subyek mendapatkan asam valproat.
Pada hasil pemeriksaan QTc pada elektrokardigram hanya terdapat 3
subyek yang mengalami perpanjangan QTc, dimana subyek tersebut 2
mendapatkan terapi fenobarbital dan 1 asam valproat. Dari hasil analisis mengenai
hubungan antara efek terapi fenobarbital terhadap gambaran elektrokardiogram
pada anak dengan epilepsi dengan analisis bivariat chi square didapatkan hasil
sebagaimana terlihat pada Tabel 4.2.
Tabel 4.2. Hasil analisis bivariat antara efek terapi fenobarbital terhadap gambaran QTc pada elektrokardiogram
QTc OR p Nomal Memanjang Total
n (%) n (%) n(%)
Jenis terapi
Asam valproat 12 (92,3) 1 (7,7) 13(100) 2,7 0,576 Fenobarbital 9 (81,8) 2 (18,2) 11(100)
Total 21 (87,5) 3(12,5) 24 (100)
Nilai bemakna jika p <0,05
Dari Tabel 4.2 menunjukkan terdapat hubungan yang positif antara efek
terapi fenobarbital terhadap terjadinya perpanjangan gambaran QTc meskipun
secara statistik tidak signifikan. Anak dengan epilepsi yang mendapat terapi
fenobarbital memiliki risiko sebesar 2,7 kali untuk mengalami perpanjangan QTc
pada gambaran elektrokardiogram (OR=2,7; CI 95% : 0,21-34,20; p=0,576).
Pada penelitian didapatkan jumlah subyek yang mendapatkan fenobarbital
kurang dari 12 bulan sebanyak 3 subyek, 7 subyek mendapat fenobarbital selama
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
35
12-24 bulan dan 1 subyek mendapat terapi fenobarbital lebih dari 24 bulan.Pada
analisis lebih lanjut mengenai hubungan lama pemberian terapi fenobarbital
terhadap perubahan gambaran elektrokardiogram pada anak epilepsi
menggunakan uji korelasi didapatkan hasil nilai koefisien korelasi sebesar 0,47
(kekuatan korelasi sedang) dengan p=0,02. Hal ini menunjukkan adanya
hubungan antara lama pemberian terapi fenobarbital terhadap gambaran QTc.
Hasil analisis uji korelasi tampak pada Tabel 4.3.
Tabel 4.3. Hasil uji korelasi tentang hubungan efek lama pemberian terapi fenobarbital terhadap gambaran elektrokardiogram
Lama pemberian fenobarbital
Kadar QTc r p n
0,47 0,02 24
Nilai bemakna jika p <0,05 Pada Tabel 4.4 disajikan hasil uji alternatif t test yaitu uji Mann Whitney. Dari
hasil uji tersebut didapatkan adanya perbedaan yang bermakna panjang QTc
antara kelompok yang mendapat terapi asam valproat dan fenobarbital (p=0,008)
Tabel 4.4. Hasil uji Mann Whitney tentang perbedaan rerata panjang QTc pada elektrokardiogram pada subyek yang mendapat terapi fenobarbital dan asam valproat
N Median (minimum-maksimum)
rerata±sb p
Asam valproat 13 0,36 (0,35-0,45) 0,37±0,03 0,008 Fenobarbital 11 0,41(0,37-0,44) 0,41±0,02
Nilai bermakna jika p<0,05
Pada analisis untuk mengetahui hubungan antara efek terapi fenobarbital
terhadap terjadinya hipokalsemia pada anak dengan epilepsi, didapatkan hasil Odd
Ratio sebesar 1,4 dengan CI 95%: 0,28-7,02, meskipun tidak signifikan secara
statistik (Tabel 4.5).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
36
Tabel 4.5. Analisis bivariat hubungan antara fenobarbital terhadap hipokalsemia pada anak dengan epilepsi
Kadar Ion Ca OR p Ca≥1,17 Ca<1,17 Total
n (%) n (%) n(%)
Jenis terapi
Asam valproat 7 (53,8) 6 (46,2) 13(100) 1,4 0,682 Fenobarbital 5 (45,5) 6 (54,5) 11 (100)
Total 12 (50) 12(50) 24(100)
Nilai bemakna jika p <0,05
Pada analisis komparatif tentang terjadinya perpanjangan QTc pada
elektrokardiogram pada anak dengan epilepsi yang mendapat terapi fenobarbital
dan kontrol yaitu asam valproat, yang menderita hipokalsemia dan tidak
hipokalsemia, didapatkan hasil tidak terdapat perbedaan rerata panjang QTc pada
kedua kelompok. (Tabel 4.6)
Tabel. 4.6. Hasil uji t tidak berpasangan rerata panjang QTc pada anak yang mengalami hipokalsemia dan tidak hipokalsemia
n rerata±sd p
Normal 12 0,39±0,04 0,619 Hipokalsemia 12 0,40±0,03
Nilai bemakna jika p <0,05
B. Pembahasan
Penelitian ini merupakan penelitian potong lintang yang dilakukan di RSUD Dr.
