Documento per la consultazione pubblica

(Traduzione predisposta da Fiagop Onlus)

Scadenza per le risposte: 20 Febbraio 2017

Questo documento non rappresenta la posizione ufficiale della Commissione Europea. E’ uno

strumento per esaminare il punto di vista delle parti interessate. Le frasi e le conclusioni contenute

in questo documento non pregiudicano il contenuto del report che verrà in seguito emesso dalla

Commissione Europea

(Nota del traduttore:

Per quanto eseguita con attenzione, la presente traduzione potrebbe involontariamente male interpretare il senso del

testo originale, al quale si rimanda per ogni opportuna verifica.)

1. LA CONSULTAZIONE

1.1 Introduzione

Il Regolamento Pediatrico1 fu adottato nel 2007 per colmare una grave mancanza di conoscenza su

come i farmaci dovrebbero essere usati al meglio nei bambini. Benché il principio della validità

basata sull’evidenza scientifica non sia messo in discussione per gli adulti, non sempre è così per i

farmaci usati nei bambini. Molti prodotti somministrati ai bambini sono prescritti in base

all’esperienza pratica (off-label) piuttosto che a seguito di risultati conseguenti a ricerche

scientifiche.

Il Regolamento Pediatrico ha lo scopo di ridurre il livello di impiego off-label e di incrementare il

numero di medicine sviluppate e testate espressamente per i bambini. Per ottenere questo, ha

stabilito un sistema di obblighi, premi ed incentivi, e posto in essere misure tali per cui nuovi

farmaci vengano regolarmente ricercati, sviluppati e autorizzati per soddisfare le necessità

terapeutiche dei bambini, superando così il meccanismo impostato dal Regolamento sui Farmaci

Orfani2, che si limita a fornire incentivi.

Il Regolamento obbliga le compagnie a concordare un programma di ricerca e sviluppo pediatrici

(PIP – “Piano di indagine Pediatrica”) con l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) per ogni nuovo

prodotto che intendono sviluppare. Questo aumenterà progressivamente il numero di prodotti

con indicazioni pediatriche.

1 OJ L 378, 27.12.2006, p. 1.

2 Regulation (EC) N. 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on

orphan medicinal products, OL L 18, 22.1.2000, p. 1.

Gli interessati sono invitati a esprimersi su questo documento, ed in particolare sugli

argomenti nei riquadri, entro il 20 Febbraio 2017 al più tardi. Le risposte andranno

preferibilmente inviate a sante-pharmaceuticals-B5@ec.europa.eu . Possono anche essere

spedite via posta alla Direzione Generale per la Salute e la Sicurezza Alimentare, Unit SANTE

B/5, BE-1049 Brussels. L’oggetto della lettera o dell’email dovrà contenere la referenza:

PCPM/16-Paediatric Report

L’obbligo è completato da altre misure:

un sistema di deroghe per quelle medicine che difficilmente potranno essere utili ai bambini e

un sistema di differimenti in relazione alle tempistiche di esecuzione delle indagini

pediatriche;

un premio per l’adeguamento all’obbligo: sei mesi di estensione del certificato di protezione

complementare (SPC) (estensione del brevetto, ndt);

una ricompensa particolare relativa ai farmaci orfani: due anni in più di commercializzazione

esclusiva, in aggiunta ai dieci riconosciuti dal Regolamento sui farmaci orfani;

un nuovo tipo di autorizzazione commerciale, l’autorizzazione all’uso commerciale pediatrico

(PUMA), per incentivare lo sviluppo di indicazioni pediatriche di prodotti off-patent;

un nuovo comitato di esperti, il Comitato Pediatrico, all’interno di EMA;

un servizio di consulenza gratuita per l’industria, fornito da EMA;

una rete europea composta da reti di ricercatori e centri di studio impegnati nella ricerca

pediatrica (Enpr-EMA)

Un indiscutibile risultato del PMR è quello di porre maggior attenzione allo sviluppo in ambito

pediatrico. Le aziende ora lo considerano come parte integrale del processo di sviluppo nel suo

complesso.

Nel 2013, la Commissione ha pubblicato un primo report sull’impatto del PMR (art. 50(2) del

Regolamento) constatando promettenti segni di progresso3. Tuttavia è stato riscontrato che, a

causa della lentezza dello sviluppo dei prodotti medicinali, fossero necessari almeno 10 anni per

giungere ad una piena comprensione della situazione.

