Diseño Racional de Fármacos Para El Tratamiento Del Alzheimer 1er Correccion

7/25/2019 Diseo Racional de Frmacos Para El Tratamiento Del Alzheimer 1er Correccion

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ANLISIS DE LA INTERACCIN ENTRE FRMACOS Y KINASAS INVOLUCRADAS ENLA ENFERMEDAD DEL ALZHEIMER EMPLEANDO HERRAMIENTAS DE DOCKING

Presentad !r"

DIEGO OSPINAC#C $%&'()*)*(

+UAN PA,LO ARTEAGA

C#C $%&'(-*.%'

LAURA OCAMPO

C#C $%&'(.$(*$

Asesr

MAR/A ,ERNARDA SALAZAR SNCHEZ

,IOINGENIERA

Presentad a"

DEPARTAMENTO DE ,IOINGENIERIA

UNIVERSIDAD DE ANTIO0UIA

)%$)

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Tabla de contenido

$#O,+ETIVOS".....................................................................................................2

)# INTRODUCCION#.............................................................................................3

ANTECEDENTES.............................................................................................5

*# MARCO TEORICO...........................................................................................8

(# +USTIFICACIN............................................................................................20

1# METODOLOGIA.............................................................................................23

1#$# Pr23era Eta!a" ,4s56eda de K2nasas.....................................................23

1#)# Se76nda eta!a" ,4s56eda de 3ed28a3ents 9 de s6s e:e8ts 2n;2 9 an?>2s2s..................................................................23

'# CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES.............................................................25

-# RECURSOS....................................................................................................26

-#$ In:r3?t28s"...............................................................................................26

-#) H63ans"....................................................................................................26

.# RESULTADOS................................................................................................27

.#$ S236>a82=n de K2nasas..............................................................................27

.#)# Med28a3ents arr@ads !r STITCH Y STRING 56e a8t4an s


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$# O,+ETIVOS#

O,+ETIVO GENERAL: identificar frmacos que acten de manera efectiva en la inhibicinde al!unas "inasas involucradas en #l$heimer mediante la utili$acin de herramientas de%oc&in!' (ara brindar una (osible solucin al tratamiento de la enfermedad

O,+ETIVOS ESPEC/FICOS"

)eali$ar una bsqueda e*haustiva de herramientas bioinformticas de libre acceso (araanali$ar las (osibles interacciones frmaco + "inasas.

,ncontrar en estudios recientes sobre la enfermedad del #l$heimer tres "inasas relacionadascon dicha enfermedad.

-uscar herramientas de %oc&in! de libre acceso com(ararlas teniendo en cuenta el !radode confian$a de los resultados obtenidos en las simulaciones.

)eali$ar un (rotocolo (ara la (re(aracin de muestras se!n la herramienta de %oc&in! autili$ar.

/odelar la interaccin frmaco + "inasa (or medio de diferentes herramientas de %oc&in!.

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)# INTRODUCCION#

a enfermedad del #l$heimer' es una enfermedad neurode!enerativa1 se caracteri$a (or un(ro!resivo deterioro co!nitivo' conductual emocional1 acom(aados (or difusasanormalidades estructurales en el cerebro debido a daos neuronales. ,n 906 el %r. #lois

#l$heimer' m4dico alemn que dio su nombre a la enfermedad' describi (or (rimera ve$ laenfermedad como cambios inusuales en el teido cerebral.

o en da se conocen esos cambios como (lacas seniles o neurticas' formadas (orde(sitos insolubles de la (rotena amiloide alrededor de las neuronas ovillosneurofibrilares' formados (or de(sitos dentro de las (ro(ias neuronas cuo (rinci(alcom(onente es la (rotena tau. #dems se han descubierto otras alteraciones asociadas a laenfermedad' como (4rdida de neuronas' alteraciones cerebro vasculares cambios en lasconcentraciones de neurotransmisores.2

na de las caractersticas de la enfermedad de #l$heimer es la formacin en el cerebro de

(lacas seniles neurticas. ,l maor com(onente de esas (lacas es el (4(tido amiloide'

(roducto de la (roteolisis de #;;


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,ste (roecto tiene como finalidad buscar las (rinci(ales "inasas involucradas en dichaenfermedad' los diferentes medicamentos que (uedan contrarrestarlas. #l!unas de las"inasas son las si!uientes' (rotena (recursora de amiloide1 @A"' la quinasa @rc familia delas @rc1 #B' amiloide1 C%"5' quinasa de(endiente de ciclina quinasa51 D@"3' la!luc!eno sintasa quinasa31 /ar&&' /#)" quinasa1 ;h"' fosforilasa quinasa1 ;"#' (rotenaquinasa de(endiente de #/;c1 ;"-' la (rotena quinasa -1 ;"C' la (rotena quinasaC1 ;"E' la (rotena quinasa E1 F;"' (rotenas tirosina quinasas1 FF-" G 2' tautubulinaquinasa.>

a bsqueda de tratamientos (ara la enfermedad de #l$heimer' est entrando en su tercerad4cada' slo los inhibidores de la colinesterasa un modulador de !lutamato' la memantina'han mostrado una eficacia suficiente (ara lo!rar la a(robacin re!lamentaria. ;orque ni losinhibidores de la colinesterasa ni memantina (arece alterar la historia natural de laenfermedad. 5

* %artin et al., Tau Protein Kinases.)