Moewardi Surakarta dengan mengambil subyek bulan Februari sampai Juni 2014.
Dari hasil penelitian didapatkan subyek sebanyak 24 anak, dengan rata-rata usia
7,9 tahun.
Pasien epilepsi didiagnosis berdasarkan hasil temuan secara klinis
ditunjang oleh hasil pemeriksaan elektroensefalografi (EEG). Jenis obat anti
epilepsi yang digunakan pada penelitian ini adalah fenobarbital yang mempunyai
efek terhadap induksi enzim sitokrom P450 yang berdampak pada terjadinya
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
37
hipokalsemia, dan kontrol yaitu asam valproat yang tidak mempunyai efek
tersebut. Pada penelitian ini didapatkan hasil anak dengan terapi fenobarbital
berisiko menderita hipokalsemia sebanyak 1,4 kali dibandingkan dengan kontrol
(p=0,682). Fenobarbital mempunyai juga mempunyai efek aktivasi PXR sehingga
menyebabkan ekspresi CYP 24 yang dapat mempengaruhi metabolisme kalsium
melalui penurunan vitamin D aktif yang selanjutnya menyebabkan terjadinya
hipokalsemia (Pascussi, 2005; Holick 2005; Valsamis 2006).
Pada penelitian ini juga didapatkan hasil tidak adanya hubungan yang
signifikan antara hipokalsemia untuk terjadinya perpanjangan QTc pada
elektrokardiogram. Menurut analisis dari peneliti hal ini disebabkan disamping
jumlah subyek yang terlalu sedikit juga karena kurang lebih 99% dari total
kalsium tubuh terdapat dalam bentuk kristal hidroksi apatit pada tulang rangka,
1% berada di cairan ekstraselular. 50% dari Ca yang bersirkulasi terdapat dalam
bentuk ion Ca, 40% berikatan dengan albumin dan 10% berada dalam kompleks
dengan anion (Brown, 2001, Zhou, 2009). Apabila terjadi penurunan kalsium
plasma menimbulkan beberapa perubahan fisiologi, yang melibatkan tulang, usus
dan ginjal yang memacu untuk mengembalikan kalsium serum kembali ke dalam
kadar normal (Boden, 1990).
Sebelumnya belum pernah ada penelitian yang menggambarkan hubungan
antara fenobarbital secara langsung dengan fungsi jantung, sampai kemudian di
tahun 2014, Marfuah meneliti tentang pengaruh fenobarbital terhadap fungsi
jantung sistolik dan diastolik meskipun secara statistik tidak signifikan (Marfuah,
2014). Beberapa penelitian lain meneliti hubungan antara OAE seperti
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
38
fenobarbital, fenitoin dan karbamazepin dengan hipokalsemia atau densitas
tulang.
Pemakaian OAE (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) jangka panjang
dapat menyebabkan terjadinya gangguan metabolisme kalsium yaitu berupa
terjadinya hipokalsemia, hipofosfatemia, kenaikan serum alkali fosfatase dan
serum hormon paratiroid, penurunan serum metabolit aktif vitamin D, gambaran
radiologi riketsia, dan terjadinya gambaran osteomalasia secara histologist(Pack,
2007). Berdasarkan hasil pemeriksaan QTc pada elektrokardiogram, didapatkan
sebanyak 3 subyek mengalami perpanjangan QTc dimana 2 subyek mendapatkan
terapi fenobarbital. Berdasarkan hasil penelitian ini, didapatkan hubungan yang
signifikan antara lama pemberian fenobarbital terhadap terjadinya perpanjangan
QTc pada gambaran elektrokardiogram. Anak anak dengan terapi fenobarbital
mengalami risiko untuk terjadi perubahan gambaran QTc pada EKG sebesar 2,7
kali dibandingkan kontrol yang mendapat terapi asam valproat (p=0,576). Pada
penelitian juga didapatkan adanya perbedaan yang signifikan rerata panjang QTc
pada anak epilepsi yang mendapat terapi fenobarbital dan asam valproat
(p=0,008), anak dengan terapi fenobarbital memiliki rerata QTc lebih panjang
dibandingkan dengan yang mendapat terapi asam valproat. meskipun pada
penelitian ini tidak terdapat perbedaan rerata panjang QTc pada kelompok yang
mengalami hipokalsemia dan tidak hipokalsemia. Diduga ada mekanisme lain
yang ikut berperan dalam terjadinya perubahan gambaran EKG pada subyek yang
mendapat fenobarbital. Pada sebuah penelitian oleh Cheng dkk (2010) tentang
efek jangka panjang obat epilepsi seperti karbamazepin, fenobarbital, asam
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
39
valproat dan fenitoin, didapatkan adanya efek obat tersebut terhadap fungsi
kardiovaskular melalui mekanisme peningkatan homosistein dan serum
lipoprotein (Cheng, 2010).
