Patologías cardiacas y/o con relación al funcionamiento cardiovascular

Fisiología y fisiopatología de lípidos: Dislipidemias

Los lípidos son un conjunto de moléculas orgánicas compuestas principalmente por carbono e hidrógeno y en menor medida oxígeno, aunque también pueden contener fósforo, azufre y nitrógeno.

Se clasifican principalmente en:

Los ácidos grasos (ácidos orgánicos hidrocarbonados de cadena simple) son el componente básico de los triglicéridos y fosfolípidos. Los triglicéridos son el principal almacén de energía y son utilizados por el organismo para diferentes procesos, en cambio el colesterol y algunos fosfolípidos son utilizados para elaborar las membranas celulares y ejecutar otras funciones.

Transporte de los lípidos en los líquidos corporales:

El transporte de triglicéridos y otros lípidos es logra a través de quilomicrones por la linfa. Puesto que la mayoría de las grasas de la dieta son absorbidas por el intestino y de esta forma pasan a la linfa intestinal. La absorción intestinal de colesterol y esteroles vegetales es mediada por la proteína 1 parecida a Niemann-Pick C1 (Niemann-Pick-like 1 protein, NPC1LI), que al parecer es el blanco de ezetimiba, un inhibidor de la absorción de colesterol.

Los quilomicrones están formados principalmente de triglicéridos 85%, pero también contienen 9% de fosfolípidos, 3% de colesterol y 1% de apoproteína B que también provienen de la dieta. Son las lipoproteínas más grandes del plasma y tienen un alto contenido de grasa (98 a 99%). En individuos con normolipidemia los

quilomicrones se encuentran en el plasma durante 3 a 6 h después que se ha ingerido una comida. Luego de un ayuno de 10 a 12 h, no quedan quilomicrones.

Éstos se depuran de la siguiente manera:

● Los triglicéridos que entran en contacto con los capilares de ciertos tejidos (adiposo, musculoesquelético y corazón) son hidrolizados por la lipoproteína lipasa en glicerol y ácidos grasos.

● Posterior a ello estos productos ingresan a la célula en donde tiene dos destinos: utilizados como energía o almacenarlos nuevamente en forma de triglicéridos.

● Los ácidos grasos que son requeridos en otros tejidos se transportan por medio de la albumina, en condiciones normales cada molécula de albumina transporta 3 de ácidos graso.

● Los residuos de los quilomicrones se unen a receptores de las células endoteliales de los sinusoides hepáticos.

Lipoproteínas:

Las lipoproteínas corresponden a más del 95% de los lípidos que quedan en plasma después de excluir a los quilomicrones.

Estas moléculas son complejos macromoleculares que contienen:

● Componentes lípidos; colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos.● Componentes proteínicos (apolipoproteínas o apoproteínas).

Son más pequeñas que los quilomicrones, pero de composición cualitativamente similar. Tiene una importante función en el transporte de colesterol y fosfolípidos; las VLDL transportan los triglicéridos formados por el hígado hacia el tejido adiposo y el resto de las lipoproteínas transportan fosfolípidos y colesterol desde el hígado a los tejidos periféricos o desde la periferia al hígado.También proporcionan estabilidad estructural, actúan como ligandos o cofactores en procesos enzimáticos. Son formadas por el hígado principalmente.

Su concentración total de lipoproteínas en plasma es de aproximadamente de 700 mg/100 ml (70mg/dl).

Componentes lipoproteínicos:

Tipos de lipoproteínas:

Existen cuatro principales clases de lipoproteínas clasificadas por sus densidades medidas en la ultracentrífuga:

1. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Contienen concentraciones elevadas de triglicéridos y concentraciones moderadas de colesterol y fosfolípidos.

2. Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Lipoproteínas de muy baja densidad que le fueron extraídos gran parte de los triglicéridos y por lo tanto contienen alto contenido de colesterol y fosfolípidos.

3. Lipoproteínas de baja densidad (LDL). Derivan de lipoproteínas de densidad intermedia, una vez extraídos casi todos los triglicéridos, dejando una concentración alta de colesterol y moderada de fosfolípidos.

4. Lipoproteínas de alta densidad (HDL). Contienen una alta concentración de proteínas (50%) y cantidad mucho menor de colesterol y fosfolípidos.

Triglicéridos:

El depósito de grasa en el organismo se lleva a cabo principalmente en el tejido adiposo y el hígado. Los triglicéridos se encuentran de forma líquida dentro de los adipocitos del tejido graso (fibroblastos modificados) los cuales constituyen del 80-90% del volumen celular. La célula hepática almacena además de triglicéridos, colesterol y fosfolípidos. Los triglicéridos que son almacenados pueden ser hidrolizados en ácidos grasos y glicerol por la mayoría de las células con excepción del tejido cerebral y los eritrocitos con fines energéticos.

Como resultado de la hidrolisis, los gliceroles se transforma en glicerol 3-fosfato que sigue la vía glagolítica de la glucosa; y por otro lado los ácidos grasos entran a la mitocondria mediado por la carnitina, dentro de la mitocondria se separa de este complejo enzimático, se descompone y oxida. Gracias la B-oxidación los ácidos grasos se convierten en acetil coenzima A, posteriormente sigue la oxidación de las moléculas de acetil CoA, los cuales es necesario incorporarlas al ciclo del ácido cítrico, combinándose con el ácido oxaloacético y formar ácido cítrico, que finalmente este se degrada a dióxido de carbono e hidrogeno.

Los ácidos grasos son moléculas que

generan grandes cantidades de ATP, por ejemplo el ácido esteárico tiene una ganancia neta de 146 ATPs .

La síntesis de triglicéridos está regulada por la transferasa de diacilglicerol en muchos tejidos, después de su síntesis en el retículo endoplásmico, son transferidos por la proteína microsómica de transferencia de triglicéridos (microsomal triglyceride transfer protein, MTP) hacia el sitio en donde se encuentra disponible la apoB-48 recién sintetizada para formar quilomicrones.

La regulación energética de los triglicéridos está regulada por

a) El alfa-glicerofosfato (que refleja un alto contenido de hidratos de carbono), cuando estos son altos los triglicéridos pasan como segunda línea para el consumo energético y son almacenados y de forma contraria la utilización energética de los triglicéridos aumenta cuando la concentración de carbohidratos disminuye.

b) Otras sustancias que regulan la utilización son las hormonas:

1) adrenalina y noradrenalina (liberadas en situaciones de estrés o ejercicio) ya que estas activan de forma directa la enzima lipasa de triglicéridos sensible a hormonas.

2) Corticotropina (liberada como respuesta al estrés) que conlleva la secreción de glucocorticoides por la glándula suprarrenal actúan sobre la misma enzima que las hormonas explicadas anteriormente.

3) Hormona del crecimiento (GH) tiene efecto similar, aunque menor que la corticotropina.4) Hormona tiroidea por su efecto en el aumento global del metabolismo energético de todas las

células de organismo.

Fosfolípidos:

Los tipos principales son las lecitinas, cefalinas y esfingomielina, siempre tienen una o más moléculas de ácido graso, un radical de ácido fosfórico y habitualmente una base nitrogenada. Se sintetizan casi en todas las células sin embrago el 90% se sintetiza en el hígado.