+ u!, Kennet! . uslic-, and oo/0un u!, T!era(eutic &ents or lz!ei"er#s$isease.)

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ANTECEDENTES

)%%* DOCKING AND SCORING IN VIRTUAL SCREENING FOR DRUG DISCOVERY"METHODS AND APPLICATIONS. Douglas B. Kitchen

#rtculo relacionado con los enfoques com(utacionales de las mol4culas (equeas Hdoc&H'

de las estructuras de macromoleculares' su com(lementariedad en los diferentes sitios deunin. ,n este artculo se e*aminan los conce(tos clave las caractersticas de (equeamol4cula de (rotena de aco(lamiento. ,n los (roectos de investi!acin de diferentesenfermedades' se vio la necesidad de conocer la estructura tridimensional de las (rotenas'(ara as lo!rar determinara los frmacos que meor relacin ten!an con dichas (rotenas'(ara esto' se utili$a la herramienta de %oc&in! con el fin de determinar la estructura!eom4trica de las (rotenas frmacos (or medio de metodlo!as com(utacionales' (aralo!rar una maor meor acercamiento a la efectividad de los frmacos actuando en lossitios diana de las (rotenas.

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)%%(# T;era!e6t28 A7ents :r A>;e23ers D2sease. #rtculo relacionado con un !ru(o demedicamentos a(robados (or la A%# que estn dis(onibles comercialmente (ara eltratamiento de la enfermedad de #l$heimer .

,ntre ellos' tacrina


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)%$$# Ident2:28at2n : Ptent2a> In;28;>2nesterase Ass82ated J2t;A>;e23ers D2seases" A M>e86>ar D82n7 A!!ra8;. Jagmohan Sharma.

#rticulo relacionado con los Inhibidores de la colinesterasa M>e86>ar Mde>2n7 :r A>;e23ers D2sease" T;e N28t2neC6r8632n Parad273 2n Ne6r!rte8t2n and Ne6rt;era!9#

Pradeep Kumar

#rticulo relacionado con la a!re!acin de amiloide(4(tido


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un de(sito combinado de datos que ca(turas tanto como sea (osible la dis(osicin deconocimientos sobre las asociaciones qumicas de (rotenas.

*# MARCO TEORICO

a enfermedad de #l$heimer se caracteri$a (or una (4rdida (ro!resiva de memoria funciones co!nitivas. # nivel neuro(atol!ico' esta enfermedad se define como el acmulo

e*tracelular de (lacas seniles formadas (or (rotena amiloide maraas neurofibrilares

intracelulares formadas (or (rotena tau hi(erfosforilada' que ori!inan muerte neuronal

re!ionali$ada (4rdida de cone*iones sin(ticas en re!iones selectivas del cerebro.6

a enfermedad' fue descubierta en conunto (or "rae(elin #l$heimer1 ,s una enfermedadclnico(atol!ica de!enerativa crnica (ro!resiva' que se (resenta con deterioro de lamemoria' la orientacin' el habla' otras funciones relacionadas con la (ersonalidad ca(acidad visuales(acial. ,sta demencia neurode!enerativa' se caracteri$a (or fallo en laconsciencia en combinacin con amiloidosis cerebral' cambios fibrilares intraneuronales'(4rdida neuronal sin(tica deficiencias en los neurotransmisores. 7

%4 CC56 7GOTO and PI5 GO789568 GO789568, :actores I"(licados 6n5a Pato&;nesis $e 5a 6ner"edad $e lz!ei"er. 6str;s O


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;ara dar una e*(licacin a la a(aricin de la enfermedad del #l$heimer se o(taron dos vas

como (rinci(ales (recursoras de dicha enfermedad' las cuales son la va de la amiloide


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Ai!ura . va tau0

o en da se tiene en estudio la va amiloide' solo se conoce con certe$a que es una de

las (rimeras causas de la enfermedad' (or otro lado' en la va tau se conoce que es asociadaa los microtbulos e*(resada (rinci(almente en las neuronas que desem(ea un (a(elcrucial en la estabili$acin del citoesqueleto neuronal se tienen identificadas un !ru(o de&inasas im(licadas en dicha enfermedad' las cuales se clasifican en tres !ru(os se!n suestructura' las funciones' la re!ulacin' la (artici(acin en la fosforilacin de tau laneurode!eneracin relacionada con la enfermedad del #l$heimer. ,stos !ru(os son los

si!uientes.