Banyaknya faktor-faktor yang mempengaruhi kadar kalsium dalam darah,
menjadi salah satu kelemahan dalam penelitian. Meskipun pada penelitian ini
semua subyek tidak mengalami obesitas, akan tetapi tidak diketahui asupan nutrisi
yang didapat tiap subyek. Keterbatasan penelitian ini diantaranya adalah adanya
faktor seperti intake makanan, tidak adanya analisis dari total dosis OAE yang
didapat oleh subyek selama pengobatan, dan jumlah subyek yang terlalu kecil
sehingga secara langsung maupun tidak langsung dapat mempengaruhi hasil
penelitian yang didapat.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
40
BAB V
PENUTUP
A. Simpulan
Berdasarkan penelitian ini, didapatkan hasil bahwa terdapat hubungan antara
terapi fenobarbital terhadap gambaran QTc pada penderita epilepsi. Dimana anak
dengan terapi fenobarbital berisiko mengalami perpanjangan QTc pada gambaran
elektrokardiogram sebanyak 2,7 kali dibandingkan kontrol yang mendapat terapi
asam valproat (p=0,576). Terdapat perbedaan yang bermakna rerata panjang QTc
pada gambaran elektrokardiogram antara subyek yang mendapat terapi
fenobarbital dan asam valproat (p=0,008). Terapi fenobarbital menyebabkan
hipokalsemia sebesar 1,4 kali (p=0,682), akan tetapi pada penelitian ini tidak
didapatkan perbedaaan rerata panjang Qtc pada gambaran EKG pada kelompok
hipokalsemia dan tidak hipokalsemia (p=0,619).
B. Saran
Pada penelitian ini tidak dilakukan analisis diet dan penghitungan total dosis OAE
yang didapat serta sampel penelitian yang terlalu sedikit. Sehingga diharapkan
pada penelitian yang akan datang dapat dilakukan dengan mengambil subyek
yang lebih besar dengan menganalisis hal-hal tersebut serta mengambil jangka
waktu pengamatan efek terapi OAE yang lebih lama sehingga lebih dapat
menggambarkan efek jangka panjang pemberian OAE terhadap kadar kalsium
serum dan pada jantung.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
41
C. Implikasi Penelitian
1. Efek bidang akademik
Diharapkan dengan adanya penelitian ini, dapat dipakai sebagai acuan
akan adanya kemungkinan gangguan jantung pada pasien epilepsi akibat
pemberian fenobarbital, yang dapat terdeteksi sejak dini dengan
pemeriksaan elektrokardiogram.
2. Efek bidang Kedokteran keluarga
Diharapkan para dokter dapat mengupayakan skrining kemungkinan
kelainan jantung pada pasien dengan terapi OAE, sehingga dapat
mengetahui lebih awal kelainan jantung yang mungkin terjadi dan
mengupayakan pencegahan atas dampak lebih lanjut dari kelainan jantung
tersebut.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
42
DAFTAR PUSTAKA
Ahmad S, Fowler LJ, Whitton PS. 2005. Lamotrigine, carbamazepine and Phenytoin differentially alter extracellular levels of 5-hydroxytryptamine, dopamine and amino acids. Epilepsy Res, 63 : 141-9 Marfuah. 2014. Pengaruh fenobarbital terhadap fungsi jantung diastolik dan sistolik.Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.Tesis. Anmann B, Grünze H, Vieta E. et al. 2007. Antiepileptic drugs and mood stability.Clin. EEG Neurosci. 38:116–23. Baik R, Chae JH, Lee YM, Kang CH, Lee JS, Kim HD. 2010. Electrocardiography as an Early Cardiac Screening Test in Children with Mitochondrial Disease. Korean J Pediatr 2010;53(5): 644-647 Bialer M. 2006. New antiepileptic drugs that are second generation to existingantiepileptic drugs.Expert Opin. Invest. Drugs, 15:637–47. Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH et al. 2007. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Eighth Eilat conference (Eilat VIII). Epilepsy Res, 73:1–52. Bialer M, White HS. 2010. Key Factors in the Discovery and Development of New Antiepileptic Drugs. Nature Reviews Drug Discovery 9, 68-82 Banu SH, Jahan M, Koli UK, Ferdousi S, Khan NZ, Neville B. 2007. Side Effects of Phenobarbital and Carbamazepine in childhood epilepsy: randomized controlled trial. BMJ,doi:10.1136 Boden SD, Kaplan FS, Calcium Homeostasis. Orthop Clin N Am 21.1990. 31-42 Christiansen C, Rodbro P, Lund M. Incidence of anticonvulsant osteomalacia and effect of vitamin D: controlled therapeutictrial. BMJ. 4:695–701. Brown, 2001. Physiology of Calcium Metabolism. Dalam : Becker KL. Penyunting. Principles And Practice of Endocrinology and Metabolism. Edisi Ke 3. Philadelphia.Lippincott Williams & Wilkins. 2001. Burneo JG, Tellez-Zenteno J, Weibe S. 2005. Understanding the burden of epilepsy in latin America: a systematic review of its prevalence and incidence. Epilepsy Res 2005; 66; 63-74
