Distúrbios na Secreção e Ação do Hormônio Antidiuretico

5/15/2018 Dist rbios na Secre o e A o do Horm nio Antidiuretico - slidepdf.com

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467Arq Bras End oc rinol Metab vol 47 nº 4 Ago sto 2003

RESUMO

A manutenção da constância da osmolalidade plasmática e do equi-líbrio hidroeletrolítico d eve-se à reg ulaçã o d o vo lume extrac elular e d anatremia, através da integração entre as ações do hormônio antidi-urético (ADH), o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e omecanismo da sede. Distúrbios na síntese, secreção ou ação do ADHpodem resultar em síndromes poliúricas, em que ocorre excreçãoaumentada de urina hipotônica, resultante da ingestão excessiva deágua, secreção ou ação inadequadas do ADH ou alterações nosca nais de á gua d a a qua porina-2 (AQP2). A hipo natremia p od e o co rrerpor depleção de sal, mecanismos dilucionais ou metabólicos, além deser uma freqüente ocorrência após a cirurgia hipofisária, tendo sidode scrita e m 9 a 35% de pa c ientes op erad os. A ca usa p od e ser devida

a uma lesão transitória ou d efinitiva da hipó fise p osterior, a sínd rom e d esec reç ão inaprop riada do hormônio a ntidiurético (SIADH) ou, m ais fre-qüentemente, a síndrome cerebral perdedora de sal (SCPS). A apresen-taç ão clínica de am ba s as síndrome s é similar e o diag nóstico diferen-cial pod e a presentar dificuldad es. A de terminaç ão do estad o volêmicoé e ssenc ial pa ra o d iagnó stico, já q ue o s pa cientes portad ores de SIADHcaracterizam-se por serem euvolêmicos ou hipervolêmicos, enquantoaqueles c om a SCPS são hipovolêm ico s. Os c ritérios pa ra o d iag nósticoincluem parâmetros clínicos, determinação da osmolalidade plasmáti-c a e urinária e o s testes de restrição hídric a, sob rec arga hipertônica e oda furosemida, importante na discriminação entre SIADH e SCPS. Otrata mento da s síndrome s po liúrica s de pe nde da etiologia e inclui o usode análogos do ADH, diuréticos, ou outras drogas tais como clorpro-pramida, clofibrato, corticóides e carbamazepina. O tratamento daSIADH nec essita d e restriç ão de líqüido s e/ ou fu rosem ida pa ra d iminuir o

volume d e á gua extrac elular. O trata mento da SCPS, ao co ntrário, impli-ca em reposição de volume com fornecimento de suplementação desód io e líqüido s, send o q ue a fludroc ortisona po de ser uma b oa alterna-tiva terapê utica . (Arq Bras Endocrinol Me tab 2003;47/ 4:467-481)

Descritores: Hormônio anti-diurético (ADH); Hiponatremia; Diabetesinsípid us; Sínd rome da sec reçã o inap rop riad a de ADH (SIADH); Sínd romec ereb ral perde dora de sa l (SCPS); Cirurgia hipo fisá ria

ABSTRACT

Abnormalities of ADH Secretion and Action.The ma intenanc e of no rma l plasma osmolality de pe nds on the interac -tion of some complex mechanisms that regulates the extracellular fluidand sodium levels, involving antidiuretic hormone (ADH) actions, thirst,and the renin-angiotensin-a ldosterone system . The hyp ona tremia ma ybe caused by salt depletion, dilution mechanisms, or metabolic distur-ba nce s and is a freq uent o c currenc e a fter the pituitary surge ry, affect-ing 9 to 35% of these patients. Its causes can be the syndrome of inap-propriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) or, more frequently,the c ereb ral sa lt-wa sting syndrom e (CSWS). The c linica l presenta tion o fboth syndromes is similar and the differential diagnosis may be difficult.

revisão

Distúrbios na Secreção e Ação do Hormônio

Antidi urético

Luciana A. N aves

Lucio Vilar Augusto Cézar F. Costa

Lucili a Domingues

Lui z Augusto Casular i

Disciplina de Endocrinologia, Á reade Clínica Médica (LAN , ACFC ,

LD, LAC), Faculdade de Medicina da U niversidade de

Brasília; Unidade de

N eurociru rgia, H ospital de Base do Distrito Federal (LAC), Escola

Superior em Ciências daSaúde-ESCS; e Disciplina de

Endocrinologia, Faculdade de Medicina da U niversidade Federal

de Pernambuco (LV).

R ecebido em 17/ 04/ 03 A ceito em 09/ 05/ 03



Distúrbios na Secreção e A ção do ADH Naves et al.

468 Arq Bras Endoc rinol Metab vol 47 nº 4 Agosto 2003

The d ete rmination o f the volem ic sta te is essentia l forthe diagnosis, since the patients with the SIADH arecharacterized for being euvolemic or hypervolemic,while those with CSWS are hypovolemic. Severalmethods are used to detect the volemic state ofthose patients, such as the determination of plasmaand urinary osmolality, water deprivation test, hyper-

tonic load test and the test of the furosemide thatcan be discriminatory for the SIADH and CSWS. Thetreatment of polyuric syndromes depends on theiretiolog y, and includes vasop ressin ana logs (dDAVP),diuretics (chlorothiazide, hydrochlorothiazide andam iloride ), and other d rugs suc h a s clorpropramide ,hydroclorothiazide, clofibrate, glucocorticoids, car-ba mazepine a nd indom ethac in. The treatment o fSIADH needs fluid restriction and/or furosemide toreduce the extracellular volume. In contrast, thetreatment of CSWS requires volume replacementwith supp ly of sod ium and liquids, and the fludroc or-tisone c an b e a g oo d the rap eutic a lternative. Thediagnosis and treatment of these syndromes are dis-cussed in view of the literature. (Arq Bras EndocrinolMetab 2003;47/4:467-481)

Keywords: Antidiuretic hormone; Hypona tremia; Dia-betes insipidus; Syndrome inappropriate secretion ofantidiuretic hormone; Cerebral salt wasting; Pituitarysurgery

O C O NT RO LE D O BALAN ÇO H ÍD RICO SE D Á através deum sistema integrado complexo, que envolve a

entrada e o débito de água no organismo. O Hor-mônio Antidiurético (ADH), o sistema renina-

angiotensina-aldosterona (SRAA) e o mecanismo dasede permitem a manutenção do equilíbriohidroeletrolítico e da constância da osmolalidade p las-mática (Posm). Elevações mínimas da osmolalidade sãopercebidas imediatamente pelos osmorreceptores, emais tardiamente pelos barorreceptores, desencadean-do um processo que resulta no estímulo da secreçãodo ADH e na ativação do mecanismo da sede. Asecreção ou ação inadequadas do ADH, alterações noscanais de água da aquaporina-2 (AQP2) ou ingestãoaument ada de água, resultam nas síndrom es poliúricas.

ESTRUTURA QUÍMICA DO ADH

O ADH, ou vasopressina, é um nonapeptídeo compeso molecular de 1228kDa (1). A ligação sulfídicaentre resíduos de cisteína nas posições 1 e 6 forma umaestrutura em anel, conforme mostrado na figura 1. Apresença da asparagina na posição 5, prolina na posição

7 e glicina na posição 9 são muito importantes para asua atividade biológica (2).

