Módulo Endocrinología Ginecológica

Disminución de la Reserva Ovárica y Falla Ovárica Precoz

Fisiopatología y Diagnóstico

Dra. Liliana Andrea Santangelo

Falla Ovárica Precoz

Insuficiencia Ovárica Primaria

Menopausia Prematura

Insuficiencia Ovárica Primaria

Falla Ovárica Precoz

Insuficiencia ovárica Primaria

En mujeres ≤ 40 años

Afecta a 1/250 ≤ 35 años y 1/100 ≤ 40 años.

Amenorrea de 4 ó más meses

2 Determinaciones de FSH ≥ 40 UI/l

Esteroides sexuales disminuidos

Infertilidad

Lancet 2010; 376: 911-21

RAEM 2007;44 (4): 242 -247

Fisiopatología

• La etiopatogénesis de la FOP es idiopática en 74 – 90%

de los casos. La aparición familiar se da en el 4 – 33%.

• Existen mecanismos que se presume juegan un rol en

esta enfermedad:

Depleción folículos

primordiales

Disfunción folicular

Destrucción folicular

acelerada

Lancet2010; 376: 911-21

• Pérdida acelerada de folículos:

• sme. de Turner y sus mosaicismos;

• Trisomías o polisomías X

• Macrodelecciones Xp ó Xq;

• Traslocaciones autosómicas ó del X

• Número inicial insuficiente de folículos:

• Sme blefarofimosis, ptosis y epicantus inversus (FOXL2)

• Disgenesia gonadal 46 XY

• Otros genes y sidromes .

Depleción folicular

• Autoinmunidad:• Ooforitis autoinmune

• Sde poliglandular autoinmune

• Poliendocrinopatía autoinmune- distrofia candidiásicaectodérmica (AIRE)

• Insuficiente número de folículos:

• folículos de Graaf luteinizados

• Déficits enzimáticos:

• 17α OH ó 17,20-20 liasa ( CYP17A1)

• Déficit de aromatasa (CYP19)

• Defectos en la señalización:

• Mutaciones del FSHr, pseudohipoparatiroidismo tipo 1ª (GNAS)

Disfunción folicular

Causas genéticas

• Anomalías numéricas o estructurales del cr X:

Aunque 1 sólo cr X es suficiente para permitir la diferenciación ovárica se necesitan 2 cr X. La haploinsuficiencia de muchos genes del X en fetos con Turner resulta en la apoptosis oocitarialuego de la sem 12 de embarazo y depleción de oocitos en la 1ª década de vida.

Además del Turner la Premutación del FMR1 (Sdede Retraso mental del X frágil) es la causa más común de FOP congénita.

Lancet 2010; 376: 911-21

Gen FMR1 – Sindrome X Frágil• El extremo 5’ situado en la banda Xq27.3 tiene un nº excesivo

(>200) de repeticiones del trinucléotico CGG.

• Los alelos con repeticiones de entre 59 – 199 confieren un

estado de premutación que puede expandirse a mutación

completa en la siguiente generación.

• El riesgo de FOP del 16% en afectadas está relacionado con

el nº de repeticiones y es mayor entre 80 – 100 pero disminuye

con >100.

• Esta correlación no parece estar restringida al tamaño del alelo

premutado; incluso dentro de un rango saludable de

repeticiones, las más largas confieren un estadío más

avanzado de envejecimiento ovárico que las repeticiones más

cortas.

• Deleción FMR2: localizado telóricamente al FMR1 causa FOP

1ª. (Xq28).

Los individuos normales poseen hasta 50 repeticiones CGG

Alteraciones estructurales del Xp:

46 XXp

No suelen producir disfunción ovárica

Cursan con talla baja y fenotipo Turner.

Proteína morfogénica del hueso 15. (BMP15)

Ubicada en Xp11.2

Factor de crecimiento derivado del ovocito

Su expresión es intraoocitaria

interviene en la diferenciación folicular y

foliculogénesis

Patrón hereditario recesivo.

En pac con FOP se han descripto 3 mutaciones

(Y235C, R68W, A180T) y un polimorfismo

Alteraciones estructurales del Xq:

46 XXq

Las deleciones más extensas se originan en Xq13,

Se asocia: amenorrea, falta de desarrollo mamario y FOP

completo.

Región eje para el mantenimiento del ovario; contiene el

centro de inactivación del X humano.

La menstruación ocurre en deleciones en puntos de ruptura Xq21

ó más distales.

Fenotipo: amenorrea 2º, IOP .

Deleciones más distales:

menstruaciones regulares y fertilidad normal.