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
43
Cheng LS, Prasad AN, Rieder MJ. 2010. Relationship between antiepileptic drug and biological markers affecting long term cardiovascular function in children and adolescent. Can J Clin Pharmacol Vol 17 (1) January 2010; e1-42 Engel J, Chair. Report of the ILAE Classification Core Group.Dalam :Epilepsia. Vol 47 No. 9, 2006.Diakses : September 2011 Fitzpatrick LA, 2004 .Pathophysiology of bone loss in patients receiving anticonvulsant therapy. Epilepsy Behavioural, 5: S3-S15. Fitzpatrick, L.A.2002. The hypocalcemic states. Dalam: M Fayus, penyunting. Disorders of Bone and Mineral Metabolism. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins, , 568-588, Griffin JE. Ojeda SR.1996. Textbook of Endocrine Physiology. New York. Oxford University Press. Hare GE, Dubin AM, 2008, The Normal Elektrocardiogram. Dalam : Allen HD et al, penyunting. Moss and Adam’s Heart Disease in Infants, Children and Adolescents. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins. 253 Holick MF: Stay tuned to PXR: an orphan actor that may not be D-structive only to bone. J Clin Invest 2005, 115:32-34. Kulak CA, Borba VZ, Bilezikian JP, Silvado CE, Paola L, Boguszewski CL. 2004. Bone mineral density and serum levels of 25 OH vitamin D in chronic users of antiepileptic drugs. Arq Neuropsiquiatr . 62:940-948. Kuo, C.C., Lin, B.J., Chang, H.R. et al. 2004. Use-dependent inhibition ofthe N.-methyl-D-aspartate currents by felbamate: a gating modifi erwith selective binding to the desensitized channels. Mol. Pharmacol. 65:370–80 Kuo X. 1998. A common anticonvulsant binding site for phenytoin, Carbamazepine, and lamotrigine in neuronal Na+ channels.Mol. Pharmaco.,54:712–21 Landmark JC. 2007. Targets for antiepileptic drugs in the synapse. Med. Sci. Mon., 13(1):RA1–7 Lazuardi S. 1999. Pengobatan Epilepsi. Dalam: Soetomenggolo TS, Ismael S, penyunting. Buku Ajar Neurologi Anak. Jakarta. BP IDAI.231-6 Liamis G, Milionis HJ. A Review of drug-induced hypocalcemia. J Bone Miner Metab, 2009. 635-642
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
44
Loiseau P. 2002. Carbamazepine: clinical efficacy and use in epilepsy. Dalam RH Levy, RH Mattsson, BS Meldrum & E Perucca, penyunting.In antiepileptic Drugs, edn 5, ch 23. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins.262–272. Lumbantobing. 1999. Etiologi dan Faal Sakitan Epilepsi. Dalam: Soetomenggolo TS, Ismael S, penyunting. Buku Ajar Neurologi Anak. Jakarta. BP IDAI.197-203 Mac TL, Tran D, Quet F, Odermatt P, Preux PM, Tan CT. 2007. Epidemiology, aetiology and clinical management of epilepsy in Asia: a systematic review. http://neurology.thelancet.com Vol 6. 533 Madiyono B, Moeslichan S, Sastroasmoro S, Budiman I, Purwanto S, 2010. Perkiraan Besar Sampel. Dalam : Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Jakarta. Sagung Seto. 302-39 Mbuba CK, Newton CR. 2009.Packages of Care for Epilepsy in Low and Middle Income Countries.www.plosmedicine.org. Vol 6 Issue 10.e1000162. Mc Namara JO. 1996. Drugs effective in the therapy of epilepsies. Dalam: Hardman dkk. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics edisi ke 9. New York. 461-86 Mikati MA. 2011. Seizures in childhood. Dalam: Kleigman RM, Stanton BF, Schor NF, Geme JW, Berhman RE, penyunting. Nelson textbook of Pediatrics.Edisi ke 19. Philadelphia.Elsevier Saunders. 2013-33 Myung KP. 1992.How to read Pediatric ECGS Edisi ke tiga. Texas. Mosby. 54-5 Myung KP. 2008. Pediatric Cardiology for Practitioners 5th Edition.Philadelphia. Mosby Elsevier. 50 Nordli DR, Pedley TA, Vivo DC. 2002. Seizure disorders in Infants and Children. Dalam : Rudolph CD, Rudolph AM, penyunting. Rudolph’s Pediatrics, 21st edition. USA. Mc Graw Hill2255 Pack AM, 2004, Bone disease in epilepsy. Curr Neurol Neurosci Rep, 4:329-334. Pack AM, Gidal B, Vazquez B. 2004. Bone Disease Associated with Antiepileptic Drugs. Cleveland Clinic Journal of Medicine. Vol 71, supplement 2. Pascussi JM, Robert A, Nguyen M, Walrant-Debray O, Garabedian M,Martin P, Pineau T, Saric J, Navarro F, Maurel P, Vilarem MJ: Possible involvement of pregnane X receptor-enhanced CYP24 expression in drug-induced osteomalacia. J Clin Invest 2005, 115:177-186.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