SÍNTESE DO ADH

O ADH origina-se de um pré-pro-hormônio com 168aminoácidos. Esse polipeptídeo contém uma seqüên-cia de peptídeo sinal (resíduos –23 a –1) cuja função éassegurar a incorporação do pré-pró-hormônio nosribossomos dos neurônios dos núcleos supra-óptico(NSO) e para-ventricular (NPV) do hipotálamo. Aremoção da seqüência de peptídeo sinal dá origem aopró-hormônio com 145 aminoácidos que é, então,transportado em grânulos neurossecretórios através dotrato supra-óptico-hipofisário. Esse pró-hormôniosofre a ação sucessiva de endopeptidases (clivagementre os aminoácidos –1 e 1; 12 e 13; 106 e 107),exopeptidases (remoção dos aminoácidos 11, 12,

106), monooxigenases (hidroxilação da glicina naposição 10) e liases (formação da glicinamida naposição 9), dando origem a três polipeptídeos: a vaso-pressina (resíduos 1-9), a vasopressina-neurofisina II(VP-NPII) (resíduos 13-105) e um glicopeptídeochamado copeptina (resíduos 107-145) (3). A cli-vagem da molécula do pró-hormônio pela ação dessasenzimas pode ser visualizada na figura 2.

Figura 1. Estrutura tridimensional da molécula do HormônioAntidiurético (ADH). Os carbonos estão representados nac or cinza, o s hidrogê nios na co r branca , os oxigênios na co rvermelha, os nitrogênios na cor azul e as pontes di-sulfetoem amarelo. Programa Isis TM Draw , 2,4. Gentilmente ce di-do pelo Prof. Luiz Alberto Simeoni, Laboratório de Farma-c olog ia Mo lec ular da Universida de de Brasília, 2003.



Distú rbios na Secreção e A ção do ADH Naves et al.


O ADH é codificado pelo gene de 2.5Kb docomplexo AVP-neurofisina II, situado no cromosso-mo 20p13 e consiste de três éxons. Estudos têmdemonstrado que o ADH, o sítio de clivagem Gli-Lis-Arg entre o ADH e a NPII e os nove primeirosaminoácidos da NPII são codificados pelo éxon 1,enquanto que os demais aminoácidos da NPII e o resí-duo carboxi-terminal com 39 aminoácidos que nãotem ação fisiológica bem definida, são codificadospelos éxons 2 e 3 (4).

CONTROLE DA SECREÇÃO DO ADH

O controle do balanço hídrico envolve a interaçãoentre os estímulos osmótico e volêmico. A Posm é nor-malmente mantida dentro de uma estreita faixa quevaria de 285 a 295mO sm/ kg. Fisiologicamente, vari-ações de 2%na Posm ativam neurônios especializados eosmoticamente sensíveis (osmorreceptores), localiza-dos no hipotálamo anterior, que estimulam a secreçãodo ADH e esse aumenta a reabsorção de água nostúbulos coletores renais. Esse mecanismo tambémativa o centro da sede aumentando a ingestão hídrica.Em contrapartida, sob condições fisiológicas, se a Posmdiminuir para menos de 280mOsm/ kg, ocorresupressão da secreção do ADH , cujos níveis podem setornar indetectáveis, propiciando aumento da excreçãorenal de água livre e surgimento de urina diluída, ent re45 e 100mOsm/ kg (5-7).

Estímulos não-osmóticos, como a barorregu-lação, reflexo nasofaringeano, estímulo nauseoso,mediadores químicos e fatores ambientais também têm

importante papel na regulação da secreção de ADH(figura 3).

O mecanismo da barorregulação é menos sen-sível que a osmorregulação, sendo estimulado na pre-sença de uma queda de 8 a 10% no volume sangüíneoou de reduções agudas superiores a 5-10%na pressão

arterial. O estímulo sensorial origina-se de barorrecep-tores localizados no arco aórtico, carótidas, átrios e,provavelmente, grandes veias intratorácicas, terminan-do no centro vasomotor do tronco cerebral. A infor-mação sensorial é então passada aos núcleos supra-ópt icos e paraventriculares, com subseqüente aum entoda secreção do ADH (5-7).

O reflexo nasofaringeano influencia direta-mente a secreção do ADH. Quando se ingere água,uma rápida supressão da liberação do hormônio éobservada, mesmo antes da absorção da água ou dequalquer queda na Posm (5). Náuseas e vômitospodem elevar em 100 a 1000 vezes a secreção do

ADH (8). A hipoglicemia também pode estimularligeiramente a liberação do ADH (até 6pmol/ l) (6,7).

Neurotransmissores, drogas e outros agentesquímicos modulam a secreção do ADH via sistemanervoso periférico ou diretamente no sistema nervosocentral, tais como catecolaminas, opiáceos, prostaglan-dinas, anestésicos, h ipoxemia, hipercapnia, angioten si-na II, peptídeo natriurético atrial (PAN) e álcool. OPAN, cuja liberação é estimulada pelo ADH, podeinibir tanto a liberação do ADH como a sua ação nostúbulos coletores renais (5-7).

Figura 2. Principais enzimas envolvidas na clivagem do pré-pro-hormônio que dá origem ao A DH, com plexo ADH-neu-rofisina II e Co-peptina.

Figura 3. Principais mecanismos envolvidos no controle dasíntese e secreção de ADH. A interação entre os estímulosde osmorreceptores, barorreceptores, Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, além dos mecanismos da sede ereflexo orofaríngeo, permitem a ma nutençã o d o e quilíbriohidroeletrolítico e d a osmolalida de plasmát ica co nstante.





ADH levam ao DI Nefrogênico, e aqueles relaciona-dos à síntese e secreção do hormônio levam ao DICentral, também denominado DI neurogênico,hipotalâmico, neuro-hipofisário ou craniano (6,7).Um terceiro e raro tipo de DI tem sido relatadodurante a gravidez e resulta de uma excessiva

degradação do ADH por uma vasopressinase produzi-da pela placenta (6-8). Alguns autores utilizam adenominação DI gestacional para esta forma de defi-ciência primária de ADH (12,13). A incidência de DIna população geral é de 3 em 100.000, com predo-minância no sexo masculino (9).

Uma outra importante causa de poliúriahipotônica é a polidipsia primária (PP) que se carac-teriza por uma ingestão excessiva de líqüidos (12,13).Tal fato produz uma leve diminuição na Posm e, con-seqüentemente, inibição da secreção de ADH(6,7,12). Existem dois tipos de PP: psicogênica e dip-sogênica. A primeira é mais comum e é observada em

10 a 40% dos esquizofrênicos, na fase de mania dosdistúrbios afetivos bipolares e em pacientes com umquadro de neurose denominado de “ ingestão compul-siva de água” (6,7 ,13). A polidipsia dipsogênica resul-ta de uma diminuição do limiar osmótico para a sedeque passa a se situar abaixo do nível necessário para asecreção do ADH. Freqüentemente é idiopática (cercade 75%dos casos) mas pode ser secundária ao uso dedrogas tais como lítio e carbamazepina, hipocalemiaou a patologias que envolvam a base do crânio (7,12).

Distúrbios na síntese e secreção do ADH devi-do a alterações genéticas ou à destruição dohipotálamo e da hipófise posterior por tumores ou

trauma podem resultar na deficiência de ADH e desen-volvimento do DI Cent ral. Alterações na ação periféri-ca do ADH por defeitos no receptor V2R, uso demedicamentos ou agentes que interferem nos canais deAQP2 levam ao DI Nefrogênico.

DIABETES INSIPIDO NEFROGÊNICO

O DI Nefrogênico é raro, com prevalência estimadano sexo masculino de 4 em 1.000.000 de habitantes(9). Pode ser herdado ou adquirido e caracteriza-sepor uma incapacidade de concentrar a urina, apesar dapresença de níveis plasmáticos normais ou elevados deADH. O quadro clínico manifesta-se por poliúria,polidipsia e hipostenúria.

