Upload
others
View
5
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Dr. Yavuz YENİÇERİOĞLUAdnan Menderes Üniversitesi
Nefroloji Bilim DalıAYDIN
Diyaliz Hastalarında Anemi
Akış
• Sıklık ve önem
• Patofizyoloji
• Tedavi hedefleri
• Tedavi– Demir tedavisi
– ESA tedavisi
– Diğer
• Dirençli anemi
• Yeni tedavi alternatifleri
2
Diyaliz Hastalarında AnemiTND&SB Kayıt Sistemi 2015
Yeni Hastalar
Mevcut Hastalar
≈%40
≈%95
KBH’de Anemi
Erslev AJ. NEJM 1991
Artmış mortalite
Artmış hastane yatışı
Artmış kalp yetmezliği
anjina
Azalmış yaşam kalitesi
KBH’de Anemi
Değerlendirme
Vit B12, folat
GGK
Tam kan sayımı
Retikülosit
Demir TSAT
Ferritin
Normal Hemoglobin Trial
1233 HD hastasıHb hedefi
14 vs 10 g/dL
Yüksek hb: artmış ölüm,
nonfatal MI. RR 1,35
Yüksek hb: artmış graft ve avf trombozu
29. Haftada erken sonlanım
ESA DOZU ÖLÜM İÇİN BAĞIMSIZ BİR RİSK FAKTÖRÜ,
YÜKSEK DOZDA ESA’YA RAĞMEN HB DEĞERİNİN YÜKSELEMEMESİ ÖNEMLİ.
AYNI DOZ ARALIĞINDA ESA KULLANANLARDA HB DEĞERİ YÜKSEK OLAN
GRUPTA ÖLÜM DAHA AZ!
USRDS 94.569 HASTA ANALİZİ(Mevcut hastalarda)
Tedavi – Hb Hedefi
Tedavi
ESA DiğerDemir
KDIGO
Demir Tedavisi
• Kronik böbrek hastalığında negatif demir dengesi
– Diyetle azalmış alım
– Azalmış GİS emilimi
– Artmış GİS kaybı
– Diyaliz işlemi ilgili kayıplar
• Destek gereksinimi
– İV demir
AVF: 2680 ml kan/yılKalıcı kateter: 5300 ml kan/yılDemir kaybı 1-2,5 g/yıl
Demir Tedavisi-Amaçlar
Demir eksikliğini gidermek
Demir depolarını korumak
Aşırı demir yükünden kaçınmak
Demir Göstergeleri
FerritinDoku deposundaki
demir
TSAT Dolaşımdaki demir
Hemoglobin Eritrositdeki demir
Demir Eksikliği
eritrosit
Demir
depoları
normal Fonksiyonel Mutlak
Serum ferritin
(ng/ml)> 100 > 100 < 100
Tf sat % > 20 < 20 < 20
MacDougall IC. CMRO 2010
Demir TedavisiIV vs Oral
(RCT)
IV Yol daha etkiliOral tedaviye yanıtsız olgularda da etkin
3
Sukroferrik-hidroksit
De
mir
Te
dav
isi
Oral Klasik+ P bağlayıcıFe sitrat
Sucroferric oxyhydroxide
Parenteral
Demir dextranCiddi aşırı duyarlılık
nedeniyle terk
Demir glukonatÖlümcül rxn dekstrandan
daha az
Demir sukrozGüvenli, etkin Doz: 1oo mg
FerumoksitolTek seferde yüksek doz,
510 mg
Demir karboksi maltozTek seferde yüksek doz,
500-1000 mg
Demir monomaltozTek seferde yüksek doz,
100-1000 mg
Diyalizat Demir pirofosfat sitrat 7-8 mg/seans
DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ
Figure to be redrawn with no tradenames
Fedextran
Fe sucrose
Yüksek
Düşükİm
mü
no
jenite
2
An
afla
ksiriski*Yüksek
Demirin toksik etkisi1Demir kompleksinin moleküler ağırlığı ile ilişkili
Ferric carboxymaltose
Ferric gluconate
Bailie GR. Eur Haematol 2009;2:58–601. Van Wyck DB et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:107–11
2. Hörl W et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 3):iii2–6
Demir Tedavisi-Hedef Parametreler
• Hb< 11 g/dL, ferritin 500-700 ng/mL, TSAT
• 38.328 hastalık retrospektif cohort
Am J Kidney Dis. 2009 May ; 53(5): 823–834
Demir Tedavisi – Olumsuz Etkiler
– Enfeksiyon artışı
– KC’de birikim
–Oksidan stres artışı
–Atherom plağında birikim
Kalantar-Zadeh K, Lee GH. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:S9–S18.