45
Passat J. 1999. Epidemiologi Epilepsi. Dalam: Soetomenggolo TS, Ismael S, penyunting. Buku Ajar Neurologi Anak. Jakarta. BP IDAI.191 Porter RJ, Meldrum BS 2001.Antiseizure Drugs in Basic and Clinical Pharmacology. New York. Mc Graw Hill. 395-417 Pratico AD, Pavone P, Scuderi MG, Volti GL, Bernardini R, Cantarella G, Pavone L, 2009, Symtomatic Hypocalcemia in an Epileptic Child Treated with valproic Acid plus Lamotrigine: a case Report. Cases Journal. 1-3 Preux PM, Druet-Cabanac M. 2005.Epidemiology of epilepsy in sub Saharan Africa. Lancet Neurol 2005;4;21-31 Rautaharju PM, Surawicz B, Gettes LS. 2009. AHA/ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and Interpretation of the Electrocardiogram : part IV: The ST Segment, T and U waves, and the QT interval A Scientific Statement from the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology : The American College of Cardiology Foundation: and the Heart Rhythm Society Endorsed by the International Society for computerized Electrocardiology. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 53; 982-991 Riana S. 2009. Pengaruh Epilepsi Terhadap Terjadinya Gangguan Daya Ingat pada Penderita epilepsi Anak di RSUD Dr Moewardi Surakarta.Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.Tesis. Rogawski, M.A dan Loscher, W. 2004.The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions.Nature Med,10:685–92. Sidiartha IGL, 2011. Defisiensi Vitamin D dan Kalsium. Dalam: Sjarif DR, Lestari ED, Mexitalia M, Nasar SS, penyunting. Buku Ajar Nutrisi Pediatrik Dan Penyakit Metabolik Jilid 1. Badan Penerbit IDAI. Jakarta. 182-186 Schachter SC. 2011. Mechanism of Action in Commonly Used AEDS.http:// professionals.epilepsy.com.Diakses : September 2011 Scott RA, Lhatoo SD, Sander JWAS. 2001. The Tretment of Epilepsy in Developing Countries: where do we go from here?.Bulletin of the World Health Organization 2001, 79(4). 344-9 Sheth RD. 2004. Metabolic Concern Associated with Antiepileptic Medications. Neurology 2004,63. S24-9 Shoback D, Sellmeyer D, Bikle DD. 2007. Metabolic Bone Disease.Dalam : Gardner DG, Shoback D, penyunting. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology.Edisi ke 8. Amerika Serikat. Mc Graw Hill. 281-315
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
46
Singhal A, 2011. Pediatric Hypocalcemia.Dalam : Kemp S, penyunting. http:// emedicine.medscape.com/article/921844-overview. Diakses : Juli 2011 Spina, E. and Perugi, G. 2004. Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy. Epileptic disorders, 6:57–75. Tomar M, Radhakrishnan S, Shrivastava S. 2010. Myocardial Dysfunction Due to Hypocalcemia. Indian Pediatrics vol 47, 781-3 Valsamis HA, Arora SK, Labban B, McFarlane SI. 2006. Antiepileptic drugs and bone metabolism. Nutrition & Metabolism 2006, 3:36 Zhou P, Markowitz M. 2009.Hypocalcemia in Infants and Children.Dalam : Adam HM, penyunting. In Brief Pediatrics in Review. 190-2
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
47
Lampiran 1
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
48
Lampiran 2
PENJELASAN PENELITIAN
HUBUNGAN EFEK TERAPI FENOBARBITAL
TERHADAP GAMBARAN ELEKTROKARDIOGRAM
PADA ANAK DENGAN EPILEPSI
Bagian ilmu kesehatan anak FK UNS/RSUD Dr Moewardi Surakarta sedang
melaksanakan penelitian tentang hubungan efek terapi fenobarbital terhadap hasil
pemeriksaan elektrokardiogram pada anak dengan epilepsi. Latar belakang
penelitian ini adalah untuk mengetahui kadar kalsium dan kemungkinan adanya
gangguan fungsi jantung awal. Akibat pemakaian fenobarbital jangka panjang.