Diabetes Insípidus Nefrogênico CongênitoO DI Nefrogênico Congênito está associado amutações em dois genes: 1) o do receptor tipo 2 da

MECANISMO DE AÇÃO DO ADH

O ADH regula a diurese através da reabsorção de águanos ductos coletores. A interação entre o hormônio eos receptores da vasopressina tipo 2 (V2R), situados namembrana basal lateral dos ductos coletores corticais

ativa proteínas Gs, estimulando a adenilatociclase e aprodução do AMP cíclico, com ativação da proteinakinase A. Esse processo inicia a cascata de fosforilaçãoaté promover a translocação dos canais de água daaquaporina 2 (AQP2) para a membrana apical da célu-la e conseqüente aumento da permeabilidade à água. Apresença desses canais permite o fluxo de água dolúmen hipotônico para o interstício hipertônico donéfron. Na ausência de ADH, os canais da aquaporina2 sofrem endocitose e retornam às vesículas para reci-clagem (figura 4) (8,9). Pelo menos cinco tipos deAQPs já foram identificados nos rins (10). O trans-port e transepitelial de água é assegurado no po lo lumi-

nal pela AQP2 e no polo basolateral pelas AQP3 eAQP4 (11). Diminuição da expressão da AQP2 provo-ca poliúria e, em situações de retenção hídrica, taiscomo insuficiência cardíaca e gravidez, os níveis deAQP2 estão aumentados (11).

Distúrbios na secreção ou na ação do ADH, pordefeitos no receptor V2R, uso de medicações ouagentes que interferem nos canais de AQP2 ou adestruição da hipófise posterior por tumores ou trau-ma podem resultar na deficiência de ADH e desen-volvimento do Diabetes Insípido (DI). Os mecanis-mos envolvidos na resistência periférica à ação do

Figura 4. Mecanismos envolvidos na ativação do receptorpara a vasopressina tipo 2 (V2R), tendo como mecanismoefetor a adenilatociclase e conseqüente ativação da pro-teíno kinase A (PKA) e e xocitose dos ca nais de aq uap orina 2(AQP2), essenciais para a reabsorção de água nos túbuloscoletores renais. Modificado de Goodman & Gilman, 2001.





vasopressina (V2R), localizado na região cromossômicaXq28 em 90%dos casos, que ocorre no DI Nefrogêni-co ligado ao X; 2) o da AQP2 localizado na região cro-mossômica 12q13 que ocorre na doença autossômicarecessiva (14). A heterogeneidade genética tem sido evi-denciada através de relatos de pacientes fenotipicamente

anormais, com genes estrutu ralmente normais (15-17).Aproximadamente 150 tipos de mutações no

gene do V2R foram d escritas, e podem ser isoladas oufamiliares (12,13,15). Tais mutações concentram-se,predominantemente, na região codificadora do gene epodem levar à redução na síntese protéica e, em con-seqüência, menor expressão de receptores na mem-brana plasmática, ou o casionar redução no acoplamen-to entre o receptor e as proteínas G (18 ).

Dentre as mutações missense já descritas, valeressaltar as que afetam os códons 113 e 137. Amutação R11 3W associa-se com a diminuição daafinidade do ADH ao V2R e aquela R137H reduz o

acoplamento das proteínas G. Duas novas mutaçõesno gene do V2R foram identificadas recentemente: aGly20 1Asp, que acarreta redução no número dessesreceptores por célula, e a Asp85Asn, que se associa auma redução de cerca de 6 vezes na afinidade aoADH, mas expressa número normal de receptores porcélula (19). Outras mutações foram identificadas nasegunda alça extracelular, tais como: R18 1C em que aafinidade ao receptor é reduzida em 20 vezes (20);R202C que reduz o transporte do receptor para amembrana celular, reduzindo o nível de sua expressãoem cerca de 1 0 vezes (21). As mutações localizadas naterceira alça extracelular do V2R, como a Y205C,

reduzem a afinidade a esse receptor (21). A represen-tação esquemática das principais mutações descritas naestrutura do V2R, pode ser visualizada na t abela 1.

Estudo recente em sete famílias (cinco brasileirase duas suecas) confirmou o grande espectro do polimor-fismo genético, com a descrição de mutações no geneda AQP2 (S167S), porém sem expressão clínica. Emduas famílias brasileiras foram também identificadas

mutações no gene do V2R, sendo uma no códon 36 eoutra em um polipeptídeo maior, com 462 aminoáci-dos, diferente da proteína original que contém 373

aminoácidos. Em outras duas famílias brasileiras, foramdescritas substituições de alanina pela prolina no códon163 (A163P) e de uma asparagina para ácido aspárticono códon 85 (D85N) (17). Cerca de 20 mutações nogene da AQP2 já foram relatadas na literat ura(12,13,15). Alguns agentes farmacológicos têm sidodesenvolvidos, com a capacidade de reverter a retençãointracelular da AQP2 e de proteínas mutantes do V2R.Esses medicamentos podem oferecer uma nova abor-dagem terapêutica para o DI Nefrogênico (16).

Diabetes Insípido Nefrogênico AdquiridoO DI Nefrogênico Adquirido pode resultar de reações

adversas a drogas, distúrbios hidroeletrolíticos,obstrução do trato urinário e doenças renais difusas(6,7,14). Pode também ser observado em diversasdoenças sistêmicas, tais como amiloidose, anemia falci-forme, Síndrome de Sjögren, Síndrome de Fanconi,acidose tubular renal e neoplasias (tabela 2) (6,7,14).A terapia com carbonato de lítio constitui o fator eti-ológico m ais comum para o DI nefrogênico (22).

Mutações Gene V2R Localiza ção no Receptor Meca nismo Envolvido

R113W 1a . a lç a extra memb ra ná ria Diminuiç ão de afinid ad e a o V2R

R137H 2a . a lç a intrac elula r Redução no acoplamento Proteínas Gs

G201D 2a . a lç a extra mem bra ná ria Red uç ão na exp ressã o d os V2R

D85N 2a . passagem t ransmembranária Diminuição de a f in idade ao V2R

R202C 1a . a lç a extra memb ra ná ria Red uç ão d o transp orte d o V2R para membrana celular

Y205C 2a . a lç a extra memb ra ná ria Diminuiç ão de afinid ad e a o V2R

R181C 1a . a lç a extra memb ra ná ria Diminuiç ão de afinid ad e a o V2R

Tabela 1. Descrição das principais mutações identificadas na estrutura do receptor tipo 2 para a vasopressina V2R, sualoca lizaç ão e o prová vel mec anismo e nvolvido na resistênc ia à a çã o d a va sopressina.

Induzido por Droga s:

Aminoglicosideos, Anfotericina B, Cisplatina, Colchicina,

Demeclociclina, Difenilhidantohína, Foscarnet, Furosemida,

Gentamicina, Isofosfamida, Lítio, Meticilina, Metoxiflurano,

Nicotina, Rifampicina, Vinblastina.Distúrbios Hidroelé tricos:

Hipoc alemia, Hipe rc alce mia, Hipercalciúria

Doenç as Sistêmicas:

Amiloidose, Doença renal difusa, Síndrome de Fanconi,

Uropa tia O bstrutiva, Ac idose Tubu lar Rena l, Sarc oido se,

Ane mia Falciforme, Síndrom e d e Sjogren

Neoplasia:

Sarcoma

Tabela 2. Princ ipa is causas de Diabetes Insípid us Nefrog ênic oAdquirido.