;%;": se caracteri$an (or ser quinasas serina treonina de orientacin antes de unresiduo de (rolina. ,n el cual se encuentran las si!uientes quinasas' la !luc!eno sintasaquinasa 3


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tirosina ba$o


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C 9 26E 6K

35>'>5 !.mol

Ai!ura .3 C%"5.

D@"3: ,stas involucrada en la (roliferacin celular' las funciones neuronales' laonco!4nesis' el desarrollo embrionario' la a(o(tosis las vas de la res(uesta inmune. a

fosforilacin de tau (or D@"3 (roduce en >2 sitios 29 de ellos se encuentran fosforiladosen cerebros. @i estructura qumica se (uede observar en la fi!ura .> >

C 2 2E >K >@

308'3 !.mol

Ai!ura .> D@"3

/#;":


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C > 8E 2K

220'23 !.mol

Ai!ura .> /#;"

as (rotenas tau son una de las dos clases (rinci(ales de (rotenas asociadas amicrotbulos que se encuentran en cerebro. ;or unin simultnea a diversas mol4culas detubulina no (olimeri$adas' estas (rotenas aceleran el (roceso de nucleacin en la

(olimeri$acin de la tubulina. as (rotenas tau modificadas se encuentran im(licadas en laformacin de las maraas neurofibrilares de la enfermedad de #l$heimer6. ,s esta la(rinci(al im(ortancia (ara atacar la va tau antes de que se !enere las maraasneurofibrilares con esta la enfermedad

RS# F#

1 %4 CC56 7GOTO and PI5 GO789568 GO789568, :actores I"(licados6n 5a Pato&;nesis $e 5a 6ner"edad $e lz!ei"er. 6str;s O


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ue!o de identificar las vas determinantes de la enfermedad del #l$heimer se han ado(tadodiferentes tratamientos (ara contrarrestarlas' los frmacos ms usados en dichostratamientos' de los cuales se tiene inhibidores de #C,FPCKIE,@F,)#@, tales como:

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Ai!ura 2' ,structura de la (rotena Fau mecanismos que conducen a su fosforilaautoensamblae de tau fosforilada' formacin de filamentos helicoidales em(areados


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Facrine: Aue el (rimer medicamento a(robado (or la A%# #%' (ero a no se utili$a en la(rctica' (or (resentar severos efectos secundarios. ,ste a!ente inhibe #Ch,reversiblemente de una manera no com(etitiva1 de estructura qumica


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Ai!ura 5. Dalantamine.

)ivasti!mine Fartrat: ,s un inhibidor reversible #Ch, cerebral con selectividad elevada. @uuso ha sido a(robado en al menos >0 (ases de todo el mundo. Fiene efectos adversos talescomo !astrointestinal' como nuseas' vmitos' anore*ia (4rdida de (eso. Con estructuraqumica


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Ai!ura 7. Interacciones en @F)IED.

,n la ima!en tomada de @F)IED. as lneas re(resentan la e*istencia de los siete ti(os de(ruebas utili$adas en la (rediccin de las asociaciones. na lnea roa indica la (resencia de(ruebas de fusin' una lnea verde re(resenta la $ona de evidencia' una lnea a$ulre(resenta coocurrencia' una lnea (ur(ura re(resenta evidencia e*(erimental' una lneaamarilla evidencian te*tminin!' una lnea de color a$ul claro re(resenta las (ruebas de basede datos' una lnea ne!ra re(resenta coe*(resin.

#l tener una idea del nivel ti(o de interaccin entre (rotenas los frmacos. @e buscaencontrar que (arte de dicha (rotena es la que tiene interaccin con el frmaco' (ara lo cualse utili$ar la herramienta de %oc&in!.

%oc&in! (erimite reali$ar modelado molecular' es decir' es un m4todo que (redice laconformacin (referida de una mol4cula' al estar unida a otra' con el fin de formar un

com(leo estable1 esta herramienta hace uso de ordenadores (ara reali$ar clculoscientficos que auden a la creacin de nuevos meores medicamentos. %e la utili$acin de%oc&in! se tiene lo si!uiente


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Ai!ura 7. Ima!en de (rotena en %oc&in!.

;ara (oder reali$ar el modelado utili$ando %oc&in!' es necesario descar!ar las estructurasde las (rotenas utili$ando ;%-.