Entre sus funciones importantes es la de ser constituyentes importantes de las lipoproteínas de la sangre, tromboplastina (necesaria para la coagulación de la sangre) está constituida por una cefalina; la esfingomielina es indispensable para el buen funcionamiento del sistema nervioso ya que actúa como aislante eléctrico; y finalmente los fosfolípidos contribuyen a la formación de membranas celulares.

Síntesis de los fosfolípidos

Colesterol:

Está presente en la alimentación de todas las personas, tiene la capacidad de formar ésteres con los ácidos grasos, pues el 70% del colesterol de las lipoproteínas circula como ésteres de colesterol. Además del colesterol endógeno, el organismo es capaz de sintetizarlo mediante el hígado.

El colesterol de la dieta es esterificado por la isoenzima tipo 2 de acilcoenzima A :aciltransferasa de colesterol (coenzyme A:colesterol acyltransferase, ACAT). La ACAT-2 se encuentra en el intestino y el hígado en donde se esterifica el colesterol libre celular antes que se ensamblen lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad [very-low-density lipoproteins, VLDL]). En el intestino, ACAT-2 regula la absorción del colesterol de la dieta y en consecuencia puede ser un posible blanco farmacológico para reducir las concentraciones sanguíneas de colesterol. Otra enzima ACAT, ACAT-1, se expresa en macrófagos, que abarcan células espumosas y adrenocorticales y glándulas sebáceas de la piel. Aunque ACAT-1 esterifica colesterol y promueve el desarrollo de células espumosas, susceptibles de sufrir ateroesclerosis.

Factores que modifican las concentraciones de colesterol

1. La cantidad de colesterol que adquirimos mediante la dieta, ya que las concentraciones altas de este inhibe la síntesis endógena bloqueando la enzima reductasa 3-hidroxi-metilglutaril CoA.

2. Dieta rica en grasas muy saturadas aumenta la concentración de colesterol en un 15 a 25%.3. Ingestión de ácidos grasos muy insaturados reduce de manera leve las concentraciones sanguíneas

de colesterol.4. La falta de insulina u hormona tiroidea, aumenta la concentración sanguínea de colesterol, mientras

que el exceso de hormona tiroidea la disminuye.5. Trastornos genéticos del metabolismo del colesterol pueden elevarse significativa.

Tiene numerosas funciones, el colesterol que no conforma membranas celulares es utilizado en el hígado para la síntesis de ácido cólico en una proporción de hasta el 80%, las glándulas suprarrenales necesitan el colesterol para la formación de hormonas corticosuprarrenales, los ovarios para la producción de estrógenos y progesterona, y los testículos testosterona. Contribuye a la barrera química de la piel.

Trastornos en las concentraciones de lípidos en el plasma

La dislipidemias son un conjunto de trastornos metabólicos que implica la elevación anómala de lípidos sanguíneos, son una importante causa de ateroesclerosis vinculada con diversos padecimientos como como cardiopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular de origen isquémico y vasculopatía periférica, cuyas enfermedades que provocan una alta morbilidad y mortalidad en adultos y ancianos.La hipercolesterolemia y concentraciones bajas de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (high-density-lipoprotein cholesterol, HDL-C), son causas importantes de un riesgo aterógeno mayor; aunado a trastornos genéticos y el estilo de vida; conducta sedentaria y dietas altas en calorías, grasa saturada y colesterol contribuyen a las dislipidemias.

Así como hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia grave (concentraciones de triglicéridos de 1 000 mg/100 ml) requiere tratamiento a fin de prevenir pancreatitis.

Los valores de triglicéridos moderadamente altos (150 a 400 mg/100 ml) también implican una preocupación porque suelen ocurrir como parte del síndrome metabólico, que comprende resistencia a la insulina, obesidad, hipertensión, dislipidemias, valores bajos de HDL-C y riesgo mucho mayor de cardiopatía coronaria.

Metabolismo de las lipoproteínas de origen hepático

Referencias bibliográficas:

Guyton, Arthur C. Tratado de fisiología médica,12° ed., Elsiever España 2011.

Perfil lipídico

El perfil lipídico lo constituye la cuantificación analítica de una serie de lípidos que son transportados en la sangre por los diferentes tipos de lipoproteínas plasmáticas. La determinación de estos parámetros es un procedimiento analítico básico para el diagnóstico y seguimiento

de enfermedades metabólicas, primarias o secundarias. Entre estos parámetros analíticos que se pueden determinar están: el colesterol total, el colesterol transportado por las LDL, el colesterol transportado por las HDL, los triglicéridos totales, ciertas apoproteínas particulares etc.

PARÁMETROS NORMALES

COLETEROL TOTAL (mg/ dL)

**De acuerdo al sexo: **De acuerdo a la edad: **De acuerdo al riesgo de coronariopatías:

Hombre: 124-270 mg/dL < 30 años: 120-215 mg/dL Nivel deseable < 200 mg/dL

Mujeres: 122-242 mg/dL 30- 39 años: 135-240 mg/dL Límite alto 200-239 mg/dL

40-49 años: 140-280 mg/dL Alto 240 mg/dL

50- 59 años: 145-295 mg/dL

LDL- COLESTEROL (mg/ dL)

**De acuerdo al sexo: **De acuerdo al riesgo de coronariopatías:

Hombres: 66 – 210 mg/ dL En general lo deseable es menos de 130 pero depende de factores de riesgo.

Mujeres: 57-224 mg/ dL Óptimo < 100 mg/ dL

Cerca del óptimo 100-129 mg/ dL

Límite alto 130-159 mg/ dL

Alto 160-189 mg/ dL

Muy alto >190 mg/ dL

**De acuerdo a los factores de riesgo de coronariopatías:

Perfil del paciente Nivel LDL-objetivo

Ausencia de enfermedad coronaria y 0 o 1 Factor de Riesgo de Enfermedad Coronaria

Máximo 160 mg/dL

Ausencia de enfermedad coronaria y más de2 Factores de Riesgo de Enfermedad Coronaria

Máximo 130 mg/dL

Presencia de Enfermedad Coronaria Máximo 100 mg/dL Factores de Riesgo de Enfermedades Coronarias

1. Edad: Hombre 45 años. Mujer 55 años.

2. Tabaquismo.

3. Diabetes mellitus.

4. Historia familiar de enfermedad coronaria.

5. Hipertensión > 140/90 o tratamiento con antihipertensivos.

6. HDL-colesterol < 35 mg/dL.

**De acuerdo a las concentraciones de Colesterol HDL (Colest-LDL/Colest-HDL)

Menor o igual a 3.0.

HDL- COLESTEROL (mg/ dL)

**De acuerdo al sexo: **Valores Normales Universales

Hombres: 40-50 mg/ dL 40-60 mg/ dL (>50 mg/ dL niveles deseables).