Os mecanismos envolvidos na diminuição daresposta renal ao ADH não estão totalmente elucida-dos, porém demonstrou-se que distúrbios metabólicos(hipocalemia e hipercalcemia) e drogas provocamdiminuição da ativação da adenilciclase e da geração doAMP cíclico, o que explicaria um dos mecanismos de

resistência à ação do ADH (8). Hipocalemia, obs-trução ureteral e terapia com lítio, por um mecanismoainda não esclarecido, também causam diminuição daexpressão da AQP2 (6,7,11).

DIABETES INSÍPIDO CENTRAL

O DI Central resulta de defeitos na síntese ou nasecreção de ADH, podendo associar-se a causas con-gênitas, idiopáticas ou adquiridas, como trauma,tumores cerebrais, neurocirurgias, alterações vascu-lares, doenças infecciosas ou infiltrativas (7,12,13).

Diabetes Insípidus Central CongênitoA forma congênita do DI Central pode ter modo deherança auto ssômica dom inante o u recessiva. A formaautossômica dom inante é rara, tem agregação familiar,manifesta-se após um ano de idade e pode ocorrer porvários mecanismos (6,7). Diversas mutações já foramidentificadas e relacionam-se à produção de proteínasmodificadas do complexo AVP-NPII e à degeneraçãode neurônios magnocelulares vasopressinérgicos nosNSO e NPV do hipotálamo (23). As principaismutações associadas ao DI Familiar são Gly-57-Ser eGly-17-Val, no resíduo da neurofisina II. Uma

mutação fram e-shift na NPII causa o DI autossômicorecessivo em ratos (23,24). Um estudo espanholdemonstrou que a substituição da glicina na posição23 pela arginina na neurofisina II, no éxon 2 do gene,relaciona-se com o DI familiar (25). Diversas outrasmutações vêm sendo estudadas e a sua identificaçãoem famílias afetadas permite o rastreamento e o diag-nóstico precoces, facilitando o manuseio clínico e oplanejamento familiar (24 ).

A forma autossômica recessiva é mais rara,manifesta-se logo após o nascimento e foi demonstra-da na presença de deleção mitocondrial de 4p16, alémda substituição da prolina por leucina na posição 7 damolécula do ADH. Foi descrita também forma reces-siva ligada ao X de DI central familiar, que afeta maisindivíduo s do sexo m asculino e n a qual se observa umaprogressiva perda da capacidade secretória de ADH(12,13 ). O DI Central Familiar pode também ocorrerna síndrome d e Wolfram, distúrbio autossômico reces-sivo raro, em que os pacientes apresentam-se com dia-

betes mellitus seguido por atrofia óptica na primeiradécada de vida, DI neurogênico e surdez neurossenso-rial na segunda década, dilatação do trato urinário,atrofia gonadal primária e redução da fertilidade naterceira década e, na quarta década, múltiplas anor-malidades neurológicas (ataxia, hiporreflexia, nistagmo

horizontal, apnéia central, perda do paladar e olfato,hemiparesia) e psiquiátricas (depressão, psicose, sín-drome cerebral orgânica). Um gene foi mapeado nocromossomo 4p16.1, mas há evidências para hetero-geneidade de locus. Também é possível que uma mino-ria de pacientes possa carrear uma deleção genômicamitocondrial (6,7,26). O DI Central pode ainda estarassociado a malformações congênitas, tais como, dis-plasia septo-óptica, síndromes holoprosencefálicas,agenesia ou hipogenesia da hipófise, lábio leporino,palato em ogiva e outros defeitos craniofaciais da linhamédia (6,7,13).

Diabetes Insípidus Central AdquiridoO DI Central Adquirido resulta de lesões que atingemos neurônios secretores de ADH ou impedem o t rans-porte do ADH pelo sistema porta-hipofisário. Váriosestudos têm demonstrado que é necessário o acometi-mento de, no mínimo, 75-85%dos neurônios produ-tores de ADH para que o DI se manifeste (5).

Diversas etiologias têm sido descritas para o DIAdquirido ( tabela 3). Do enças infecciosas ou infiltrati-vas, distúrbios hemorrágicos ou isquêmicos, além doefeito de drogas, têm prevalência variável de acordocom as séries e com a população analisada. Tumores

Etiologia do Diaba tes Insípidus Central Adquirido

Etiologia Crianças Adultos

Tumor Ce rebral: craniofaringeoma,

glioma , leucemia, linfoma ,

mening ioma , germinoma 50% 30%

Idiopático (isolado ou familia r) 29% 25%

Trauma craniano 2% 17%

Neurocirurgia — 9%

Metástases — 8%

Distúrbios Vascula res: Síndrom e de

Seeha n, ane urisma , tromb ose,

anemia fa lc iforme — 6%

Infecções: tuberculose, meningite,

encephalite, abscesso, sífilis 2% —

Doenças Infiltrativas: Histiocitose X,

Sarcoidose 16% —

Drogas: álc ool, fenitoina, c lonid ina — 5%

Tabela 3. Principais etiologias relacionadas ao DiabetesInsípidus Central Adquirido . As preva lências variam d e a cordocom a fa ixa etária ana lisad a. Mod ificad o d e Vilar et a l., 2001.





do sistema nervoso central como craniofaringioma,disgerminoma, meningioma, glioma, astrocitoma egerminoma da pineal podem causar DI, sendo o cra-niofaringioma a neoplasia mais comumente envolvida(6,7,12 ,13). Raramente o DI Central tem como causaadenomas hipofisários, mas é comum em pacientes

com abscesso hipofisário ou metástases hipofisárias,surgindo em cerca de 50% e 70%dos casos, respectiva-mente (27,28). Entre as lesões metastáticas, predomi-nam aquelas originárias da mama e pulmão (7). O DI,geralmente transitório, é uma das principais compli-cações da cirurgia transesfenoidal (5,6). Traumatismocraniano é uma outra importante causa de DI central,por contusão ou secção da haste hipofisária (5-7).

Em adultos, 25-30% dos casos de DI Cent ralnão apresentam uma causa aparente e são rotuladoscomo idiopáticos. Essa forma ocorre mais freqüente-mente no sexo masculino (60%dos casos), com início,em média, aos 20 anos de idade e o diagnóstico é rea-

lizado por exclusão e no acompanhamento a longoprazo (5-7).

Em crianças, aproximadamente 50%dos casos deDI central são decorrentes de tumores intracranianos.Malformações cerebrais, tais como microcefalia,porencefalia, hidrocefalia, holoprosencefalia, hidra-nencefalia, displasia septo-óptica, infecções do sistemanervoso cent ral e histiocitose X, podem associar-se comDI em 11%, 8%e 7%dos casos, respectivamente (29) .

Distúrbios do Sódio em Pacientes Submetidos àCirurgia HipofisáriaLesões no trato hipotalâmico-hipofisário seguindo

cirurgia de hipófise, podem provocar uma respostatrifásica da diurese relacionada com os níveis de ADHtanto em animais experimentais quanto em humanos(30). N a fase inicial pós-cirurgia, ocorre D I parcial outotal que começa durante ou logo após a cirurgia eperdura por 4 a 5 dias. Segue-se um período de anti-diurese devido à liberação exagerada e não controladade ADH pelos axônios lesados, caracterizando a sín-drome inapropriada da secreção de ADH (SIADH).Nessa fase, se a administração de água e/ ou d esmo-pressina forem mantidas do mesmo modo que na fasepoliúrica inicial, pode ocorrer piora do quadro deintoxicação hídrica, com hiponatremia dilucionalimportante (31). Por isso, deve-se monitorar os níveisséricos de sódio durante todo o pós-operatório dospacientes e, se ocorrer diminuição dos seus níveis,deve-se diminuir a ingestão de água e suspender adesmopressina, se esta estava sendo utilizada. É impor-tante lembrar que a desmopressina tem tempo de açãode quase 24 horas e pode agravar a retenção de água

nesse período. N a fase final, em torno do 10º dia, se alesão do trato supraoptico-hipofisário for extensa, oDI torna-se definitivo (31).