Xq13 - Xq26 REGIÓN MÁS IMPORTANTE PARA LA FUNCIÓN

OVÁRICA NORMAL

Gen FOP 2: Xq13.3 – q21.1

Gen FOP 1: Xq21.3 – q27

de origen paterno son causas de FOP.

Sde de Turner 45 X0

La ausencia de un cr X no impide la migración de células

germinales a la cresta gonadal pero acelera la atresia.

Al nacimiento la gónada es disgenética y carece de folículos.

47XXX

Talla alta, clinodactilia, anomalías renales, genitourinarias y

puede o no cursar con IOP.

Déficit cognitivo, motor y de lenguaje.

Diagnóstico diferencial con Sde X frágil.

Sobreexpresión de genes que escapan a la inactivación del X

Mutaciones genes autosómicos

• Disfunción folicular ovárica idiopática

• con folículos ováricos presentes, sde ovario resistente

• ↑↑ gonadotrofinas y amenorrea 2ª

• Se ha demostrado la presencia de Igs anti Rc LH y FSH.

• Ocurre en la minoría de las pacientes.

• Mutaciones en genes autosómicos:

• Mutaciones en el Rc FSH: Raro.

Pueden causar disfunción folicular ovárica

• Mutaciones en el LHCGR:

• LH actúa sobre su RC en las células de la teca para producir precursores androgénicos que posteriormente serán aromatizados a E2 por las células de la granulosa.

• Las mutaciones inactivantes del LHhCGR deterioran la síntesis de estradiol => Disfunción folicular

Raro.

• Mutaciones gen GALT - Galactosemia

• Mutaciones en el gen que codifica la Galactosa 1 Fosfato uridyl transferasa, enzima que cataliza la conversión de galactosa a glucosa.

Efecto tóxico de la galactosa o sus metabolitos sobre el ovario que causa ppalmente depleción folicular, también se ha descripto la disfunción folicular.

Ocurre en forma temprana en la vida=> Amenorrea 1ª.

Mutaciones gen GNAS: (subunidad α estimulante de prot G).

Los Rc de FSH promueven el cambio de GTP a GDP en la Gs α => Activación de la prot G

Herencia materna

Pseudohipoparatiroidismo,

Amenorrea 1ª ó 2ª con leve ↑LH,FSH e hipoestrogenemia

RESISTENCIA

MULTIHORMONAL

• Mutaciones Gen STAR: proteína reguladora de la

esteroidogénesis.

• Causa supresión de esteroidogénesis.

Mutaciones Gen CYP17A1:

• Codifica para la 17α-OH/17-20 liasa.

• Las cursan con FOP.

• Cuando hay folículos presentes, éstos alcanzan un

tamaño menor al normal, sin embargo, la estimulación

ovárica puede producir oocitos capaces de ser

fertilizados in vitro.

• Mutaciones Gen CYP19A1: codifica la enzima

aromatasa y las mutaciones causan ausencia de

secreción de estradiol y amenorrea 1ª.

Lancet 2010; 376: 911-21

Mecanismos Autoinmunes

• Se relaciona la IOP con la

enfermedad autoinmune en el

15 – 30% de los casos.

• Puede ser explicada por distintos

mecanismos autoinmunes,

incluyendo una disregulación

general inmunológica o también

derivar de un proceso

autoinmune inflamatorio contra

Ag ováricos germinales o

factores de regulación (Ac anti

células esteroidogénicas).

Enfermedades Autoinmunes asociadas a FOP

Son causal de Insuficiencia ovárica primaria:

IOP/FOPAc anti ovario

Infiltración linfocítica

en biopsias ováricas

IOP + otras enfautoinmunes

(tiroideopatías, LES, Ac

antinucleares y factores

reumatoideos

Múltiples folículos antrales

Infiltrado linfocítico en células de teca y granulosa luteinizada

Inmunoperoxidasa ++CD3 en la teca

Inmunoperoxidasa ++ CD3 en teca y folículos primordiales libres de infiltrado

Fertility and Sterility 84(4):2005

Aquellas mujeres con IOP + Autoinmunidad adrenal deben ser testeadas para insuficiencia adrenal asintomática y monitoreadas periódicamente para detectarla previo a tratamiento de ovo o embriodonación

En mujeres con ooforitis autoinmune los signos y síntomas de IOP son la 1ª manifestación clínica de un sdeque incluye subsecuentemente insuficiencia adrenal.

La IOP precede 9 de 10 casos a la Insuf Adrenal.