Mujeres: 50-60 mg/ dL

** HDL-Colesterol asociado con el riesgo de enfermedad coronaria

Concentración sérica de HDL-c (mg/dL) Riesgo Coronario< 25 mg/dL Nivel peligroso

25-34 mg/dL Riesgo elevado35-44 mg/dL Riesgo moderado45-54 mg/dL Riesgo promedio55-74 mg/dL Riesgo bajo> 75 mg/dL Longevidad

**De acuerdo a las concentraciones de Colesterol total (Colest. total/Colest-HDL)

Relación Colesterol total/HDL

También llamado Índice de Castelli o índice aterogénico. Está relación muestra, si los niveles de HDL son suficientes para “manejar” la carga total de colesterol y directamente señala la concentración de LDL y VLDL. Esto es útil cuando los niveles séricos de HDL parece ser el adecuado pero el total está muy elevado.

Valores en Hombres Valores en Mujeres Riesgo Coronario< 3.5 < 3.4 Mitad del promedio

3.5 - 5.0 3.4 – 4.5 Promedio5.1 – 9.6 4.5 – 7.1 Dos veces el promedio9.7 - 24 7.2 - 11 Tres veces el promedio

VLDL- COLESTEROL (mg/ dL)

**Valores Normales Universales

15- 33 mg/ dL.

TRIGLICÉRIDOS (mg/ dL)

**Valores Normales Universales

Normal: < 150 mg/ dL

Limite alto: 150 - 199 mg/ dL

Alto: 200 - 499 mg/ dL

Muy alto: > 499 mg/ dL

FÓRMULA DE FRIEDEWALD

La fórmula de Friedewald nos permite averiguar la fracción LDLcolesterol (LDLc) si conocemos el colesterol total (CT), la fracción HDLcolesterol (HDLc) y triglicéridos (TG).

Existe, no obstante, una limitación en la utilización de esta fórmula y es cuando los triglicéridos superan los 400 mg/dL. También, aunque es mucho menos frecuente, cuando existe una disbetalipoproteinemia, ya que las beta- VLDL contienen más colesterol que las VLDL normales o si el paciente es homocigoto para la apo E, y debe realizarse la prueba en ayuno de 12- 14 horas.

CÁLCULO:

**CT= HDLc + LDLc +VLDLc (En mg/dL)

**LDLc= CT – HDLc – TG/5 (En mg/dL)

***LDLc = CT - (HDLc + TG/2.21) (En mmol/L)

**No HDLc= LDLc + TG/5 (En mg/dL)

Referencias bibliográficas:

Quesada, A (s. f) Perfil lipídico, Recuperado el 04 de febrero de 2015 de: http://www.medicos.cr/web/documentos/EMC%202013/Perfil%20lipidico.pdf

8 Túnez, I y Galván, A (s. f) Perfil lipídico, Recuperado el 04 de febrero de 2015 de: http://www.uco.es/dptos/bioquimica-biol-mol/pdfs/25%20PERFIL%20LIP%C3%8DDICO.pdf

Dislipidemias

Las dislipidemias son un conjunto de enfermedades asintomáticas que tienen la característica común de tener concentraciones anormales de las lipoproteínas en sangre. Son alteraciones en transporte lipídico que se producen por un aumento en la síntesis o retraso de la degradación de las lipoproteínas que transportan el colesterol y los triglicéridos del plasma. La mayoría de estos trastornos se producen por alteraciones genéticas (hiperlipidemias primarias) o asociados a otras alteraciones (hiperlipidemias secundarias).

Epidemiologia

Las enfermedades crónicas no transmisibles son el problema de salud primario en México, y entre ellas la enfermedad coronaria y la diabetes son las dos primeras causa de muerte en el país, seguidas de los eventos vasculares cerebrales tromboembólicos. La detección y tratamiento de las alteraciones de los lípidos son clave para la prevención y manejo de las enfermedades crónicas no transmisibles.

En la encuesta Nacional de Salud de 2006 se encontró una prevalencia de 50.6% de dislipidemias en la población general mostrando mayor prevalencia en la mujeres que en hombres. Las anormalidades en lípidos son los factores de riesgo más frecuentes en adultos mexicanos. La dislipidemia más común en México se caracteriza por niveles bajos de colesterol HDL y elevación de los niveles de triglicéridos, la relación triglicéridos/colesterol HDL tiene valor destacado como indicador de la existencia de resistencia a la insulina. En México, 17.9 % de los adultos tiene una concentración de triglicéridos de ayuno entre 150 y 200 mg/dL.

Clasificación y etiopatogenia

Según su etiopatogenia se clasifican en primaria (origen genético) y secundaria (factores ambientales y asociados a otros trastornos) y mixta (factores genéticos que necesitan factores ambientales para expresarse):

➢ PrimariaSe dividen en dos grandes grupos: 1) se deben por un solo gen y se transmiten por mecanismos dominantes o recesivos simples y 2) trastornos multifactoriales con un patrón hereditario complejo que afecta diversos genes. En la siguiente tabla se muestran las distintas hiperlipoproteinemias y su patogenia:

**La hipercolesterolemia familiar: Es hereditaria autosómica dominante por mutaciones del gen del receptor de las LDL (o apo B100/E), lo que provoca la acumulación de LDL en el plasma, es la enfermedad monogènica más frecuente.

Etiología: El recetor LDL es una proteína ubicada en la membrana de la mayoría de las células del organismo, tiene 839 aminoácidos, el gen de este receptor se encuentra en el cromosoma 19. La causa de esta hipercolesterolemia es por una mutación del gen que codifica a este receptor. Algunas de estas mutaciones son más comunes en ciertas áreas geográficas que en otras. Existen formas heterocigotas y homocigotas, los

más comunes son los heterocigotos presentándose en 1/500 individuos de la población general, mientras que los homocigotos son menos frecuentes presentándose 1/1000 000 de recién nacidos.

Patogenia: Los individuos heterocigotos presentan la mitad de los receptores LDL, mientras que en los homocigotos su actividad no se presenta. Normalmente todos los días se produce un catabolismo del 45% de las lipoproteínas en aquellos individuos heterocigotos esta se reduce a la mitad y en los homocigotos al 5%. También se altera la captación de las IDL por los hepatocitos con lo que aumenta la concentración de las LDL. Su síntesis también esta alterada ya que aumenta su producción en el hígado. De esta manera se detecta un aumento en la concentración plasmática de colesterol y de apo-B100, esto da pie a problemas vasculares. Normalmente el 80% de las LDL se metabolizan dependiendo del receptor y el otro 20% lo hace por los recetores barrendero del sistema fagocitico mononuclear. Así que en aquellos con esta mutación el catabolismo por la vía independiente aumenta proporcionalmente al daño de la mutación siendo casi del 100% en paciente homocigoto; esto es importante ya que promueve la acumulación de dichas partículas en tejidos periféricos como la piel, vainas tendinosas y endotelio vascular, mediado por la fagocitosis masiva de miles de macrófagos. De igual manera las elevadas concentraciones en plasma favorecen su oxidación aumentando su capacidad aterogenica.