A hiponatremia após cirurgia para tumor dehipófise descrita acima, tem freqüência variável, poisdepende do limiar estabelecido como normal para o

sódio sérico e da avaliação sistemática desses níveis nopós-operatório, ao longo do tempo (31). Em trabalhoretrospectivo foi descrita um a freqüência de 1 ,8% em2297 pacientes operados por via transcraniana ou t rans-esfenoidal, considerando níveis abaixo de 135 mEq/ l(32). Outros estudos prospectivos descreveram fre-qüência de 9%(33), de 25%(34,35) e de 35%(36). Otempo de observação dos pacientes após a cirurgia detumor de hipófise também interfere na freqüênciadescrita. A hiponatremia após a cirurgia pode surgir tãoprecocemente quanto um dia (36) ou mais tardiamentequanto 16 dias (32), sendo mais freqüente em torno dosétimo dia pós-operatório (31-38).

O período de hiponatremia descrito acimapode ser devido à SIADH, resultante da destruiçãocirúrgica da hipófise posterior ou do tratohipotálamo-hipofisário, mas é mais freqüentementeassociada à síndrome cerebral perdedora de sal(SCPS). A apresentação clínica de ambas as síndromesé similar e o diagnóstico diferencial pode apresentardificuldades (31).

Sindrome da Secreção Inapropriada deHormônio Antidiurético (SIADH)Essa síndrome foi descrita na década de 50 e tem sidoutilizada para descrever a maioria dos casos de hipona-

tremia pós-cirurgia de hipófise (37,39). Os critériospara a SIADH incluem a natremia inferior a135mEq/ l, osmolalidade inferior a 280mO smol/ l,devido à expansão do volume extracelular; aumento devolume plasmático, hipertonicidade da urina emrelação ao sangue, com excreção de sódio superior a 20a 25mmol/ l e ausência de desidratação (31,32,37). ASIADH responde por 14 a 40%dos casos de hipona-tremia e é a causa mais comum de hiponatremia nor-movolêmica, bem como o fator etiológico mais usualde hiponatremia em pacientes hospitalizados, porémseu diagnóstico é de exclusão (40). Na SIADH ocorreuma inabilidade de diluir a urina na presença de hipoos-molalidade plasmática. Os mecanismos envolvidos su-gerem elevação na secreção do ADH, um bloqueio doSRAA e elevação discreta do PAN.

O quadro clínico é variável, dependendo davelocidade de instalação e da intensidade da hipona-tremia, podendo levar a náuseas, vômitos, cefaléia,convulsão e coma, associado a ed ema cerebral.





A SIADH pode acontecer em uma variedade decondições benignas e malignas, que geralmente seenquadram em quatro categorias: neoplasias, distúr-bios do sistema nervoso central, doenças pulmonares euso de drogas (tabela 4) (6,7,13,40,41).

As neoplasias representam a causa mais comum

de SIADH, e parecem sintetizar ou secretar o ADH oua pré-pro-vasopressina, apesar de apenas 50% das neo-plasias estud adas apresentarem imunorreatividade parao ADH (41). As mais prevalentes são o carcinoma pu l-monar de pequenas células em 15% dos casos (7,40-42), cânceres da cabeça e pescoço, além de carcinomasde mama, pâncreas, estôm ago, uret er, próstata, bexiga,nasofaringe e duodeno, linfomas, leucemias, timoma,neuroblastoma tímico, neuroblastoma olfatório, sarco-ma de Ewing, mesotelioma, teratoma ovarianoimaturo e melanoma (7,40-43).

Disturbios neoplásicos (tumores primários oumetastáticos), vasculares (hemorragia subaracnóidea,

hematoma subdural, acidentes vasculares cerebraisisquêmicos ou hemorrágicos etc), traumáticos (trau-matismo craniano, secção da haste hipofisária), ouinfecciosos do sistema nervoso central podem resultarem SIADH (7,40,43).

Patologias pulmonares benignas podem asso-ciar-se à SIADH , tais como pneumon ias virais e bacte-rianas, asma, bronquiolite, doença pulmonar obstruti-va crônica, pneumotórax, atelectasia, abscesso cere-bral, tuberculose, aspergilose, fibrose cística, síndromede angústia respiratória do adulto e pacientes coloca-dos em ventilação mecânica com pressão positiva(6,7,40).

Várias drogas podem causar SIADH por esti-mularem a secreção do ADH ou potencializarem sua

ação sobre os túbulos coletores renais (40). Entre asmais comumente citadas estão a clorpropamida, carba-mazepina e ciclofosfamida em altas doses intravenosas(6,7,40). Mais recentemente, tem sido relatada, comuma freqüência crescente, a ocorrência de SIADH empacientes idosos tratados com fluoxetina, sertralina ou

outros inibidores seletivos da recaptação da seroton ina(44,45).

Estudos têm demonstrado baixas concentraçõesplasmáticas de ADH durante a hiponatremia, apóscirurgia transesfenoidal (30,34,35,37,38) ou comníveis semelhantes entre os pacientes normonatrêmi-cos e hiponatrêmicos (35). Apesar de concentraçõesplasmáticas tão baixas quanto 0 ,3pmol/ l poderemproduzir efeitos fisiológicos renais (46), é poucoprovável que baixas concentrações plasmáticas deADH possam ser responsáveis pela hiponatremiaseguindo cirurgia de tumor de hipófise, devendo serconsideradas outras possibilidades no diagnóstico

diferencial da hiponatremia pós-operatória (31).

SÍNDROME CEREBRAL PERDEDORADE SAL (SCPS)

Essa síndrome foi descrita em 1950 em três pacientescom lesões cerebrais, e os autores já acenavam com apossibilidade de que alterações cerebrais provocariamnatriurese e, em conseqüência, depleção de sal e perdade líqüido extracelular (47). Nos anos 80, algunsautores destacaram o fato de que nem todos ospacientes com hiponatremia e com lesão cerebral

poderiam ter a sua hiponatremia explicada pelaSIADH, mas sim pela SCPS (48). Desde então váriostrabalhos têm demonstrado a presença dessa síndromeem portadores de traumatismo crânio-encefálico,tumores cerebrais, infecções intracranianas, hemorra-gia subaracnóidea espontânea e após cirurgia transes-fenoidal para tumores de hipófise (31,49).

A fisiopatologia dessa síndrome não está clara.Estudos têm demonstrado pouca correlação entre osníveis de PAN e a hiponatremia em pacientes porta-dores de hemorragia subaracnóidea (50-52), os níveisforam normais em um paciente hiponatrêmico apóscirurgia transesfenoidal (53) e sem diferença significa-tiva entre normonatrêmicos e hiponatrêmicos apóscirurgia transesfenoidal (34,35).

No entanto, o peptídeo natriurético cerebral(PNC ) qu e possui estrutu ra semelhante ao PAN, podeestar envolvido na hiponatremia associada à síndromecerebral perdedora de sal. O PNC, que é secretadoprincipalmente pelos ventrículos cardíacos, tem tam-

SCPS SIADH

Ganho de peso - ++

Dep leção de volume + -

Hipona tremia ++ +

Natriúria +++ +/ -

Fluxo uriná rio ++ -

Níveis de ADH - ++Aldosterona - +/ -

Atividade renina - -

Teste da furosemida*: sódio - ++

Modificado de Ganong & Kappy,1993; Sabakan & Bocchini,

1998, *Martins et al., 1994; Casulari et al., 2003.