In base all’art. 50(3) del Regolamento, la Commissione deve pubblicare nel 2017 un secondo

report, destinato a valutare l’impatto del PMR sotto l’aspetto economico e quello della salute

pubblica. Deve essere inoltre valutato se debbano essere portati emendamenti al Regolamento.

Scopo della presente consultazione è di fornire alla Commissione strumenti utili a redigere il

secondo report e raccogliere punti di vista e feedback da parte degli stakeholders.

1.2 Argomenti della consultazione

Il documento per la consultazione consiste in diverse affermazioni rispecchianti le possibili lezioni

apprese durante l’applicazione del PMR. Le dichiarazioni sono basate sul report decennale che

EMA col suo Comitato Pediatrico ha prodotto per la Commissione Europea, su uno studio esterno

ordinato dalla CE sul’impatto economico prodotto dal PMR, sull’esperienza dei dipartimenti della

Commissione e su riflessioni sul PMR emerse in letteratura e discusse in conferenze con gli

stakeholders. Non rappresentano necessariamente la posizione della Commissione. Piuttosto,

sono un modo per esplorare ulteriormente i punti di vista delle diverse parti. Ogni affermazione è

seguita da uno specifico argomento di consultazione (racchiuso in un riquadro): sono queste le

domande sulle quali la Commissione sta cercando indicazioni dalla parti interessate.

1.3 Ulteriore documentazione

3 COM (2013) 443 final,_http://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2013_com443/paediatric_report-

com%282013_%29443_en.pdf

Regolamento Pediatrico (EC) n. 1901/2006;

Report di avanzamento della Commissione Europea;

Report decennale alla Commissione Europea – Relazione generale sull’esperienza acquisita come

risultato dell’applicazione del Regolamento Pediatrico, preparata dall’Agenzia Europea per i

Medicinali col suo Comitato Pediatrico.

1.4 Come contribuire

Gli interessati sono invitati a esprimersi su questo documento, ed in particolare sugli argomenti

nei riquadri, entro il 20 Febbraio 2017 al più tardi. Le risposte andranno preferibilmente inviate a

sante-pharmaceuticals-B5@ec.europa.eu . Possono anche essere spedite via posta al Direzione

Generale per la Salute e la Sicurezza Alimentare, Unit SANTE B/5, BE-1049 Brussels. L’oggetto della

lettera o dell’email dovrà contenere la referenza: PCPM/16-Paediatric Report.

Nell’inviare la risposta, andrà indicato il nome e l’indirizzo di posta elettronica e specificato se si

sta rispondendo a titolo individuale o come rappresentante di un’organizzazione. Nel caso di

un’organizzazione andrà specificato il nome e la tipologia (azienda; autorità pubblica (locale,

regionale, nazionale, internazionale); NGO; altro).

Nel caso di un’azienda, andrà indicato se questa ricada nella definizione EU di impresa piccola o

media (per esempio, meno di 50 milioni di euro di fatturato e meno di 250 impiegati).

Se l’organizzazione è registrata nel registro della trasparenza (Transparency Register) dovrà essere

indicato il proprio numero di registrazione all’inizio del contributo inviato.

I contributi ricevuti saranno pubblicati online. Per questo andrà indicato se il contributo inviato

(indicare un’opzione):

a) Può essere pubblicato con le informazioni personali o dell’organizzazione (Acconsento alla

pubblicazione di tutte le informazioni contenute nel mio contributo in tutto o in parte

incluso il mio nome/il nome dell’organizzazione, e dichiaro che nulla nella mia risposta è

contro la legge o può ledere i diritti di terze parti in modo da impedirne la pubblicazione)

b) Può essere pubblicato se il nome dello scrivente e/o dell’organizzazione rimane anonimo

(Acconsento alla pubblicazione di tutte le informazioni contenute nel mio contributo in

tutto o in parte (incluso dichiarazioni o opinioni espresse) purché avvenga in modo

anonimo e dichiaro che nulla nella mia risposta è contro la legge o può ledere i diritti di

terze parti in modo da impedirne la pubblicazione)

c) Non può essere pubblicato ma può essere incluso in dati statistici (Mi rendo conto che il

mio contributo non sarà pubblicato. Le mie risposte anonime potranno essere incluse in

dati statistici pubblicati, per esempio, per mostrare il trend generale nelle risposte alla

presente consultazione).