;%-


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Ai!ura 8. Ima!en (rotena ;%-

ue!o de tener la mol4cula en formato ;%- forma cristalina' el (rimer (aso que se debese!uir es observar todos los tomos que conforman dicha mol4cula (ara ello utili$amos el

C@A Chimera el cual (ermite mediante la o(cin acciones L#CFIKEM del men deherramientas se!uida de L#tomG-ontsL LshoJM visuali$ar cada uno estos tomos sudistribucin dentro de la mol4cula. # la hora de trabaar en %KC"IED solo nos interesan losaminocidos el resto de sustancias (resentes dentro de la mol4cula se consideransustancias de desecho (or eem(lo las mol4culas de a!ua' los iones' los li!andos. amol4cula debe (asar (or un (roceso de e*traccin de dichos tomos (ara lo cual se debeele!ir la o(cin LselectM del men de herramientas se!uida de LstructureM dicha o(cin !eneraun men des(le!able en el cual se encuentra la o(cin LsolventM 4sta o(cin nos (ermiteseleccionar todos los tomos de solvente en este caso a!ua que se encuentran en lamol4cula' lue!o de seleccionados nos diri!imos a la o(cin L#tomG-ontsM del men de

acciones' se!uida de LdeleteM as eliminaremos cada uno de los tomos de solvente. %elmismo modo se (rocede (ara eliminar los iones li!andos' solo se reem(la$a la o(cinLsolventM (or la o(cin LIonsM se elimina de la misma manera.

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(# +USTIFICACIN

,n la actualidad' uno de los tratamientos ms usados (ara controlar los sntomas el#l$heimer son los medicamentos inhibidores de la colinestererasa' la cual tiene comofuncin la hidrlisis de neurotransmisores' estos inhibidores retardan la de!radacinmetablica de la acetilcolina1 e*isten cuatro medicamentos llamados inhibidores de lacolinesterasa' los cuales son2:

Ar28e!t

N3


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A a!ra FDA: 993 n

N3


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Otrs: ,ste medicamento se conoca anteriormente como )eminlV.22

Con la reali$acin de este (roecto se (retende dear una am(lia documentacin acerca deltratamiento farmacol!ico de la enfermedad del #l$heimer' estudiando como estosfrmacos interactan con las "inasas que intervienen en el desarrollo de dicha enfermedad evaluando el com(ortamiento inhibitorio de al!unos frmacos al interactuar con 4stas. ,sto

(ermitir un tratamiento ms eficiente de la enfermedad la o(timi$acin de los (rocesos deestudio de interaccin (rotena medicamento.

;ara el desarrollo de lo anterior se reali$ar una e*tensa bsqueda biblio!rfica en bases dedatos certificadas que (ro(orcionen los conocimientos bsicos sobre el com(ortamiento delas "inasas en el sistema neurol!ico humano' la utili$acin de las diferentes herramientasbioinformticas los frmacos em(leados actualmente en el tratamiento de la enfermedad'(ara lue!o (roceder a la eecucin de la interaccin frmaco"inasa' visuali$ando!rficamente dicha interaccin anali$ando los marcadores que estos (ro!ramas arroan(ara determinar la (osible efectividad de los frmacos.

.

22 Ibid.

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1# METODOLOGIA

,ste (roecto tiene como finalidad la bsqueda de frmacos que acten como inhibidores dela accin de "inasas que intervienen en la enfermedad del #l$heimer.

1#$# Pr23era Eta!a" ,4s56eda de K2nasas

Identificar mnimo tres "inasas1 se (artir de las dos vas que tienen maor im(licacin en la

enfermedad del #l$heimer' que son la va amiloide' que contiene la D@"3

sintasa "inasa=' en la va tau' en la cual se encuentran las si!uientes "inasas' ,,)"2' (38,)"2' NE"' (38' D@"3',)"2' NE"'(38' D@"3 D@"3. ,ntre estas se esco!ern tres'se!n lo re(ortado en la literatura ten!an maor relevancia en el desarrollo Go (resencia dela enfermedad.

1#)# Se76nda eta!a" ,4s56eda de 3ed28a3ents 9 de s6s e:e8ts 2n;2" Mde> 9 an?>2s2s

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@e utili$ar la herramienta de %oc&in! (ara modelar la interaccin entre el com(uestoqumico la (rotena (roblema' obtenidos a (artir de las herramientas @FIFC @F)IED'(ara un (osterior anlisis de los resultados de su efectividad.

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ANALISIS DE LA INTERCCION ENTREFARMACOS Y KINASAS INVOLUCRADAS

EN LA ENFERMEDAD DEL ALZHEIMEREMPLEANDO HERRAMIENTAS DE

DOCKING

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