Tabela 4. Diagnóstico diferencial entre síndrome cerebralperdedora de sódio (SCPS) e síndrome inapropriada dasec reçã o d e ADH (SIADH).





bém origem hipotalâmica, podendo ser liberado apóslesão cerebral, e tem sido relacionado à hiponatremiaseguindo a hemorragia subaracnóidea espontânea(54). Alguns trabalhos descrevem níveis normais oubaixos de aldosterona, apesar da depleção de volume eda hiponatremia. Tem sido sugerido que o PNC

inibiria a secreção de aldosterona, contribuindo para aperda renal de sódio (31,54).

QUADRO CLÍNICO

DI é uma síndrome clinicamente caracterizada pelaexcreção de um volume excessivo de urina diluída(12). Em adultos com ingestão irrestrita de líqüidos, ovolume urinário nas 24 horas tipicamente supera 45-50mL/ kg e a osmolalidade urinária (Uosm) é inferiora 300mOsm/ kg (12,13).

Os principais sintomas são poliúria e polidipsia,

com preferência por líqüidos gelados, de início habi-tualmente abrupto no DI central. Nictúria está quasesempre presente nos pacientes com DI central enefrogênico (12,13), mas geralmente não é observadanos casos de polidipsia primária (5-7) .

No DI central, o volume urinário varia depoucos litros, em caso de deficiência parcial de ADH,a um máximo que, em caso de deficiência total do hor-mônio, geralmente não excede 18litros/ dia (5-7). Amaioria dos pacientes não se queixa de poliúria até quea diurese exceda 4litros/ dia (7). No caso de DI par-cial, a doença pode ser somente diagnosticada quandoos pacientes são submetidos à restrição hídrica (6,7).

Os sinais e sintomas na SIADH dependem dograu da hiponatremia e da velocidade com que seinstala (40). Em geral, a velocidade da redução dosódio plasmático é mais importante no surgimento dossintomas neurológicos da SIADH do que a própriamagnitude da hiponatremia (6,7,40). Quando ospacientes apresentam níveis de sódio entre 125 e135mEq/ l, geralmente são assintom áticos ou apresen-tam sintomas frustros; quando esses níveis encontram-se abaixo de 124mEq/ l, podem surgir náusea, vômito,anorexia, fraqueza geral e alterações mentais; se osníveis situam-se abaixo de 120mEq/ l pode ocorrercrise convulsiva, estupor e coma (32,34,35). Outrossinais e sintomas que podem se associar com hipona-tremia grave são a paralisia pseudobulbar, alteraçõesreflexas, sinal de Babinski e sinais extrapiramidais (55).Quando há lesão cerebral prévia pode ocorrer sin-tomatologia neurológica com níveis mais altos desódio. A encefalopatia hiponatrêmica, caracterizadapor desorientação e confusão mental, é pouco fre-

qüente, tendo sido descrita em 3%a 7%dos pacientes(33-35,37,38).

Os pacientes com SIADH crônica, se deixadosem ingestão livre de água, tendem a ganhar peso emfunção da retenção hídrica, diferindo daqueles comhiponatremia secundária à depleção de sal, doença de

Addison, ou terapia diurética, que apresentam contraçãovolumétrica. Entretanto, a despeito da expansãovolumétrica, os pacientes com SIADH não desenvolvemedema, servindo esse aspecto para diferenciá-los daquelescom insuficiência cardíaca congestiva ou cirrose (6,7,40).

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Laboratorialmente, a SIADH caracteriza-se por concen-trações plasmáticas de ADH excessivamente altas para aPosm, hiponatremia (Na < 135mEq/ L) e redução daPosm (< 280mOsm/ kg), assim como por um aumento

da excreção urinária de sódio (U Na > 100mEq/ L)(tabela 5) (6,7,56). Os níveis plasmáticos de ácido úricotendem a estar baixos em pacientes com SIADH e nor-mais em indivíduos com outras causas de hiponatremia(40). Vale ressaltar que, para um correto diagnóstico deSIADH, é necessário que as funções tiroidiana, adrenale renal estejam normais (7,40,56) e que o paciente nãotenha feito uso recente de diuréticos (41).

Hipostenúria persistente, com uma densidadeespecífica menor que 1010 e uma U osm inferior a300mO sml/ kg, é a característica laboratorial principaldo DI (6,7,12,13). Na deficiência parcial de ADH,

Principais Critérios Diagnósticos da SIADH• Essencial- Osma lida de p lasmá tica a ba ixo de 270mosmol/ kg- Conc entraç ão urinária inapropriad a (>100mosmol/kg)- Euvolemia clínica (ausência de edema, hipotensãoortostática ou desidratação)- Ausênc ia d e d oenç a ad renal, tiroidea na, p ituitária, insufi-c iência renal ou uso d e d iurétic os.

• Suplementar- ADH plasmático inapropriadamente aumentado emrelação à osmolalida de plasmática .

- Correçã o da conc entraç ão de sódio po uco significantec om e xpansão de v olume e m elhora a pós restriç ão hídric a.- Teste c om sobreca rga de á gua (incapa cidad e pa ra ex-cretar mais de 90% de 20ml/kg de água em 4 horas e /oufalência em diluir a osmolalidade urinária abaixo de100mOsmol/kg)- Teste da Furosem ida : infusão de 20mg EV d e furosemida emedir a natremia antes e após 1, 2, 3, 4, 5 e 6 horas

Tabe la 5. Princ ipa is c ritérios pa ra o d iag nóstic o d e Síndrom eda Sec reçã o Inapropriada de ADH (SIADH). Modificad o d eVilar et al., 2001.





entretanto, a U osm pode ser maior que a do plasma eatingir valores de até 600mO sm/ kg (5-7). No D I, aPosm encontra-se normal ou levemente elevada,dependendo da sede e da ingestão de água (5). Ent re-tanto, pode h aver uma grande superposição no que serefere aos valores do sódio plasmático e da P osm no s

indivíduos com DI ou PP (12,13).As determinações da Posm e U osm são impor-

tantes na avaliação das síndromes poliúricas, e são rea-lizadas através do uso de osmômetro, empregando atécnica de abaixamento crioscópico. A U osm consisteno melhor parâmetro para avaliar a capacidade de con -centração e diluição da urina. Pode ser obtida emamostras isoladas ou de urina de 24 horas. Os valoresde referência são 280 a 310mO sm/ kg e 800 a1400mO sm/ kg, respectivamente, para a Posm e aU osm. A Posm pode ser estimada através do cálculodos níveis circulantes de sódio, potássio, glicose euréia, através da fórmula abaixo. Contudo a osmolali-

dade medida é usualmente cerca de 10mOsm superiorà osmolalidade calculada.

Osmolalidad e = 2 X [Na] + [K] + [glicose]/ 18 + [uréia] / 6

O ADH pode ser dosado no plasma por méto-do de radioimunoensaio, mas vale salientar q ue ensaiosconfiáveis não são facilmente disponíveis em nossomeio, e mesmo no exterior. Os níveis plasmáticos deADH estão inapropriadamente baixos, apesar dadiscreta elevação da Posm no DI central, e normais ouelevados, no DI nefrogênico (6,7). Em geral, amostrasplasmáticas do ADH ao acaso são de pou co valor d iag-

nóstico, sendo necessária a realização de testes fun-cionais dinâmicos para o adequado diagnóstico dosdistúrbios de secreção e ação do ADH.