Cuadro clínico: El dato clínico más característico es la detección de concentraciones elevadas de colesterol en el plasma. Hasta la adolescencia el colesterol LDL tiene concentraciones de 230 mg/dl, por lo que su diagnóstico debe plantearse a partir de 164 mg/dl. En los adultos las concentraciones de colesterol oscila entre 300 mg/dl, como mínimo en 270 y como máximo en 400 mg/dl, de esto el LDL equivale a 220-320 mg/dl. HDL suele ser normal a bajo, triglicéridos normales, las concentraciones de Lp son elevadas. Estos pacientes se presentan asintomáticos y el hallazgo es por alguna complicación como un accidente vascular coronario o por estudios de rutina. La importancia clínica radica en la capacidad aterógena que tiene la enfermedad, de hecho los pacientes heterocigotos tienen más posibilidades de sufrir cardiopatía isquémica; ellos están asintomáticos hasta los 30-40 años, pudiendo mostrar durante este periodo alteraciones en la ECG y datos clínicos de cardiopatía isquémica. En las mujeres la aparición se retarda 10 años. No hay un aumento de obesidad, intolerancia a la glucosa o diabetes, pero si hay una hipercoagulabilidad y aumento en la agregación plaquetaria. Los pacientes heterocigotos pueden presentar lesiones en piel y tendones por la acumulación de esteres de colesterol. Los xantomas tendinosos pueden ser el primer signo clínico: se presentan en los tendones extensores de los dedos de las manos, es característico el engrosamiento del tendón de Aquiles.

También es característica la presencia de xantomas tuberosos en codos, rodillas y gluteos, estos son patognomonicos de la enfermedad.

También se observan xantelasmas: tumoraciones amarillentas y aplanadas por depósito de colesterol alrededor de la córnea que es patognomonico de la enfermedad en personas < 45 años.

La forma homocigota es más grave en la infancia pueden haber concentraciones de hasta 500 mg/dl pudiendo llegar hasta 1000 mg/dl de colesterol total a base de partículas LDL, sobre todo en infancia, así puede haber cardiopatías isquémicas antes de los 10 años

**Apolipoproteína B-100 defectuosa familiar: Hay una sustitución del aminoácido glutamina por la arginina en la proteína madura. Clínicamente no hay grandes diferencias entre la hipercolesterolemia familiar heterocigota y esta, por lo que solo el análisis genético permite su diagnóstico. Los afectados respondes a estatinas.

** Hipercolesterolemia poligénica: Representa el 80% de las hiperlipidemias primarias. Hay una predisposición especial en tener niveles elevados de colesterol por interacción entre factores ambientales y genéticos. Se ha demostrado una mayor síntesis de LDL y una menor tasa catabólica. Es asintomática y se detecta solo por exámenes de colesterol total. Representa un factor de riesgo para el desarrollo de isquemia coronaria. A diferencia de la hipercolesterolemia familiar, las concentraciones no suelen ser mayores 300 mg/dl con una media de 265 mg/dl. Los triglicéridos suelen ser normales y las HDL un poco bajas. Es necesario controlar HTA, diabetes, obesidad, sedentarismo y tabaquismo, la mayoría responde al cambiar la dieta y si no basta con eso se usan estatinas. Esta enfermedad se diferencia de la hipercoleserolemia fmailiar por dos aspectos: No afecta a más del 10 % de familiares de 1ª grado y no hay xantomastendinosos

**Hiperlipoalfalipoproteinemia familiar: En muchas ocasiones la elevación del colesterol no es por causa de las LDL, también puede ser por las HDL aunque estas no necesitan tratamiento ya que se asocian a una mayor longevidad y a menor riesgo cardiovascular. Pueden estimular su sobre producción el ejercicio físico, consumo excesivo de grasas monoinsaturas, estrógenos, fibratos.

**La α-(3-lipoproteinemia se caracteriza por niveles muy bajos de LDL y triglicéridos, y cursa con afectación neurológica (neuropatía, ataxia, espasticidad, degeneración espinocerebelosa y retinopatía) por malabsorción de vitaminas liposolubles, sobretodo, la E. La hipo-β-lipoproteinemia cursa con disminución de LDL (generalmente < 80 mg/dl) y pueden presentar en ocasiones esteatosis hepática.

**La sitosterolemia: Es una forma de dislipidemia familiar de herencia autosómica recesiva que se produce por una alteración en los transportadores intestinales y hepáticos de esteróles vegetales (sitosterol y campesterol). En esta enfermedad, la absorción intestinal de esteróles está elevada, pero la secreción biliar de los mismos está reducida, lo que hace que se acumulen en la circulación y se depositen en los tejidos. Los niveles de LDL son moderadamente elevados, presentan xantomas, incremento del riesgo cardiovascular y anemia hemolítica (esta última es característica y se debe a la incorporación de exceso de esteróles en la membrana del hematíe). El tratamiento se basa en una dieta baja en colesterol (disminución de más del 4 0 % del colesterol en plasma con dieta), resinas o inhibidores de la absorción de colesterol. No responden al tratamiento con estatinas.

** Hipertrigliceridemia primaria: Por deficiencia de LPL, apo Cll, apo Av, se transmiten por un mecanismo autosómico dominante las dos primeras y recesivo dominante la tercera. Se caracteriza por la presencia de quilomicrones en el plasma en ayunas, con una concentración de triglicéridos de más de 1000 mg/dl. El cuadro clínico producido por la deficiencia de LPL se manifiesta desde la infancia mientras que los otros lo hacen más tardíamente. Todos se presentan con el síndrome quilomicronemico. Esta es cuando los triglicéridos presentan una concentración mayor a 2000 mg/dl. El dolor abdominal, de intensidad variable, localizado en el epigastrio y en la región periumbilical con irradiación lumbar, es uno de los síntomas cardinales y obliga a efectuar el diagnóstico diferencial con la pancreatitis aguda. La acumulación de triglicéridos en los macrófagos de la piel ocasiona los típicos xantomas eruptivos en forma de pequeñas

pápulas amarillentas e indoloras, localizadas preferentemente en nalgas, rodillas y, en general, en las zonas de la piel sometidas a presión, aunque también pueden ser generalizados. Lo bueno de esto es que el no predispone a riesgo cardiovascular y su tratamiento se basa en bajar la concentración de triglicéridos, así como evitar una pancreatitis aguda.

**Hipertrigliceridemia familiar: Es un trastorno que se caracteriza por aumento de los triglicéridos transportados por VLDL y en algunos casos por la presencia de quilomicrones en ayunas, Tiene una prevalencia del 1% de la población general y de 5% en los sobrevivientes a un IAM. En algunos de los casos es por una excesiva producción de triglicéridos por parte del hígado sin que haya un único gen responsable ya que por lo general es de naturaleza poligénia. Como las anteriores la enfermedad es asintomática y se detecta después de la adolescencia al encontrar concentraciones plasmáticas de triglicéridos de 200 a 500 mg/dl o encontrar quilomicrones en ayunas. Suele haber una disminución de HDL, se asocia a HTA, hiperuricemia, glucosa en ayuna normal o diabetes mellitus.

➢ Secundaria: Son aquellos relacionados con otros trastornos metabólicos, entre ellas se encuentran:

Anticonceptivos orales: aumento de colesterol.

• Embarazo: aumento de colesterol.

• Hipotiroidismo: aumento de colesterol.

• Síndrome de Cushing: aumento de colesterol.

• Síndrome nefrótico: aumento de colesterol.

• Cirrosis biliar primaria (y otra patología de la vía biliar): aumento de colesterol.

• Obesidad: aumento de triglicéridos y colesterol.