Nel caso di scelta c) si fa notare che il contributo rimane soggetto alle richieste di accesso

pubblico ai documenti a norma del Regolamento (EC) 1049/2001.

1.5 Cosa accadrà dopo la consultazione?

Tutti i contributi saranno analizzati con cura e influenzeranno il report. Il Report pediatrico finale

sarà pubblicato nel 2017.

2. ESPERIENZA ACQUISITA NEGLI ULTIMI 10 ANNI

2.1 Più medicine per i bambini

I dati mostrano che il Regolamento Pediatrico ha avuto un impatto sostanziale sullo sviluppo di

medicine pediatriche in Europa. Le aziende farmaceutiche ora considerano lo sviluppo in ambito

pediatrico come parte integrante dello sviluppo di prodotti medicinali, anche se qualcuna di esse

continua a percepire la ricerca pediatrica come spinta dalle norme piuttosto che dalle imprese.

Il numero di Piani di Indagine Pediatrica concordati sta per superare i 1000. Nel periodo 2007-

2015, sono stati completati 99 PIP e oltre 230 nuovi farmaci per uso pediatrico (nuove

autorizzazioni al commercio e nuove indicazioni) sono stati autorizzati, la maggior parte di essi

legati alle indicazioni del Regolamento. Inoltre, analisi di autorità competenti su studi avviati prima

del PMR (art. 51 del Regolamento) hanno permesso di raccogliere elementi già noti e di integrare

le informazioni sui prodotti con dati pediatrici.

Il confronto tra prima e dopo il Regolamento mostra un chiaro effetto positivo di esso in termini di

nuove medicine autorizzate. Lo stesso vale a livello internazionale tra regioni dotate di legislazione

specifica in campo pediatrico e altre che ne sono prive: le regioni con norme dedicate mostrano un

numero significativamente alo di nuovi farmaci pediatrici.

2.2 Rispecchiare le esigenze pediatriche

Il punto di partenza di molti PIP è un programma di sviluppo e ricerca per gli adulti. In base agli

articoli 7 e 8 del PMR, lo sviluppo per l’adulto deve essere esaminato per il suo potenziale uso nel

bambino. Conseguenza di questo è che il progresso dei farmaci il progresso dei farmaci pediatrici

dipende dallo sviluppo di prodotti per l’adulto, cioè dai progressi in aree terapeutiche e condizioni

in cui vi sia un bisogno o un mercato relativo alla popolazione adulta. Quando i bisogni dell’adulto

si sovrappongono a quelli del bambino, allora questo ne beneficia direttamente. Tuttavia, esiste un

considerevole numero di malattie che sono biologicamente diverse negli adulti e nei bambino,

dove il carico della malattia è diverso o che esistono solo nel bambino.

I risultati del Regolamento Pediatrico non sono dunque gli stessi per tutte le aree terapeutiche,

anche se i PIP coprono una grande varietà di condizioni. Alcune aree terapeutiche hanno visto

considerevoli progressi negli ultimi 10 anni, mentre per altre la disponibilità di nuove terapie è

limitata o non si è concretizzata. Si potrebbe osservare che l’effetto qualitativo del PMR non

differisce da quello dovuto ad altre prescrizioni normative, che puntano ad indirizzare investimenti

privati in aree sino a quel momento trascurate come, ad esempio, la legislazione europea sulle

malattie rare4. Si tratta di importanti induttori di progresso ma, per quanto riguarda il loro effetto,

questo dipende in parte da fattori che possono essere difficilmente influenzati dalla legislazione.

2.3 Disponibilità di farmaci pediatrici in EU

4 Regulation (EC) n. 141/2000 in orphan medicinal products, OJ L 18, 22.10.2000, p. 1.

Domanda N. 1: Concorda che una legislazione specifica a sostegno dello sviluppo di farmaci

pediatrici sia necessaria per garantire medicine basate sull’evidenza scientifica?

Domanda n. 2: Ha commenti su quanto sopra? In che misura e in quali aree il PMR ha contribuito a rendere disponibili nuove importanti opportunità terapeutiche?