1) Teste da Restrição HídricaEste teste tem grande importância no diagnósticodiferencial entre a polidipsia psicogênica e os DI cen-tral e nefrogênico. Os principais inconvenientes são otempo de duração do exame, que varia de acordo como protocolo utilizado, tais como o teste de 8 horas(Teste de Dashe modificado) , e para os casos equívo-cos, o teste de privação pro longado (Teste de Miller &Moses modificado) (5-7,13,56). Os testes devem serrealizados com o paciente internado e sob supervisãomédica rigorosa.

a ) Teste d e Dashe m od ifica do

Inicia-se o teste às 8h da manhã, quando a partir deentão nenhuma ingestão de líqüido é permitida, man-tendo-se uma dieta seca. Chá, café, álcool e cigarros,

que estimulam secreção da ADH, são evitados a partirde meia-noite (6,7,56). Desprezar a primeira urina damanhã, verificar o peso, pressão arterial, freqüênciacardíaca e volume urinário e proceder a coleta deamostras de sangue e urina para a determinação daU osm e P osm a cada hora. Após 8 horas de teste, ou se

ocorrer perda de peso corporal entre 3% a 5%, a Posmfor superior a 305mO sm/ kg, ou duas osmolalidadesurinárias consecutivas apresentarem variação igual ouinferior a 3 0mO sm/ kg, administra-se dD AVP (1-desamina-8arginina vasopressina) (0,4ml por viaintranasal ou 2µg IM) ou vasopressina aquosa (5unidades SC), e mede-se a U osm e Posm a intervaloshorários nas 4 horas seguintes. Colhe-se nova amostrapara determinação de volume da diurese e a U osm ePosm, após uma e duas horas.

Interpretação: em indivíduos normais ocorreredução do fluxo urinário para menos de 0,5ml/ min, aU osm aumenta de 2 a 4 vezes após a restrição hídrica e

a administração de ADH eleva a Uosm em menos de 9%(6,7,56). Na po lidipsia psicogênica, ocorre aumento daU osm, com discreta elevação após a administração deADH. No DI Central total, não ocorre elevação daU osm durante a restrição hídrica (< 300mOsm/ kg) e arelação Uosm / Posm fica abaixo de 2, porém ocorreincremento superior a 50% na Uosm após a adminis-tração de ADH (6,7,56). No DI Central parcial, a ele-vação da U osm após ADH , é de 10 a 50%. No DInefrogênico, não há modificação da osmolalidadedurante a restrição, nem após a administração de ADH(57). Uma possível limitação do Teste de RestriçãoHídrica é a diferenciação entre Diabetes Insípidus Cen-

tral Parcial e Polidipsia Psicogênica (tabelas 6 e 7).

2) Teste da infusão de Solução Salina HipertônicaO teste de sobrecarga hipertônica foi padronizado porum grupo brasileiro e consiste na infusão endovenosade NaCl a 5% na velocidade de 0,06ml/ kg/ minutodurante 120 minutos, com dosagem de ADH e daPosm antes e ao final do teste (58,59). Em indivíduosnormais, a resposta esperada é que a Posm se eleve

Incremento da Uosm

• Polidpsia primária < 9%

• DI Neurogênico (forma com pleta) > 50%

• DI Neurogênico ( forma parcia l) > 9%, < 50%

• DI Nefrogênico ( forma completa) < 9%

• DI Ne fro g ênico (fo rma p arc ia l) < 50%

Tabela 6. Incremento da osmolalidade urinária (Uosm) pós-DDAVP em p ac ientes submetido s à p rova de restrição h ídrica .

Modificado de Vilar & Leal, 2001.





durante a infusão e que ocorra incremento do ADHplasmático quando a Posm estiver em torno de285m Osm/ kg (6,7). Nos pacientes portadores de DICentral, ocorre significativo aumento da Posm, comconcentrações plasmáticas de ADH baixas ou indetec-táveis. Os pacientes com polidipsia primária e DInefrogênico exibem uma resposta normal da liberaçãoda ADH em resposta à hipertonicidade (6,7).

3) Teste da FurosemidaEste teste foi desenvolvido em nosso serviço (31) etem grande importância na discriminação entreSIADH e SCPS. O princípio do teste consiste no fatode que a furosemida é utilizada para o tratamento daSIADH, levando à rápida normalização do sódio e adiurese provocada é hipoosmótica (60). O teste con-siste na injeção endovenosa de furosemida 20mg comcoleta de amostras de sangue para dosagem de sódioantes e após cada hora por seis horas.

Interpretação: A infusão de furosemida provocauma elevação significativa dos níveis de sódio empacientes com SIADH e uma diminuição ou manu-tenção dos níveis baixos de sódio na SCPS, sendo dis-criminativo entre as duas síndromes. Atualmente, uti-lizamos a dosagem do sódio até três horas, por ser sufi-ciente para o diagnóstico entre as duas síndromes e per-mitir o tratamento específico e precoce em pacientescom h iponatremia eventualmente grave (31).

TRATAMENTO

O tratamento das síndromes po liúricas visa restaurar aPosm. Medidas emergenciais devem ser adotadas paranormalizar a natremia e estimar a perda de água para areposição da perda volêmica. O déficit de água podeser calculado através da fórmula (1):

Perda de Água = 0,6 X peso corporal (Kg) X ([Na] – 140) / 140

O fator etiológico da síndrome poliúrica deveser ident ificado e corr igido o mais precocementementepossível. No tratamento de pacientes portadores de DI

Central, deve-se garantir acesso à água e considerar aadministração de dDAVP, disponível nas formas oral,nasal e parenteral. A forma administrada por viaintranasal apresenta concentração plasmática máximaapós 60 minutos, é muito bem tolerada e a dose diáriavaria de 10 a 40µg/ dia.

A restrição da ingestão hídrica é o principal ele-mento no tratamento na SIADH e da polidipsiapsicogênica, sendo a quantidade de líqüido oferecidaao paciente calculada pelo débito urinário menos500m l (6,7). O utros autores preconizam uma ingestãoinferior a 1000ml/ dia, já que nessa situação o sódioplasmático invariavelmente aumentaria, independente

da causa da hiponatremia (6,7). A restrição de fluidotende a aumentar as concentrações de sódio em tornode 2 a 4mEq/ l por dia. A presença de hiponatremiaque se desenvolve em um período de 48 horas predis-põe a seqüela permanente de sistema nervoso central,por edema cerebral. Esses pacientes necessitam de cor-reção dos seus níveis de sódio como tratamento deemergência. A velocidade e a magnitude da correçãoda hiponatremia vão depender, fundamentalmente, d asintomatologia neurológica do paciente. Já ospacientes com hiponatremia crônica correm risco dedesmielinização osmótica se a correção de sódio forexcessiva ou muito rápida (6,7).

A reposição de sódio não deve ultrapassar24mEq/ l nas primeiras 24 horas (12,13 ), preferencial-mente com soluções de cloreto de sódio hipertônicas a3% que contém 512mEq/ l de sódio, a uma concen-tração de 0,5mEq/ ml. Quando não se dispõe de sorohipertônico no serviço, e o tratamento exige urgência,pode-se adicionar 15 ampolas de cloreto de sódio a10% a 350ml de soro glicosado a 5%, e assim obtém-se uma solução hipertônica com cloreto de sódio a 3%(40). Esta deverá ser administrada através de umabomba de infusão contínua. O objetivo deve seraumentar o sódio sérico a um nível final não superiora 135mEq/ L (12,13).