Penelitian ini memerlukan pemeriksaan fisis, laboratorium dan
elektrokardiografi, dimana pemeriksaan fisis meliputi pemeriksaan berat badan
dan tinggi badan, pemeriksaan laboratorium meliputi pemeriksaan ion kalsium
darah. Pemeriksaan ini mungkin menimbulkan rasa sakit dan rasa kurang nyaman,
akan tetapi kami akan berusaha mengurangi hal ini. Semua hasil pemeriksaan
akan kami informasikan kepada bapak/ibu pasien subyek penelitian. Data hasil
penelitian akan kami rahasiakan.
Sangat besar harapan kami supaya bapak/ibu bersedia untuk memberikan
izin sehingga putra/putri bapak ibu dapat mengikuti penelitian ini, dan kami
harapkan semoga penelitian ini dapat bermanfaat pada putra/putri bapak/ibu.
Apabila ada suatu hal yang kurang jelas mengenai penelitian ini, dapat
menghubungi kami dr Husnia A.U di Bagian Ilmu kesehatan Anak RSUD Dr
Moewardi Surakarta, atau melalui telpon 08122531547. Demikian penjelasan dari
kami, terima kasih atas kepercayaan dan kerjasama yang diberikan kepada kami.
Hormat kami,
dr.Husnia Auliyatul Umma
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
49
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
50
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
51
Lampiran 4
FORMULIR ISIAN PENELITIAN
Nama :...........................................................................................................
Umur :...........................................................................................................
BB/TB :...........................................................................................................
Alamat :..........................................................................................................
Tgl pemeriksaan :......................................................................................................
Terapi OAE yang didapatkan:
Fenobarbital (dosis) :...................................................................................
OAE lain (dosis):...........................................................................................
Kadar ion kalsium serum :.........................................................................................
Hasil pembacaan elektrokardiogram:........................................................................
Interval QTc :..............................................................................................
Lama pemberian OAE :.............................................................................................
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
52
Lampiran 5. Data Dasar Penelitian No Nama umur L/P BB TB Terapi Lama
Terapi Kadar Ca ion (1,17-1,29)
QTc (N ≤0,44)
1 An. A 11 th P 30 126 cm Asam valproat 12 bulan 1,07 0,35
2. An. F 5 th 4 bln P 17 98 cm Asam valproat 66 bulan 1,11 0,38
3. An. F 14 th L 32 150 cm Asam valproat 18 bulan 1,17 0,35
4. An. A 10 th 6 bln P 34 141 cm Fenobarbital 6 bulan 1,21 0,42
5. An. H 3 th P 11,2 92 cm Fenobarbital 29 bulan 1,20 0,39
6. An. A 4 th 6 bln P 12 95 cm Asam valproat 51 bulan 1,29 0,36
7. An. A 7 th P 23 113 cm Asam valproat 26 bulan 1,19 0,36
8 An. R 13 th P 38 148 cm Asam valproat 17 bulan 0,95 0,41
9. An. D 13 th P 38 kg 153 cm Fenobarbital 24 bulan 1,21 0,41
10. An. C 8 th L 22 kg 120 cm Asam valproat 26 bulan 1,15 0,40
11. An A 9 th L 25 kg 130 cm Asam valproat 24 bulan 1,17 0,35
12 An. A 12 th L 40 kg 145 cm Asam valproat 12 bulan 1,19 0,35
13. An.S 4 th 6 bln P 16 kg 98 cm Fenobarbital 14 bulan 1,20 0,43
14. An. I 13 th P 31 kg 137 cm Fenobarbital 7 bulan 1,18 0,42
15 An. R 5 tahun P 15 kg 108 cm Fenobarbital 7 bulan 1,12 0,45
16. An. A 2 th 3 bln P 12 kg 83 cm Fenobarbital 24 bulan 1,14 0,38
17 An. D 4 th 5 bl P 15 kg 104 cm Asam valproat 6 bulan 1,18 0,45
18. An. M 14 th 3 bln L 35 kg 140 cm fenobarbital 15 bulan 1,13 0,40
19. An. S 4 th 6 bln L 15kg 95 cm Asam valproat 12 bulan 1,26 0,36
20. An. R 12 th 6 bln P 28 kg 153 cm Fenobarbital 24 bulan 0,95 0,45
21. An. A 1 th 8 bln P 10 kg 88 cm Fenobarbital 12 bulan 1,15 0,40
22. An. O 3 th L 16 kg 93 cm Fenobarbital 12 bulan 0,99 0,37
23. An. A 6 th 6 bln L 19 kg 114 cm Asam valproat 12 bulan 0,88 0,35
24. An. A 8 th L 33 kg 133 cm Asam valproat 12 bulan 1,13 0,40
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
53
Lampiran 6. Hasil Pengolahan Data
Crosstabs
Case Processing Summary
Cases
Valid Missing Total
N Percent N Percent N Percent
Jenis_Terapi * QTc_panjang 24 100,0% 0 0,0% 24 100,0%
Jenis_Terapi * QTc_panjang Crosstabulation
QTc_panjang Total
normal mamanjang
Jenis_Terapi
Asam Valproat
Count 12 1 13
Expected Count 11,4 1,6 13,0
% within Jenis_Terapi 92,3% 7,7% 100,0%
% within QTc_panjang 57,1% 33,3% 54,2%
Fenobarbital
Count 9 2 11
Expected Count 9,6 1,4 11,0
% within Jenis_Terapi 81,8% 18,2% 100,0%
% within QTc_panjang 42,9% 66,7% 45,8%
Total
Count 21 3 24
Expected Count 21,0 3,0 24,0
% within Jenis_Terapi 87,5% 12,5% 100,0%
% within QTc_panjang 100,0% 100,0% 100,0%
Chi-Square Tests
Value df Asymp. Sig.