Il Regolamento include svariati strumenti per assicurare che, una volta completato il Piano di

Indagine Pediatrica e autorizzato il farmaco, il prodotto venga posto sul mercato e sia disponibile

in tutta l’Europa. Per esempio, la ricompensa SPC prevista all’art. 36 verrà riconosciuta solo se il

prodotto è autorizzato per tutti gli Stati Membri. Inoltre, l’art. 33 contiene l’obbligo di porre il

prodotto sul mercato entro due anni dalla data in cui è stata autorizzata la nuova indicazione

pediatrica.

Ci sono altre misure complementari che garantiscono la disponibilità dei nuove medicine

pediatriche per tutti i pazienti dell’EU e la possibilità per i medici e i clinici di usarle nel loro lavoro

quotidiano. Allo stesso tempo, viene riportata una certa inerzia nel sistema laddove i curanti non

passino immediatamente al nuovo farmaco.

2.4 Costi ragionevoli

Il Regolamento Pediatrico pone un obbligo a carico delle aziende farmaceutiche richiedendo loro

di portare avanti una ricerca pediatrica che diversamente non avrebbero intrapreso.

Una valutazione dei PIP concordati negli ultimi 10 anni, basata su uno studio esterno

commissionata dalla Commissione Europea, mostra che il totale dei costi per Piano ammomta

mediamente a 18.9 milioni di euro, includendo ogni piano uno studio clinico. Oltre a ciò, le aziende

vanno incontro a costi amministrativi per circa 720.000,00 euro dovuti alla registrazione del PIP

iniziale e per le sue successive modifiche. In totale, il costo medio per ogni PIP è di poco sotto ai 20

milioni di euro. In base al numero medio di piani autorizzati all’anno (107 nel periodo 2008-2015) il

totale ammonta a 2.1miliardi di euro a carico dell’industria. Allo stesso tempo, questo dato

potrebbe essere sovrastimato, visto che non tutti i piani sono stati autorizzati e alcuni sono stati

interrotti qualora l’azienda abbia deciso di accantonare il programma di sviluppo per l’adulto.

I dati sopracitati suggeriscono che i costi addizionali per l’industria in conseguenza del PMR sono

ragionevoli e che comportano un incremento limitato al totale dei costi per lo sviluppo di farmaci5.

2.5 Un sistema di ricompense operativo

L’obbiettivo del sistema di incentivi introdotto dal PMR (prolungamento di 6 mesi del SPC oppure

incentivo secondo il sistema dei farmaci orfani) è quello di permettere alle aziende di recuperare i

costi addizionali dovuti al Regolamento grazie ad un periodo prolungato di protezione del

brevetto.

Un’analisi dei PIP sin qui completati evidenzia che non tutte le aziende hanno ottenuto un

incentivo. D’altra pare i dati mostrano che almeno il 55% dei piani completati ha beneficiato di un

5 Questi costi medi per gli studi pediatrici sono solo una piccola parte del costo stimato normalmente reso

pubblico per i nuovi composti in via di studio destinati allo sviluppo per l’adulto

Domanda n. 3: Secondo la sua esperienza, il numero di nuovi farmaci pediatrici disponibili negli Stati membri è sostanzialmente aumentato? Sono, alcuni trattamenti esistenti, stati sostituiti da nuovi trattamenti autorizzati?

Domanda n. 4: Ha qualche commento sui costi che le aziende farmaceutiche devono affrontare per attivare un piano di indagine pediatrica?

incentivo. La maggior parte degli incentivi è stata sottoforma di prolungamento del certificato SPC;

in pochi casi (quattro), è stato estesa l’esclusiva commerciale di un farmaco orfano. In molti casi le

imprese hanno scartato lo status di farmaco orfano poco prima dell’autorizzazione commerciale

allo scopo di rendere il prodotto eleggibile per un incentivo SPC, considerato più economicamente

interessante.

Ci sono varie ragioni per cui non tutti i piani completati hanno ottenuto un incentivo. In alcuni casi,

le aziende non sono state in grado di completare lo sviluppo pediatrico in tempo per inoltrare una

richiesta di estensione del SPC (due anni prima). In altri, i prodotti ricadenti sotto l’obbiettivo

dell’art. 7 del PMR non erano protetti da brevetto/da SPC e pertanto non erano eleggibili per un

incentivo nonostante il loro essere soggetti al Regolamento6. Ci si attende peraltro che, col tempo,

la quantità di prodotti suscettibili di incentivo possa aumentare, quando le aziende

programmeranno meglio e per tempo i piani di indagine, prima che i certificato SPC scada.