A SCPS, na grande maioria das vezes, não neces-sita de tratamento específico, quando o sódio estivermaior do que 130mEq/ l. Quando o sódio sangüíneoencontra-se entre 125 e 135mEq/ l, pode-se usarsolução salina à 0,9%ou suplementação oral de cloretode sódio, 1 a 3g/ dia. A solução salina hipertônica (3%)só deve ser empregada com natremia inferior a

Osmolalidade Urinária (mOsm/ kg)

Após privaçã o hídr ica Após DDVAP Diagnóstico

< 100 > 750 DI c entra l c ompleto

< 300 < 300 DI nefrogênic ocompleto

> 750 > 750 Polidpsia primária

300 - 750 < 750 DI c entra l pa rc ia l,DI nefrogênico pa r-c ial ou p olidp siaprimária

Tabela 7. Interpreta çã o d os testes de privaç ão hídric a ead ministraçã o d e DDAVP em p ac ientes poliúricos.

Mod ific ad o d e Vilar & Lea l, 2001





120mEq/ l, numa velocidade entre 40 a 125ml/ hora,dependendo do quadro clínico do paciente e dos níveisde sódio (31). A correção rápida da hiponatremia podeocasionar um evento grave e debilitante que é mielinólisepontina e extrapontina, sobretudo no gânglio basal,putamen, núcleo caudado, tálamo e cerebelo (61).

Outras medicações podem ser utilizadas no trata-mento do DI, mas a maioria apresenta importantesefeitos colaterais. A clorpropramida é um hipoglicemi-ante oral que apresenta efeitos antidiuréticos, através dapotencialização da ação do ADH nos túbulos coletores(6,7). Pode ser útil em casos de DI central parcial, mastem como inconvenientes o fato de causar hipoglicemiasprolongadas e reduzir o clearance de água livre, poden-do levar à intoxicação hídrica (1). A carbamazepina ageestimulando a secreção do ADH pelos neurônioshipotalâmicos, podendo também aumentar a sensibili-dade renal ao hormônio (5-7). A dose usual é de 200-400mg/ dia. Pode causar erupção cutânea, diplopia,

visão turva, sonolência, tonturas, náuseas, vômitos eataxia (5-7). O clofibrato pode ser utilizado nos casosleves e parece estimular a liberação central do ADH. Asdoses preconizadas variam de 0,75 a 1,5g/ dia. O usoprolongado associa-se com cálculo biliar e aumento dafreqüência de câncer de intestino (5,7).

Diuréticos, principalmente tiazídicos e amilori-da, além de agentes antiinflamatórios não-esteróides(AINEs), são importantes opções terapêuticas para otratamento crônico do DI nefrogênico (7,12,13,63).Muitas vezes, faz-se necessária a associação das duasclasses de medicamentos. A combinação e a dose ideaisdevem ser determinadas empiricamente para cada

paciente. Geralmente, o tratamento reduzirá o volumeurinário em 50%a 70%(12 ,13).

Os diuréticos tiazídicos representam a terapiade escolha para o DI nefrogênico (6), na mesma doseempregada no tratamento da hipertensão (25 a50mg/ dia de hidroclorotiazida) (1). A amilorida nadose de 5 a 20mg/ dia (1,6,7,62) constitui a melhoropção para o tratamento do DI nefrogênico causadopelo lítio (22,62). Pode também ser útil em outrasformas de DI nefrogênico, mas é menos eficaz do queos tiazídicos por induzir uma menor contração do vo-lume extracelular (22). A combinação dos dois diuréti-cos pode, contudo, propiciar um efeito antipoliúricoaditivo, bem como prevenir ou atenuar a hipocalemiainduzida pelos tiazídicos (62).

Os AINEs atuam inibindo a síntese de prostaglan-dinas, o que resulta em incremento da produção deAMP cíclico nos túbulos coletores (5-7). Em conse-qüência, ocorre diminuição do clearance de água livre edo volume urinário (62). Os AINEs devem ser associa-

dos aos tiazídicos quando não houver resposta adequadaaos mesmos. A maior experiência mundial entre osAINEs é com a indometacina, na dose de 100-150mg/ dia em adultos e 1,5-3mg/ kg/ dia, em crianças,em duas a três tomadas (7,62). A sua utilidade terapêu-tica a longo prazo fica limitada por efeitos colaterais, tais

como ulceração gastrointestinal, diminuição da taxa defiltração glomerular e hipercalemia (7,62).

É fundamental o diagnóstico diferencial entre assíndromes hiponatrêmicas SIADH e SCPS, já que afisiopatologia é diferente e o tratamento com restriçãode líqüidos na SCPS pode ocasionar isquemia cerebral(63), e a infusão de sódio na SIADH pode ocasionarmielinose pont ina ou extrapontina (31,61).

No manuseio da SIADH crônica, o aspectomais importante é a restrição de líqüido s (31,40), asso-ciada ao aumento na ingestão de sal e utilização dediuréticos de alça (24,40). Se não houver boa respos-ta terapêutica, está indicado o emprego de medicações

que diminuam a resposta dos túbulos coletores aoADH , aumentando a excreção de água livre, tais comoa demeclociclina, o carbonato de lítio, a uréia ou a flu-drocortisona (7,13).

A demeclociclina é um inibidor potente da açãodo ADH e pode ser utilizado na dose de 900 a1200 mg/ dia (7,40) . Os pacientes devem ser monito-rizados para um eventual surgimento de fotossensibi-lidade, nefrotoxidade (sobretudo em pacientes comdoença hepática), superinfecção bacteriana ou perdaexcessiva de água.

O carbonato de lítio, na dose de 600-1200 mg/ dia, é reservado para os casos em a deme-

clociclina não seja bem tolerada ou esteja contra-indi-cada, uma vez que é menos efetivo e se associa a umamaior gama de efeitos indesejáveis (hipotiroidismo ehipercalcemia) (7,12,13,40). A uréia, na dose de30g/ dia, possibilita um aumento da excreção de águapor aumento da excreção de solutos (7,64). Esteesquema geralmente é bem tolerado mas só deve serconsiderado para pacientes não-responsivos às outrasmodalidades de tratamento (7).

A fludrocortisona, apesar de não influenciar asecreção e ação do ADH, pode ser utilizada ocasional-mente no tratamento da hiponatremia. Em doses de 0,1-0,3mg duas vezes ao dia, promove retenção de sódio eparece também inibir parcialmente a sede e a ingestão delíqüidos (12,13,65,66). Os principais efeitos colateraissão hipocalemia e hipertensão, que podem requerersuplementação de potássio ou redução da dose (7,13).

As perspectivas para o tratamento medicamentosoda SIADH consistem na utilização de antagonistas alta-mente seletivos do receptor V2 do ADH. Já foram testa-





dos em humanos o OPC-31260, o VPA-985 e o SR121463 A (67-70) . Esses fármacos promovem umadiurese aquosa seletiva, sem afetar a excreção de sódio oupotássio (69), e despontam como opção bastantepromissora no tratamento da SIADH aguda ou crônica(7,13). Alguns agentes farmacológicos têm sido desen-

volvidos, com a capacidade de reverter a retençãointracelular de AQP2 e de proteínas mutantes do V2R.Esse mecanismo pode oferecer uma nova abordagemterapêutica para o DI Nefrogênico (16).

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Endereço para correspondência:

Luciana Ansane li NavesDisciplina de EndocrinologiaFac uldad e de Med icina d a Universidad e d e BrasíliaSHIN QI 15, conjunto 2, casa 1071500 Brasília, DFFax: (061) 368-4361e.ma il: [email protected] r

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