(2-sided)
Exact Sig. (2-
sided)
Exact Sig. (1-
sided)
Pearson Chi-Square ,599a 1 ,439
Continuity Correctionb ,024 1 ,877
Likelihood Ratio ,603 1 ,437
Fisher's Exact Test ,576 ,435
Linear-by-Linear
Association ,574 1 ,449
N of Valid Cases 24
a. 2 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1,38.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
54
b. Computed only for a 2x2 table
Symmetric Measures
Value Asymp. Std.
Errora
Approx.
Tb
Approx.
Sig.
Interval by
Interval Pearson's R ,158 ,198 ,751 ,461
c
Ordinal by
Ordinal
Spearman
Correlation ,158 ,198 ,751 ,461
c
N of Valid Cases 24
a. Not assuming the null hypothesis.
b. Using the asymptotic standard error assuming the null hypothesis.
c. Based on normal approximation.
Risk Estimate
Value 95% Confidence Interval
Lower Upper
Odds Ratio for Jenis_Terapi
(Asam Valproat /
Fenobarbital)
2,667 ,208 34,197
For cohort QTc_panjang =
normal 1,128 ,819 1,553
For cohort QTc_panjang =
mamanjang ,423 ,044 4,063
N of Valid Cases 24
Explore Jenis_Terapi
Case Processing Summary
Jenis_Terapi Cases
Valid Missing Total
N Percent N Percent N Percent
Kada_QTc Asam Valproat 13 100,0% 0 0,0% 13 100,0%
Fenobarbital 11 100,0% 0 0,0% 11 100,0%
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
55
Descriptives
Jenis_Terapi Statistic Std. Error
Kada_QTc
Asam Valproat
Mean ,37462 ,008742
95% Confidence Interval
for Mean
Lower Bound ,35557
Upper Bound ,39366
5% Trimmed Mean ,37179
Median ,36000
Variance ,001
Std. Deviation ,031521
Minimum ,350
Maximum ,450
Range ,100
Interquartile Range ,050
Skewness 1,326 ,616
Kurtosis 1,194 1,191
Fenobarbital
Mean ,40936 ,007344
95% Confidence Interval
for Mean
Lower Bound ,39300
Upper Bound ,42573
5% Trimmed Mean ,40963
Median ,41000
Variance ,001
Std. Deviation ,024357
Minimum ,370
Maximum ,444
Range ,074
Interquartile Range ,040
Skewness -,016 ,661
Kurtosis -,846 1,279
M-Estimators
Jenis_Terapi Huber's M-
Estimatora
Tukey's
Biweightb
Hampel's M-
Estimatorc
Andrews' Waved
Kada_QTc Asam Valproat ,36174 ,35587 ,36088 ,35560
Fenobarbital ,40951 ,40954 ,40991 ,40954
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
56
a. The weighting constant is 1,339.
b. The weighting constant is 4,685.
c. The weighting constants are 1,700, 3,400, and 8,500
d. The weighting constant is 1,340*pi.
Tests of Normality
Jenis_Terapi Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk
Statistic df Sig. Statistic df Sig.
Kada_QT
c
Asam
Valproat ,294 13 ,003 ,796 13 ,006
Fenobarbital ,104 11 ,200* ,964 11 ,816
*. This is a lower bound of the true significance.
a. Lilliefors Significance Correction
Kada_QTc Histograms
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
57
Normal Q-Q Plots
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
58
Detrended Normal Q-Q Plots
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
59
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
60
NPar Tests Mann-Whitney Test
Ranks
JenisTerapi N Mean Rank Sum of Ranks
KadaQTc
Asam Valproat 13 9,00 117,00
Fenobarbital 11 16,64 183,00
Total 24
Test Statisticsa
KadaQTc
Mann-Whitney U 26,000
Wilcoxon W 117,000
Z -2,658
Asymp. Sig. (2-tailed) ,008
Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] ,007b
a. Grouping Variable: JenisTerapi
b. Not corrected for ties.
Nonparametric Correlations
Correlations
Kada_QTc lama_feno
Spearman's rho
Kada_QTc
Correlation Coefficient 1,000 ,470*
Sig. (2-tailed) . ,020
N 24 24
lama_feno
Correlation Coefficient ,470* 1,000
Sig. (2-tailed) ,020 .