Demir Tedavisi - Enfeksiyon
• Meta-analizde enfeksiyon riskinde artış gösterilemedi
• 22.820 hemodiyaliz hastasının analizinde bakteriel enfeksiyon nedeniyle yatış sırasında IV demir kesilmesini gerektirecek kanıt yok
• Kılavuzlar, akut enfeksiyon sırasında IV demirden kaçınılmasını öneriyor
Dauros-Singorenko P, Swift S. Sci Prog. 2014; 97:371–382.Avni T, Bieber A, Grossman A, Green H, Leibovici L, Gafter-Gvili A.; 90:12–23. Ishida JH, Marafino BJ, McCulloch CE, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10:1799–1805.
Demir Tedavisi – KC Demir Depoları (MRI ile)
Rostoker G, Griuncelli M, Loridon C, et al Am J Med. 2012;125(10):991–9.
KC’de demir birikimi kcft Nklinik önem?
Clin J Am Soc Nephrol 5: 740–742, 2010
İ.V demirin infeksiyon-kardiyovasküler olaylar ve
ölüm üzerine etkilerini araştıran prospektif
güvenlilik çalışması yoktur.
Kılavuzlar, bu konulara odaklanan çalışmaların yapılmasını öneriyor.
ESA
Epoetinalfa
Darbe-poietin
CERA
Epoetinteta
Epoetinzeta
Epoetinbeta
ESA
Benzer etkinlik
MI - inme riski
BelirsizSeçim
Doz aralığı
Maliyet
Biyobenzerler için mevcut bilgiler karar verdirici değil
Darbepoetin alfa SC ve IV Uygulamada Aynı Dozda Eşit Derecede Etkindir
50
49–52 hft
Darbepoetin alfa (n=347)
Ort
alam
a d
oz
(µg
/haf
ta, 9
5%
CI)
10
20
30
40
21–24 hft 33–36 hft
49–52 hft
Ort
alam
a d
oz
(IU
/haf
ta, 9
5%
CI)
2000
4000
6000
8000
10000
21–24 hft 33–36 hft
rHuEPO(n=175)
IV SC
IV SC
Vanrenterghem Y et al. Kidney Int 2002;62:2167–2175Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd, Copyright [2002]
SC=IV (SC/IV~1,00)
SC
ESA Direnci /Düşük Yanıt
Hedeflenen hbdeğerlerine ulaşamama
Darbepoietin
≥1,5 μg/kg/hf
Darbepoietin
≥1 μg/kg/hf
EPO≥450 U/kg/hf IV
EPO≥150-300 U/kg/hf IV
EPO≥300 U/kg/hf SC
EPO≥100-200 U/kg/hf SC
DÜŞÜK YANIT NEDENLERİ
• Demir eksikliği
• Yetersiz diyaliz
• Hipervolemi
• Hiperparatiroidizm
• İnfeksiyonlar
• Periodontal hastalık
• Diyabetik ayak
• Kronik allograft rejek.
• Alüminyum birikimi
• Hemoliz
• PRCA
• Hematolojik hastalık– Talasemi
• Kanama
• İlaçlar
Bamgbola. Pediatr Nephrol (2012) 27:195–205
ESA Direnci - Yaklaşım
UltrasafDiyalizatkullanımı
Azalmış CRP, IL-6
ESA dozunda azalma (IL-6 ile korele)
Sitter T, Bergner A, Schiffl H SONephrol Dial Transplant. 2000;15(8):1207
Ev Hemodiyalizi / Anemi - ESA
Ok E et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26:1287-1296
Ev hd kolunda epo gereksiniminde azalma
HiperparatiriodiTedavisi ve
AnemiPTH(pmol/L) ESA Dozu (IU/kg) Hb(g/L)
1.871
10.086
114236
3.514
121
Paratiroidektomi
Başlangıç İzlem
PTH(pmol/L) ESA Dozu (IU/kg) Hb(g/L)
74
142
91
16
62
105
Alfakalsidol Tedavisi
Başlangıç İzlem
PTH(pmol/L) ESA Dozu (IU/kg)
74
142
16
62
Cinecalset Tedavisi
Başlangıç İzlem
Zingraff J, Drueke T, Marie P, Man NK, Jungers R, Bordier P. Arch Intern Med 138:1650–2, 1978.Albitar S, Genin R, Fen-Chong L, Schohn D, Chuet C. Nephrol Dial Transplant 12:A27, 1997Battistella M, Richardson RMA, Bargman JM, Chan CT. Clin Nephrol 76(2):99–103, 2011
AdjuvanTedaviler
Androjenler C Vitamini Karnitin
Zayıf çalışmalarÇelişkili sonuçlar
KDIGO kullanımını önermiyorKılavuzlar randomize kontrollü çalışmaların yapılması
gerekliliğine vurgu yapıyorShah, Fishbane. Seminars in Dialysis, 2013.