• Alcoholismo: aumento de triglicéridos. En personas sanas incluso se ha observado un aumento transitorio de los triglicéridos en plasma. Por otra parte, el consumo de alcohol en cantidades del orden de 20 g/día induce un aumento en la concentración plasmática de HDL, lo que explica en parte el efecto protector del alcohol sobre el riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular.

• Inhibidores de la proteasa: aumento de triglicéridos

Diabetes mellitus, es el patrón mas común es hipertrigliceridemia por aumento de las VLDL, con descenso de HDL y aparición de pequeñas partículas LDL más densas que tienen más capacidad aterogénica. La resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo en la diabetes mellitus tipo 2 condicionan un mayor aporte de ácidos grasos

hacia el hígado, con un importante aumento de la síntesis hepática de triglicéridos. En la diabetes mellitus tipo 1, bien controlada (con insulina), los niveles plasmáticos de lípidos son similares a los de la población general. En situación de descompensación aguda (cetoacidosis), la insulinopenia ocasiona un aumento de VLDL y quilomicrones (hipertrigliceridemia), tanto por aumento de su producción como por una menor actividad de la LPL, responsable de su aclaramiento. La prioridad en el tratamiento de la dislipemia diabética es el control adecuado de los niveles de LDL

Numerosos fármacos producen hiperlipemia como efecto secundario: estrógenos, retinoides, glucocorticoides, tiazidas, ciclosporina

Otra clasificación es según Fredrickson divide a las hiperlipidemias en seis grupos según los patrones de aumento de lípidos y de lipoproteínas: I, IIa, IIb, III, IV y V:

Según la cantidad de triglicéridos y colesterol se clasifican como se indica en la siguiente tabla:

Factores de riesgo:

Hombres > 40 años, mujeres > 50 años, HTA, tabaquismo, obesidad, historia familiar de enfermedad cardiovascular temprana es decir menores de 60 años, enfermedades inflamatorias como lupus, artritis reumatoide etc, enfermedad renal crónica, evidencia de ateroesclerosis, infección por VIH con terapia antirretroviral, manifestaciones clínicas de hiperlipidemia, disfunción eréctil.

Los factores de riesgo cardiovascular son: edad, sexo masculino, tabaquismo, DM, niveles de colesterol, historia familiar de enfermedades cardiovasculares prematuras, biomarcadores de inflamación. Según la NOM todos los que tengas estos riesgos de iniciar un control a partir de los 20 años y con un intervalo de una vez por año o cada dos, y en los sujetos sin riesgo puede ser cada 5 años.

Diagnóstico:

Se basa en los niveles séricos de las lipoproteínas y de sus lípidos o el depósito de ellos en la piel y tendones. Las mediciones no deben realizarse en los sujetos que en las últimas seis semanas hayan sufrido estrés físico, incluidas enfermedades intercurrentes agudas, cirugía o pérdida de peso.

● Colesterol HDL: se considera bajo cuando es < 40 mg/dl● Triglicéridos: La cantidad sugerida es de 150 mg/dl. La hipertrigliceridemia se relaciona con mayor

prevalencia de diabetes, obesidad e hipertensión arterial. Las categorías de las cifras anormales de los triglicéridos son: liimitrofe de 150-200 mg/dl; altas 200-499 mg/dl; muy altas: > 500mg/dl.

● Colesterol total y colesterol LDL: The Adult Treatment Panel III Guidelines considera como normales los niveles inferiores a 200 mg/dL, límitrofes cuando se encuentran entre 200 y 239 mg/dL y altos cuando son ≥ 240 mg/dL. Para fines de la identificación de los casos de riesgo, un nivel de 200 mg/dL ya define a un paciente con hipercolesterolemia. El colesterol-LDL se calcula con la fórmula de Friedewald: colesterol total – (colesterol-HDL + triglicéridos/5). Se considera como nivel óptimo < 100 mg/dL, cercano al óptimo si se encuentra entre 100 y 129 mg/dL, limítrofe entre 130 y 159 mg/dL, alto entre 160 y 189 mg/dL y muy alto si es > 190 mg/dL.

● Colesterol no HDL: se usa como estimador del número total de partículas aterogénicas en plasma (lipoproteínas de muy baja densidad + lipoproteínas de densidad intermedia + lipoproteínas de baja densidad) y se relaciona muy bien con los niveles de la alipoproteina B (apoB). Para cuantificarlo se emplea la fórmula colesterol total – colesterol-HDL. (A).

Tratamiento:

Es más probable que un sujeto sufra un problema cardiovascular relacionado con hipercolesterolemia primaria que con la secundaria. La pérdida del 5-10% de peso corporal mejora el perfil lipídico y baja el riesgo cardiovascular.

El ejercicio con intensidad moderada aumenta los niveles de HDL de 1.9 a 2.5 mg/dl, disminuye el colesterol total 3.9 mg/dl, y 7.9 mg/dl los triglicéridos. Para incrementar los niveles de HDL es necesario realizar ejercicio en donde se gasten 900 calorías por semana o hacer 120 minutos de ejercicio aeróbico.

El consumo diario de ácidos grasos omega-3 en pacientes con enfermedad coronaria (850 mg de ácido eicosapentanoico y ácido docosahexenoico) reduce la mortalidad alrededor de 20 % por cualquier causa y 47 % la muerte súbita. La dieta con ácidos grasos saturados tiene un impacto importante en el incremento de los niveles de colesterol-LDL.9. En pacientes con hipertrigliceridemia aumentar el consumo de omega-3 y 6, disminuir carbohidratos refinados, y disminuir la ingesta de alcohol.

** Tratamiento farmacológico.

Existen 6 grupos de medicamentos:

1) Inhibidores de la HMG Co Reductasa (Estatinas): Son los de 1ª elección en el caso de hipercolesterolemia aislada con grandes propiedades para disminuir LDL. En caso de intolerancia puede usarse el secuestrador de ácidos biliares o ácido nicotínico. Los medicamentos pueden

combinarse en caso de hipercolesterolemia primaria (heterocigota u homocigota). Las dosis recomendadas de resinas de intercambio anionico son. colestiramina de 4-8 gr/día como tratamiento inicial, aumentar gradualmente hasta 12-24 gr/ día en 2 dosis; Colestipol de 5-10 gr/día y se incrementará según se tolere de 15-30 gr/Día. Los de primera elección en hiperlipidemia mixta son las estatinas y fibratos, con frecuencia se usan en combinación aunque pueden provocar miopatías por lo que no debe utilizarse si hay factores de riesgo.

2) Inhibidores de la absorción de colesterol. como el ezetimibe.3) Secuestradores de ácido biliares4) Derivados del ácido nicotínico niacina5) Derivados del ácido fíbico (fibratos)6) Ácidos omega-3

Referencias bibliográficas:

“Endocrinología, metabolismo y nutrición”, Manual CTO de medicina y cirugía, Manuel Luque Ramírez, 8ª edición, CTO editorial.

“Medicina interna”, Farreras Rozman, volumen 1, 17ª edición, Elsevier Canalizo E., Guía de práctica clínica diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias. medigraphic.com.