Jcem 2011

• Estudio de cohorte más grande a la actualidad

• Investiga la presencia de FOP en 258 con Enf de Addison

20,2% candidasis crónica asociado a enfy/o hipoparat. tiroidea o DBT

otras enfautoinmunes

Prevalencia: >40% 30% 16%

Estos hallazgos sugieren la posibilidad que la autoinmunidad contra células esteroideas es una sola enfermedad

(o entidad) con variable penetrancia.

El estudio confirma que células de la granulosa viables están presentes muchos años después del diagnóstico de IOP autoinmune (>40 meses en este estudio).

nº =

22 IOP A.I.72 IOP no A.I.77 menopausia90 controles fértiles

Causas Iatrogénicas

Cirugía• ooforectomía

Virus• Parotiditis

• CMV, etc

Tóxicos ambientales

• Tabaquismo

• Quimioterapia

• Radioterapia

• Inmunosupresores

Insuficiencia Ovárica 1ª -

Falla Ovárica Precoz

Lancet 2010; 376: 911-21

Diagnóstico

Amenorrea > 4 meses y ↑ FSH

Hipoestrogenismo

Infertilidad

Mujeres ≤ 40 años

El signo más temprano es el cambio en el patrón menstrual

Motivo de consulta: OligoamenorreaAmenorrea 2ªSíntomas carenciales Infertilidad

Diagnóstico

Adaptado de Lancet 2010; 376: 911-21

Amenorrea, oligoamenorrea ó

cambios en el patrón menstrual en

mujer < 40 años

Test de embarazo

negativo

Prueba de

Progesterona

200 mcg de progesterona durante 10 días.

Se considera negativa luego de 2 sem de

finalizada la toma.

Solicitar entre el 3º - 5º día del ciclo

FSH/LH

Estradiol

PRL

TSH

Ecografía ginecológica TV en FFT

Cuidadosa historia clínica

AMH: ng/ml

8 –18 años: 0,7 – 8,5

18 -35 años: 0,7 – 7

35 –45 años: <0,15 – 4,2

Para seguimiento solicitar DMO

Fuerte sospecha diagnóstica de IOP en mujer < 40 años

FSH > 40 en 2 oportunidadesE2 ↓

Insuficiencia ovárica 1ª - FOP

• XO Sde. de TurnerXX/XO

• XX Investigar: premutacióngen FMR1

• Presencia de Y

Si se sospecha ooforitis autoinmune

Cariotipocon bandeo

de alta resolución

Cortisol matinal

Screening de Anticuerpos:No de rutina• ATPO• ATg• FAN• Anticardiolipinas• Anti células esteroideas• Ac anti ovario (AOA)• Ac anti Rc FSH (ARFSH)• Factor reumatoideo

Biopsia ovárica: no indicada

Conclusiones

• Patología multigénica que puede estar dada por mutaciones o polimorfismos de genes que actúan en la etapa embriológica (gónada bipotencial) o en genes que actúan en la gónada o hipófisis.

• Es evidente que muchas mutaciones cambian la secuencia normal de aa y de las proteínas responsables del crecimiento y maduración del folículo pueden ser responsables de algunas de las tantas causas genéticas de la IOP/FOP.

• Hay mucho por hacer en lo que respecta a causas genéticas de la FOP.

• La manifestación temprana más común de autoinmunidad esteroidea es la IOP por ooforitis autoinmune y subsecuentemente la insuficiencia adrenal.

• Las mujeres con IOP + Autoinmunidad adrenal deben ser testeadas para insuficiencia adrenal asintomática y monitoreadas periódicamente previo a tratamiento de ovo o embriodonación.

• La fisiopatología de la ooforitis autoinmune difiere de otras causas de insuficiencia ovárica. Ocurre selectiva destrucción de las células de la teca con inicial preservación de la granulosa y ausencia de infiltración de folículos primordiales y primarios lo cual provee herramientas para un futuro tratamiento e hipotéticamente ayudar aprevenir la extensión del daño ovárico.

Conclusiones

Conclusiones

• Agotar todas las posibilidades diagnósticas.

• Fuerte compromiso el médico para establecer una correcta relación médico – paciente.

• Prudencia en la información que se brinda porque puede haber remisiones espontáneas del 5 – 16% y embarazos espontáneos reportados hasta el 10% de los casos.

• Trabajo en equipo multidisciplinario.

• No confundir insuficiencia ovárica con menopausia.

“No hay verdades absolutas; todas las verdades son verdades a medias. El error consiste en tratarlas como verdades absolutas” .

Alfred Whitehead, 1953

¡Muchas gracias!Dra. Liliana Andrea Santangelo