Un altro fattore che complica il sistema di incentivi è legato al fatto che i certificati SPC devono

essere ottenuti dall’ufficio brevetti di ciascuno Stato Membro in cui esiste un SPC. Comunque, il

numero di estensioni di SPC autorizzate negli ultimi dieci anni (quasi 500) mostra che le aziende

ricevono regolarmente l’incentivo dall’ufficio brevetti nazionale a cui si rivolgono.

Il valore monetario dell’incentivo SPC dipende ampiamente dal ritorno complessivo che un

determinato prodotto produce durante il periodo in cui è protetto dal SPC. Di solito, tale periodo

coincide col picco di vendite. In molti casi, il valore dell’incentivo quasi supera il costo medio di cui

si è parlato al punto 2.4; in alcuni lo fa significativamente. D'altronde, questo surplus può essere

utilizzato per coprire i costi dei PIP interrotti o di quelli che non hanno ricevuto l’incentivo7.

2.6 L’incentivo per i farmaci orfani

Quando venne discussa la proposta di legge del Regolamento Pediatrico, circa il 60% dei prodotti

definiti orfani erano off-patent. Qui ebbe inizio l’implementazione del Regolamento sui Farmaci

Orfani, e alcune vecchie molecole furono trasformate in prodotti medicinali di qualità. Per questo

il legislatore ha introdotto nel PMR un incentivo specifico per i farmaci orfani consistente in due

anni di estensione dell’esclusiva commerciale.

Tuttavia, attualmente più del 90% dei farmaci orfani autorizzati recentemente sono on-patent,

cioè brevettate. In questo caso l’incentivo SPC potrebbe essere più interessante, ma i prodotti

definiti orfani possono ottenere solo l’incentivo specifico.

In alcuni casi, soprattutto per i farmaci con destinazione sia comune che rara, le aziende hanno

deliberatamente accantonato la designazione di orfano per rendere il prodotto eleggibile per

l’incentivo SPC. Questo può essere considerato un tentativo di aggirare la legge, il che mostra

come l’incentivo “orfano” abbia un impatto limitato. Allo stesso tempo, tuttavia, gran parte dei

6 Col suo giudizio in termini negativi nel caso C-125/10 (ECLI:EU:C:2011:812), la Corte di Giustizia ha

aumentato il valore dell’incentivo SPC. 7 I dati suggeriscono che circa il 20% dei piani di indagine autorizzati sono stati interrotti. Questo dato è ben

sotto il tasso di abbandono per lo sviluppo di prodotti durante gli studi compresi tra la fine fase I e fase III.

Domanda n. 5: E’ d’accordo che il sistema di ricompense funzioni nel complesso bene e che una pianificazione tempestiva e strategica garantisca in genere che una azienda possa ricevere un incentivo?

prodotti che hanno ricevuto l’incentivo come farmaci orfani fanno parte dei “blockbuster orfani”,

cioè generano un ritorno sostanzioso in un mercato di nicchia per le aziende interessate.

2.7 Migliore attuazione

Il PMR dà ad EMA e al suo Comitato Pediatrico una grande responsabilità nella gestione di PIP,

differimenti e deroghe. Di conseguenza, EMA ha un ruolo chiave nell’attuazione del Regolamento.

Ci si è sforzati di imparare dai primi anni di attuazione per semplificare i pareri sui PIP e ridurre le

modifiche quando queste non siano significative rispetto al programma di indagine. Questi sforzi

hanno permesso di ridurre globalmente la necessità di cambi nei piani di indagine pediatrica.

Inoltre, la revisione delle linee guida sul formato e sui contenuti dei piani nel Settembre 20148 ha

introdotto misure per razionalizzare il processo di approvazione dei piani. Inoltre, nel 2015 EMA ha

introdotto degli incontri anticipati di interazione con le compagnie per incoraggiarle a considerare

le esigenze pediatriche già dalle prime fasi dello sviluppo di farmaci. Questi incontri preventivi

hanno reso possibile determinare adeguate tempistiche e integrazione degli aspetti pediatrici nel

contesto dello sviluppo di farmaci.