[serie en internet], 2013, [citado 8 feb 2015]. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/imss/im-2013/im136t.pdf

Guía de Referencia rápida, Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias, gobierno federal, disponible en: http://www.cenetec.salud.gob.mx/descargas/gpc/CatalogoMaestro/233_GPC_Dislipidemias/GRR_Dislipidemia.pdf

Miguel E. Dislipidemias, medigraphic.com. [serie en internet], 2009, [citado 8 feb 2015]. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/acimed/aci-2009/aci096l.pdf

Farmacología

Farmacología de lípidos

Debido al papel importante que juegan las concentraciones de lípidos en la sangre se crearon fármacos que

redujeran las concentraciones de lípidos y se agrupan de la siguiente forma:

● Inhibidores de la reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) (estatinas).

● Constituyen los medicamentos más eficaces y mejor tolerados que se utilizan en la actualidad para el

tratamiento de dislipidemias.

● Resinas de unión de ácidos biliares.

● Ácido nicotínico (niacina).

● Derivados del ácido fíbrico.

● Inhibidor de la absorción de colesterol ezetimiba.

Los trastornos que cursan con aumentos de concentración de lípidos sanguíneos de forma simultanea existe

un disminución en la concentración de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), esta situación ocurre como

consecuencia de varios factores como el estilo de vida, factores genéticos (como mutaciones en un gen que

regula las concentraciones de lipoproteínas) o metabólicos (p. ej., diabetes mellitus u otros padecimientos que

influyen en el metabolismo de las lipoproteínas en plasma).

Factores de riesgo para cardiopatía isquémica por ateroesclerosis

Los principales factores de riesgo conocidos son:

✓ LDL-C alto

✓ HDL-C reducido

✓ Tabaquismo.

✓ Hipertensión.

✓ Diabetes tipo 2.

✓ Vejez.

✓ Antecedente familiar de sucesos de cardiopatía isquémica (CI) en un pariente de primer grado.

Más aún, estudios indican que, cuando los valores de colesterol total son menores de 160 mg/100 ml, se

atenúa de modo notable el riesgo de CI, incluso si hay factores de riesgo adicionales:

✓ Concentraciones altas de colesterol en plasma.

✓ Dietas abundantes en grasa saturada (animal).

Lineamientos para tratamiento del National Cholesterol Education Program (NCEP): tratamiento de

pacientes con dislipidemia.

Los lineamientos actuales son de dos tipos.

1. Aumentar el ejercicio (gastar alrededor de 2 000 calorías/semana) y disminuir el colesterol sanguíneo mediante sugerencias dietéticas y conservar un peso corporal conveniente.

2. El método está basado en el paciente dirigido a disminuir los valores de LDL-C como principal objetivo del tratamiento mediante la administración de medicamentos.

Antes de iniciar la administración de medicamentos, es necesario descartar causas secundarias de hiperlipidemia. Es posible excluir casi todas ellas determinando la historia médica del paciente y valorando la creatinina sérica, pruebas de función hepática, glucosa en ayunas y valores de hormona estimulante de tiroides. La terapéutica del trastorno que ocasiona dislipidemia secundaria tal vez impida la necesidad de tratar con hipolipemiantes.

Las lesiones ateroescleróticas que contienen un gran centro de lípidos, macrófagos, y una cubierta fibrosa no bien formada (Brown et al., 1993; Libby, 2002; Corti et al., 2003) están propensas a rotura de placa y trombosis aguda.

La disminución enérgica de lípidos parece alterar la estructura de la placa, lo cual conduce a menos lípidos, menos macrófagos, y una cubierta fibrosa con alto contenido de colágeno y de células de músculo liso, más grande. La estabilización de la sensibilidad de la placa a trombosis parece ser un resultado directo de la disminución de LDL-C, o indirecto de cambios del metabolismo de colesterol y lipoproteínas o de la biología de la pared arterial.Tan pronto se diagnostica una CI, es esencial iniciar el tratamiento hipolipidémico (lineamientos del NCEP: objetivo de LDL-C <70 mg/100 ml para pacientes con riesgo alto).

La morbilidad por cardiopatía coronaria es dos a cuatro veces más alta en pacientes con diabetes que en aquellos que no la padecen y la mortalidad de hasta 100% más alta en diabéticos que en no diabéticos en el transcurso de un periodo de seis años.

La dislipidemia diabética suele caracterizarse por triglicéridos altos, HDL-C bajo y aumentos moderados del

colesterol total y de LDL-C. La primera línea de

tratamiento de la dislipidemia diabética por lo

general debe ser una estatina (Grundy et al., 1999;

American Diabetes Association, 2010).

Sin embrago en un estudio arteriográfico durante tres años demostró una disminución del 40% de estenosis coronarias focales en diabéticos tipo 2 tratados con fenofibrato (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators, 2008).

Tratamiento de la hipertrigliceridemia

La presencia de concentraciones de triglicéridos mayores de 150 mg/100 ml se acompaña de un riesgo mayor de cardiopatía coronaria (CC). Se reconocen tres categorías de hipertrigliceridemia y se recomienda terapéutica con base en el grado de incremento. La pérdida de peso, el aumento del ejercicio y la restricción de alcohol tienen importancia para todo paciente con hipertrigliceridemia.

Tratamiento del HDL-C bajoEl factor de riesgo más frecuente de CI prematura es un HDL-C bajo. Los sujetos con valores de colesterol “normales” _200 mg/100 ml pero con HDL-C bajo (_40 mg/100 ml) tuvieron tanto riesgo de CI como los

sujetos con valores de colesterol más altos (230 a 260 mg/100 ml) y HDL-C más normal (40 a 49 mg/100 ml) (Castelliet al., 19)

Estatinas

Son los compuestos más eficaces y mejor tolerados para tratar dislipidemia. Son inhibidores competitivos de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), que cataliza un paso temprano, limitador de la tasa, de la biosíntesis del colesterol. Las dosis más altas de las estatinas más potentes (p. ej., atorvastatina y simvastatina) también pueden reducir las concentraciones de triglicéridos causadas por cifras altas de VLDL. Algunas estatinas también están indicadas para aumentar las concentraciones de HDL-C, aunque queda por probar la importancia clínica de estos efectos sobre colesterol de lipoproteínas de alta densidad.

Mecanismos de acción.

Las estatinas ejercen su principal efecto (disminución de las concentraciones de LDL) a través de una molécula parecida al ácido mevalónico que inhibe de manera competitiva la reductasa de HMG-CoA. Al disminuir la conversión de HMG-CoA en mevalonato, las estatinas inhiben un paso temprano que limita el ritmo de biosíntesis de colesterol. Las estatinas influyen sobre las concentraciones sanguíneas de colesterol al bloquear la colesterogénesis en el hígado, lo cual da por resultado aumento de la expresión del gen que codifica para receptores de LDL. Como reacción al contenido reducido de colesterol libre dentro de los hepatocitos, las proteínas de unión del elemento regulador de esteroles (SREBP) unidas a membrana se desdoblan por medio de una proteasa y se translocan hacia el núcleo.