N 24 24
*. Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
61
Crosstabs
Case Processing Summary
Cases
Valid Missing Total
N Percent N Percent N Percent
Jenis_Terapi *
hipocalc117 24 100,0% 0 0,0% 24 100,0%
Jenis_Terapi * hipocalc117 Crosstabulation
hipocalc117 Total
Ca>=1,17 Ca<1,17
Jenis_Terapi
Asam Valproat
Count 7 6 13
Expected Count 6,5 6,5 13,0
% within Jenis_Terapi 53,8% 46,2% 100,0%
% within hipocalc117 58,3% 50,0% 54,2%
Fenobarbital
Count 5 6 11
Expected Count 5,5 5,5 11,0
% within Jenis_Terapi 45,5% 54,5% 100,0%
% within hipocalc117 41,7% 50,0% 45,8%
Total
Count 12 12 24
Expected Count 12,0 12,0 24,0
% within Jenis_Terapi 50,0% 50,0% 100,0%
% within hipocalc117 100,0% 100,0% 100,0%
Chi-Square Tests
Value df Asymp. Sig.
(2-sided)
Exact Sig. (2-
sided)
Exact Sig. (1-
sided)
Pearson Chi-Square ,168a 1 ,682
Continuity Correctionb ,000 1 1,000
Likelihood Ratio ,168 1 ,682
Fisher's Exact Test 1,000 ,500
Linear-by-Linear
Association ,161 1 ,688
N of Valid Cases 24
a. 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 5,50.
b. Computed only for a 2x2 table
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
62
Symmetric Measures
Value Asymp. Std.
Errora
Approx.
Tb
Approx.
Sig.
Interval by
Interval Pearson's R ,084 ,203 ,394 ,698
c
Ordinal by
Ordinal
Spearman
Correlation ,084 ,203 ,394 ,698
c
N of Valid Cases 24
a. Not assuming the null hypothesis.
b. Using the asymptotic standard error assuming the null hypothesis.
c. Based on normal approximation.
Risk Estimate
Value 95% Confidence Interval
Lower Upper
Odds Ratio for Jenis_Terapi
(Asam Valproat /
Fenobarbital)
1,400 ,279 7,016
For cohort hipocalc117 =
Ca>=1,17 1,185 ,522 2,690
For cohort hipocalc117 =
Ca<1,17 ,846 ,381 1,878
N of Valid Cases 24
Explore hipocalc117
Case Processing Summary
hipocalc117 Cases
Valid Missing Total
N Percent N Percent N Percent
Kada_QTc Ca>=1,17 12 100,0% 0 0,0% 12 100,0%
Ca<1,17 12 100,0% 0 0,0% 12 100,0%
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
63
Descriptives
hipocalc117 Statistic Std. Error
Kada_QTc
Ca>=1,17
Mean ,38708 ,010489
95% Confidence Interval
for Mean
Lower Bound ,36400
Upper Bound ,41017
5% Trimmed Mean ,38565
Median ,37500
Variance ,001
Std. Deviation ,036335
Minimum ,350
Maximum ,450
Range ,100
Interquartile Range ,066
Skewness ,421 ,637
Kurtosis -1,465 1,232
Ca<1,17
Mean ,39400 ,008808
95% Confidence Interval
for Mean
Lower Bound ,37461
Upper Bound ,41339
5% Trimmed Mean ,39367
Median ,40000
Variance ,001
Std. Deviation ,030511
Minimum ,350
Maximum ,444
Range ,094
Interquartile Range ,035
Skewness ,251 ,637
Kurtosis -,310 1,232
Tests of Normality
hipocalc117 Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk
Statistic df Sig. Statistic df Sig.
Kada_QTc Ca>=1,17 ,272 12 ,014 ,864 12 ,055
Ca<1,17 ,172 12 ,200* ,921 12 ,297
*. This is a lower bound of the true significance.
a. Lilliefors Significance Correction
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
64
Kada_QTc Histograms
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
65
Normal Q-Q Plots
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
66
Detrended Normal Q-Q Plots
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
67
T-Test
Group Statistics
hipocalc117 N Mean Std. Deviation Std. Error Mean
KadaQTc Ca>=1,17 12 ,38708 ,036335 ,010489
Ca<1,17 12 ,39400 ,030511 ,008808
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
i
i
Independent Samples Test
Levene's Test for
Equality of
Variances
t-test for Equality of Means
F Sig. t df Sig. (2-
tailed)
Mean
Difference
Std. Error
Difference
95% Confidence Interval
of the Difference
Lower Upper
Kada
QTc
Equal
variances
assumed
1,719 ,203 -,505 22 ,619 -,006917 ,013697 -,035322 ,021488
Equal
variances
not
assumed
-,505 21,361 ,619 -,006917 ,013697 -,035371 ,021538
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user