Per facilitare lo sviluppo pediatrico attraverso le regioni, nel 2013 EMA e la sua controparte

americana FDA hanno lanciato i cosiddetti “common commentaries” sui piani di sviluppo pediatrici

che sono stati sottoposti sia ad EMA che a FDA e che quindi devono essere revisionati da entrambe

le agenzie. Per quanto informali e non vincolanti, questi commenti e discussioni tra le due agenzie

hanno aiutato ad allineare le vedute e ad evitare richieste contraddittorie riguardo ai programmi

pediatrici.

Tuttavia, rimane una sfida per EMA e per i suo Comitato Pediatrico, così come per le aziende,

considerare alcuni aspetti chiave dello sviluppo d farmaci quando certe informazioni non sono

ancora note e quando la discussione si basa sull’assunzione di dati insufficienti. Questo è tanto più

vero in quanto uno degli obbiettivi dei piani di sviluppo pediatrico è quello di creare certezza

legale rispetto alle aspettative degli organi regolatori nei confronti delle imprese. D’altro canto,

solo un’integrazione anticipata rende possibile che lo sviluppo pediatrico sia intimamente legato

col complessivo sviluppo di un prodotto, invece che essere un ripensamento. In teoria, questo

dovrebbe portare ad un migliore efficienza nei costi e ricavi, visto che rende possibile integrare gli

studi per gli adolescenti in quelli per gli adulti riducendo così il costo complessivo dello studio.

2.8 Le deroghe e il principio di “meccanismo di azione”

Il Regolamento Pediatrico stabilisce un sistema che esclude la necessità di un programma di ricerca

pediatrica per determinati prodotti o per classi di prodotto (art. 11). Questo accade quando un

prodotto è verosimilmente inefficace o non sicuro per i bambini oppure non presenta benefici

8 Guideline on the format and content of applications for agreement or modification of a paediatric

investigation plan, OJ C 338, 27.9.2014, p. 1.

Domanda n. 6: Come valuta l’importanza della ricompensa per i farmaci orfani, a confronto con l’incentivo SPC (Supplementary Protection Certificate)?

Domanda n. 7: E’ d'accordo che l'attuazione del regolamento è migliorata nel tempo e che alcuni primi problemi sono stati risolti?

terapeutici rispetto a trattamenti esistenti. L’obbligo decade inoltre se la patologia o la condizione

per cui il prodotto è concepito si verifica solo negli adulti.

La deroga ha lo scopo di evitare ricerche non necessarie e definire correttamente l’ambito

dell’obbligo. Tuttavia, per quanto semplice e chiaro sembri il concetto di deroga, esso è stato

criticato per le sue conseguenze, soprattutto nel caso in cui la deroga all’obbligo di avviare un

piano di indagine pediatrica è stata derogata perché la malattia dell’adulto non esiste nel

bambino. Un esempio particolare è quello dell’oncologia pediatrica, dove molti cancri pediatrici

presentano somiglianze biologiche col cancro degli adulti, ma si manifestano in organi diversi e

sono spesso considerati come diversi. Di conseguenza, un’azienda può ricorrere alla deroga anche

se il meccanismo di azione del farmaco in corso di sviluppo per l’adulto potrebbe potenzialmente

essere efficace anche in certi cancri pediatrici.

Questo ha portato nel passato a perdere delle opportunità, anche se qualche industria ha deciso di

non ricorrere alla deroga e di portare avanti volontariamente una ricerca pediatrica sulla base del

principio del “meccanismo di azione” del farmaco. Tali compagnie hanno compreso che agendo

così si rendono eleggibili ad un incentivo in base al PMR, per cui la ricerca su base volontaria

adempie non solo ad un obbiettivo di salute pubblica ma può comportare per loro un beneficio

economico. La revisione delle deroghe per classe di prodotto realizzata da EMA nel 2015 potrebbe

essere utile ad avviare un dialogo con i proponenti ricerche volontarie. Tuttavia, alcune parti

considerano che l’approccio volontario sia in breve destinato a fallire e sostengono la necessità di

una maggiore dipendenza dell’obbligo dal principio di “meccanismo di azione”. Altri commentano

che variazioni nel concetto di deroga mettano a rischio sia l’obbiettivo di regole che prescindano

dalla patologia sia la prevedibilità di decisioni sui piani di indagine pediatrica con riferimento al

campo di applicazione della ricerca pediatrica.