A continuación el elemento con capacidad de respuesta a esterol del gen que codifica para receptores de LDL se une a los factores de transcripción, lo cual aumenta esta última e incrementa finalmente la síntesis de dichos receptores. También se reduce la desintegración de receptores de LDL. El mayor número de receptores de LDL sobre la superficie de hepatocitos da por resultado aumento de la eliminación de LDL desde la sangre, lo que disminuye las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Algunos estudios sugieren que las estatinas también pueden reducir las concentraciones de LDL al incrementar la eliminación de precursores de LDL (VLDL e IDL) y al disminuir la producción hepática de VLDL. Dado que los residuos de VLDL y las IDL están enriquecidos en apoE, un aumento (inducido por estatinas) del número de receptores de LDL, que reconocen tanto apoB-100 como apoE, incrementa la depuración de estos precursores de LDL. Se cree que la reducción de VLDL hepática inducida por estatinas es mediada por síntesis disminuida de colesterol, un c mponente necesario de la VLDL. Este mecanismo probablemente también es la causa del efecto de disminución de triglicéridos de las estatinas, y quizá origine el decremento de alrededor de 25% de las concentraciones de LDL-C en sujetos con hipercolesterolemia familiar homocigota tratados con 80 mg de atorvastatina o de simvastatina.

Las estatinas reducen de manera considerable las concentraciones de triglicéridos de más de 250 mg/100 ml y la reducción porcentual que se logra es similar a la de LDL-C. En consecuencia, los pacientes hipertrigliceridémicos que toman las dosis más altas de las estatinas más potentes (simvastatina y atorvastatina, 80 mg/día; rosuvastatina, 40 mg/día) tienen una reducción de 35 a 45% del LDL-C y una disminución similar de las concentraciones de triglicéridos en ayunas. Si las concentraciones basales de triglicéridos son menores de 250 mg/100 ml, los decrementos de estos últimos no exceden 25%, sin tomar en cuenta la dosis o la estatina. Pueden lograrse reducciones similares (35 a 45%) de los triglicéridos con dosis habituales de fibratos o niacina, aunque estos fármacos no disminuyen el LDL-C al mismo grado que dosis de atorvastatina o simvastatina de 80 miligramos.

Efecto de las estatinas sobre las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad. En casi todos los estudios de pacientes tratados con estatinas se han excluido de manera sistemática a los que tienen cifras bajas de HDL-C. En estudios de individuos que muestran concentraciones altas de LDL-C, y de HDL-C apropiadas para el género (40 a 50 mg/100 ml para varones; 50 a 60 mg/100 ml para mujeres), se observó aumento del HDL-C de 5 a 10%, independientemente de la dosis o la estatina administrada. Con todo, en pacientes con cifras reducidas de HDL-C (35 mg/100 ml), las estatinas pueden diferir en sus efectos sobre las concentraciones de HDL-C. La simvastatina, en su dosis más alta de 80 mg, aumenta las cifras de HDL-C y apoA-I más que una dosis comparable de atorvastatina. En estudios preliminares de pacientes con hipertrigliceridemia y HDL-C bajo, al parecer, la rosuvastatina aumentó las concentraciones de HDL-C hasta en 15 a 20%. Efectos de las estatinas sobre las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de baja densidad.

Las estatinas disminuyen el LDL-C 20 a 55%, lo cual depende de la dosis y la estatina. En estudios grandes en los que se compararon los efectos de las diversas estatinas, las dosis equivalentes parecen ser 5 mg de simvastatina = aproximadamente 15 mg de lovastatina = casi 15 mg de pravastatina = alrededor de 40 mg de fluvastatina; 20 mg de simvastatina = casi 10 mg de atorvastatina y 20 mg de atorvastatina = 10 mg de rosuvastatina. El análisis de relaciones de dosis-respuesta para todas las estatinas demuestra que la eficacia de la disminución de LDL-C es logarítmica lineal; el LDL-C se reduce a casi 6% (desde la basal) con cada duplicación de la dosis. Los efectos máximos sobre las concentraciones plasmáticas de colesterol se alcanzan en el transcurso de 7 a 10 días. Efectos cardioprotectores potenciales además de disminución de LDL. Aunque está claro que las

estatinas ejercen sus principales efectos sobre la cardiopatía coronaria al disminuir el LDL-C y mejorar el perfi l de lípidos según se expresa en las concentraciones plasmáticas de colesterol, se han atribuido a estos fármacos muchísimos efectos en potencia cardioprotectores. Estatinas y función endotelial, diversos estudios establecieron que el endotelio vascular tiene una

función dinámica en la vasoconstricción/relajación. La hipercolesterolemia afecta adversamente los procesos por los cuales el endotelio regula el tono arterial. La terapéutica con Estatinas aumenta la producción endotelial del vasodilatador óxido nítrico y conduce a una mejoría de la función endotelial después de un mes de tratamiento. Sin embargo, se observaron resultados similares después de una reducción aguda aislada de los valores de LDL mediante aféresis. Estatinas y estabilidad de placa. La vulnerabilidad de las placas a rotura y trombosis tiene mayor

importancia clínica que el grado de estenosis que producen. Las estatinas pueden influir de diversas maneras sobre la estabilidad de placa. Las estatinas también parecen regular la celularidad de las paredes de las arterias al inhibir la proliferación de células de músculo liso y aumentar la muerte celular de origen apoptótico. La proliferación reducida de células de músculo liso y la apoptosis aumentada podrían retrasar la hiperplasia inicial y la reaparición de estenosis, pero también pueden debilitar la cubierta fibrosa y desestabilizar la lesión. Despierta interés que la supresión de la proliferación de células y la inducción de apoptosis (inducidas por estatina) se han extendido a la biología de las neoplasias. Los efectos de las estatinas sobre la biosíntesis de isoprenoide y la fenilación de proteína relacionada con la disponibilidad reducida de mevalonato pueden alterar la aparición de enfermedades malignas. Estatinas y oxidación de lipoproteína. La modificación oxidativa de LDL parece tener una

participación clave en la mediación de la captación de colesterol de lipoproteína por macrófagos y en otros mecanismos, entre ellos la citotoxicidad dentro de lesiones. Las estatinas reducen la sensibilidad de las lipoproteínas a oxidación tanto in vitro como ex vivo. Estatinas y coagulación. Las estatinas reducen la agregación plaquetaria y disminuyen el depósito de

trombos de plaquetas en el modelo porcino de aorta. Además, las diferentes estatinas tienen efectos variables sobre las concentraciones de fibrinógeno.

Absorción, metabolismo y excreción.