ESA olumsuz Etkiler
HT
Kanser
Artmış Enfeks
.
Tromboemboli
PRCA
ESA ve Hipertansiyon
• Klinik olarak çok belirgin değil
• IV kullanımda %20-30 hastada, 10 mmHgyükselme
• Genellikle tedavi sonlandırılmasını gerektirmez
• Patogenez
– Endotelin-1 aktivasyonu
– Nitrik oksit etkilerinde körleşme
Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. N Engl J Med 1998;339:584-90 Barhoumi T, Briet M, Kasal DA et al. J Hypertens 2014;32:784-94
ESA ve Kanser Riski• EPO-Epo reseptör etkileşimi anjiojenesisi
uyarır
• Hızlanmış tümör büyümesi?
• Kanser hastalarında artmış tromboemboli riski
• ERBP– Özellikle kür şansı olan kanser hastalarında
epodan kaçınılması
• KDIGO: Kanser hastalarında büyük dikkatle kullanılması
Locatelli F, Aljama P, Canaud B et al;. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2846-50 23 KDIGO clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012;2:299
ESA ve Pure Red Cell aplasia
Minutolo R, Borzumati M, Sposini S et al. Am J Kidney Dis 2016;68:170-2
SC epo kullanımı
Anti-EPO Antikor oluşumu
EPO nötralizasyonu
Kemik iliğinde öncül hücrelerin yokluğu
Hb’de hızla düşme
Epoietin alfa’dan HSA çıkarılması Polisorbat 80
YeniTedaviler
Anti-hepsidin
ilaçlar
Epo-mimetik-
ler
DiğerGen
transferi
HIF stabilizör
-leri
Yeni Hedefler - Yeni Tedaviler
Hipoksi Induced Factor (HIF) Stabilize Ediciler
• HIF EPO sentezinde önemli, bir role sahip
– prolyl hidroksilaz enzimini inhibe ederek
• HIF stabilizörler ile Epo üretiminde artış
• Hepsidin düzeyinde azalma, demir kullanımında artış
• İnflamasyondan etkilenmez
Rabinowitz MH. J Med Chem, 2013;56:9369-402 33Provenzano R, Besarab A, Sun CH, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:982-91 *Besarab A, Provenzano R, Hertel J, et al.. Nephrol Dial Transplant 2015;30:1665-73
Fpn
Fe
ferritin
Düşük Hepsidin Yüksek Hepsidin
Fe
hepsidin
ferritin
Plazmaya Fe salınımı
Fe veren hücreler (duodenal enterosit, makrofaj, hepatosit)
X
Fpn
Fe alımıFe alımı
Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093.Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.
Anti-Hepsidin İlaçlar
Malyszko J, Mysliwiec M. Hepcidin in anemia and inflammation in chronic kidneydisease. Kidney Blood Press Res 2007;30:15-30
Diyaliz / inflamasyon
EPO Mimetik Peptid
• Epo reseptörlerini uyaran epo dışı ajanlar
• EPO ile yapısal benzerlik yok
• Pegisenatide
• Pure red cell aplaside tedavi alternatifi
Gen Tedavisi
TARGT
Transducer Autologous Regenerative Gene
Therapy
• Otolog deri dokusu kültürüne, epo üretimin sağlamak amaçlı olarak vektör aracılıklı gen transferi
• Cilt dokusu tarafında fizyolojik epo salınımı
Presented at: XXII Annual Congress of the European Society of Geneand Cell Therapy; The Hague, the Netherlands; October 23-26, 2014
Sonuç
• Diyaliz hastalarında anemi sık ve önemli bir sorundur
• Etkin diyaliz, inflamasyonun kontrolü
• Kılavuzlara uygun anemi yönetimi
İlginiz için teşekkür ederim.