Absorción en el intestino delgado. Después de su administración oral, la absorción intestinal de estatinas varía entre 30 y 85%. Con excepción de la simvastatina y lovastatina, todas las estatinas se administran en la forma de hidroxiácido β , que es la fo ma que inhibe la reductasa de HMG-CoA. La simvastatina y lovastatina se administran como lactonas inactivas, que deben transformarse en el hígado en sus hidroxiácidos β respectivos, simvastatina ácida (SVA) y lovastatina ácida (LVA). Todas las estatinas sufren una captación hepática de primer paso extensa, pero difi eren los mecanismos por los que ingresan al hígado. La captación de atorvastatina, pravastatina y rosuvastatina es mediada por el transportador 2 de aniones orgánicos (organic anion transporter 2, OATP2). Se piensa que las formas de lactona altamente lipofílicas de simvastatina y lovastatina penetran en el hígado por difusión simple. Debido a la captación hepática de primer paso extensa, la biodisponibilidad generalizada de las estatinas y sus metabolitos terapéuticos varía entre 5 y 30% de la dosis administrada. Con excepción de la fl uvastatina y pravastatina, los metabolitos de todas las estatinas tienen cierta actividad inhibidora de la reductasa de HMG-CoA. Bajo condiciones de estado estable, es posible encontrar en la circulación general pequeñas cantidades del fármaco original y sus metabolitos formados en el hígado. Una vez que las lactonas de simvastatina y lovastatina se transforman en el hígado en SVA y LVA, es posible hallar en la circulación general cantidades pequeñas de estos inhibidores activos de la reductasa de HMG-CoA y asimismo de las formas de lactona. En el plasma, más de 95% de las estatinas y sus metabolitos están unidos a proteínas con excepción de la pravastatina y sus metabolitos, que sólo están unidas 50 por ciento. Después de una dosis oral, las concentraciones en plasma de estatinas llegan al máximo en 1 a 4 h. La semivida de los compuestos originales es de 1 a 4 h, excepto en el caso de la atorvastatina y rosuvastatina, que tienen semividas de 20 h aproximadamente. Las semividas más prolongadas de atorvastatina y rosuvastatina pueden contribuir a su mayor eficacia para disminuir el colesterol. El hígado biotransforma todas las estatinas y más del 70% de los metabolitos de las estatinas se excretan por el hígado con eliminación subsecuente en las heces. Como se comentó, la inhibición de la actividad de OATP2 (que transporta varias estatinas al interior de los hepatocitos) por otros fármacos y la inhibición o inducción de citocromo P450 por una variedad de medicamentos, justifican las interacciones interfarmacológicas que incluyen las estatinas.

Efectos adversos e interacciones farmacológicas.

Hepatotoxicidad.

Las estatinas revelaron un aumento de las transaminasas hepáticas a valores tres veces mayores del límite superior normal, con una incidencia tan grande de 1%. Al parecer, la incidencia se relacionó con la dosis. Aunque es rara la hepatotoxicidad importante, entre 1987 y 2000 se informaron a la FDA 30 casos de insuficiencia hepática relacionada con estatinas y una tasa de casi un caso por millón de personas-año de uso. En consecuencia, es razonable medir la aminotransferasa de alanina (alanine aminotransferase, ALT) basal y más adelante cuando esté indicado clínicamente. En quienes reciben dosis de 80 mg (o 40 mg de rosuvastatina) debe revisarse la ALT después de tres meses. Si los valores de ésta son normales, no es necesario repetir la prueba de ALT salvo que esté indicado clínicamente.

Miopatía.

El principal efecto adverso de importancia clínica relacionado con el uso de estatinas es la miopatía. Entre 1987 y 2001, la FDA registró 42 muertes por rabdomiólisis inducida por estatinas (excepto cerivastatina, que se retiró del mercado mundial). Ésta es una tasa de una muerte por millón de prescripciones (dotación para 30 días). En los estudios clínicos de estatinas descritos (en hepatotoxicidad), ocurrió rabdomiólisis en ocho

receptores de fármaco activo comparados con cinco sujetos placebo. Entre quienes recibieron el fármaco activo, 0.17% tuvo valores de cinasa de creatina (CK) 10 veces mayores del límite superior normal, el valor que suele utilizarse para definir rabdomiólisis inducida por estatinas; en los sujetos tratados con placebo, la incidencia fue de 0.13%. Sólo 13 de los 55 pacientes que se trataron con el medicamento y 4 de los 43 que recibieron placebo con aumentos 10 veces mayores de CK informaron algunos síntomas musculares.

La incidencia de miopatía es muy baja (casi 0.01%), pero el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta en proporción con las concentraciones de estatinas en plasma. En consecuencia, los factores que inhiben la catabolia de estatinas se acompañan de mayor riesgo de miopatía, e incluyen edad avanzada (en especial 80 años de edad), disfunción hepática o renal, periodos perioperatorios, enfermedadmultiorgánica (en especial la relacionada con diabetes mellitus), talla corporal pequeña e hipotiroidismo no tratado. Se ha reportado el uso concomitante de medicamentos que disminuyen la catabolia de las estatinas en 50 a 60% de los pacientes con miopía y rabdomiólisis, atribuidas al tratamiento con estatina. Las interacciones más comunes de las estatinas ocurrieron con fibratos, en especial gemfibrozilo, 38%; ciclosporina, 4%; digoxina, 5%; warfarina, 4%; antibióticos macrólidos, 3%; mibefradilo, 2%, y antimicóticos del azol, 1%. Otros medicamentos que aumentan el riesgo de miopatía inducida por estatinas son niacina (rara), inhibidores de proteasa de VIH, amiodarona y nefazodona. Hay una diversidad de mecanismos farmacocinéticos mediante los cuales estos medicamentos aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de manera concomitante con estatinas.

El síndrome de miopatía se caracteriza por mialgia intensa, primero n los brazos y los muslos, y después en todo el cuerpo (similar a la mialgia vinculada con gripe), junto con fatiga. Los síntomas progresan en tanto los pacientes siguen tomando la estatina. Se han informado mioglobinuria, insuficiencia renal y muerte. Las concentraciones séricas de cinasa de creatina (CK) en los afectados de manera característica son 10 veces más altas que el límite normal superior. Tan pronto como se sospeche miopatía, debe extraerse una muestra de sangre para corroborar un aumento considerablemente alto (de 10 veces) de la CK, puesto que muchos pacientes se quejan de dolor muscular que no se debe a miopatía verdadera inducida por estatina. Cuando se sospecha miopatía verdadera debe suspenderse la estatina, y cualquier otro fármaco que se sospeche que contribuye a dicho padecimiento, incluso si es imposible medir la actividad de CK para documentar miopatía. Es necesario excluir rabdomiólisis y vigilar la función renal.

Dado que la miopatía rara vez ocurre en ausencia de tratamiento combinado, no se recomienda vigilancia sistemática de la CK a menos que las estatinas se utilicen con uno de los fármacos predisponentes. Esa vigilancia no basta para proteger a los enfermos, puesto que la miopatía puede ocurrir meses a años después que se inicia el tratamiento combinado. Como regla, las estatinas pueden utilizarse combinadas con uno de estos medicamentos predisponentes con un riesgo reducido de miopatía si se administran las estatinas en una cantidad no mayor del 25% de su dosis máxima. Ello sería de 10 mg de rosuvastatina y 20 mg de todas las otras estatinas. No se han comprobad las preocupaciones iniciales sobre la enfermedad ocular inducida por estatinas (Bradford et al., 1991). Asimismo, se comprobó que no hay bases para pensar, como se cree, que las estatinas más liposolubles pueden penetrar en el sistema nervioso central (SNC) y causar efectos; excepto porque afectan la captación de estatinas por OATP2 hepática, al parecer las diferencias en la liposolubilidad entre las estatinas no son clínicamente importantes.

Referencias bibliográficas:

Laurence Brunton. Goodman Y Gilman Las bases farmacológicas de la terapéuticas..2012, 12ª ed. McGraw-Hill pp.2035.

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO.

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES IZTACALA.

HOSPITAL GENERAL DE ZONA NO. 68.

MEDICINA FAMILIAR.

EQUIPO A:

Cortes Gutiérrez Leslie Joanna Cruz Acosta Daniela Elizabet

Grupo: 1807.

Fecha de entrega: 14-08-15.