2.9 Differimenti

Il Regolamento pediatrico comprende indicazioni per il differimento dell’inizio o del

completamento di alcune o di tutte le pratiche contenute in un piano di indagine pediatrica (art.

20), in previsione di assicurare che la ricerca venga portata avanti solo se sicura ed etica. Il PMR

contiene anche misure per evitare che l’obbligo di completare un PIP blocchi o ritardi

l’autorizzazione del prodotto per l’adulto. L’esperienza ha mostrato che quello del rinvio è uno

strumento ampiamente usato e non c’è prova che le prescrizioni pediatriche abbiano causato

ritardi nel processo delle domande per l’adulto, eccezion fatta per quei rari casi in cui le aziende

hanno presentato il PIP in ritardo, ad esempio poco prima di aver pianificato di presentare la

domanda per l’adulto.

Il concetto di rinvio in certi casi è utile per ritardare l’inizio di uno studio pediatrico fintanto che

non si siano ricevute informazioni dallo studio per l’adulto, soprattutto con riferimento alla

sicurezza di composti potenzialmente tossici. Inoltre, differimenti che ritardino l’avvio di studi

pediatrici fino a dopo l’autorizzazione dell’adulto possono creare problemi, poiché in questi casi il

reclutamento per i trials pediatrici può diventare difficile una volta che il prodotto è disponibile sul

mercato. Spesso i genitori non colgono il valore aggiunto nell’autorizzare che il proprio figlio

partecipi ad uno studio clinico se il prodotto dell’adulto può essere usato (off-label) nel bambino.

Domanda n. 8: Ha qualche commento in proposito? E’ in grado di quantificare e qualificare opportunità perse in specifiche aree terapeutiche negli ultimi dieci anni?

Ritardi eccessivi possono anche causare frustrazione nei clinici e nei pazienti, soprattutto se questo

significa che il farmaco destinato a trattare una patologia potenzialmente mortale potrà essere

disponibile per i bambini solo anni dopo l’ottenimento dell’autorizzazione per l’adulto. Inoltre,

lunghi differimento possono minare l’efficacia esecutiva delle prescrizioni pediatriche oltre che

mettere a rischio la disponibilità dell’incentivo se la dilazione temporale termina dopo la scadenza

del periodo di protezione del prodotto.

2.10 Piani di indagine pediatrica volontari

L’Europa non è la prima regione ad introdurre una legislazione specifica allo scopo di affrontare

l’assenza di medicine testate ed autorizzate per l’uso nei bambini. Gli Stati Uniti hanno emesso una

legislazione specifica già nel 1997. Anche se lo scopo è analogo, ci sono alcune differenze nel

campo di applicazione e nella natura delle norme. Ad esempio, con la cosiddetta “richiesta scritta”

le legge degli US include uno strumento che permette alla FDA di inoltrare alle aziende una

proposta di ricerca pediatrica che, se accettata, rende la compagnia farmaceutica idonea a

ricevere un incentivo.

Alcuni ritengono che la legislazione europea manchi di strumenti atti ad invitare e incentivare le

aziende a portare avanti ricerca sottoforma di piani di indagine pediatrica volontari. Tuttavia,

nonostante la legislazione operi per mezzo di obblighi, essa permette di proporre PIP volontari.

Nulla impedisca ad un’azienda di inviare una richiesta di PIP per uno sviluppo esclusivamente

pediatrico o come completamento di un’indagine per l’adulto anche se avesse diritto ad una

deroga (come da art. 11(1)(b)). In queste circostanze, l’azienda in questione potrà beneficiare di

ricompense nell’ambito del PMR e questo serve da incentivo. Alcune compagnie afferrano

pienamente il potenziale dei PIP volontari e valutano i progetti di ricerca pediatrica al di là del

Regolamento Pediatrico; altre, meno.

2.11 Farmaci biosimilari

In base all’art. 9 del Regolamento, certe categorie di prodotti sono esenti dagli obblighi introdotti.

E’ il caso dei farmaci generici e dei biosimilari, giustificato dal fatto che la conoscenza per l’uso

della molecola nei bambini è già stato ottenuto tramite la ricerca clinica sul prodotto originario

(per lo meno, per quei prodotti autorizzati dopo l’entrata in vigore del Regolamento). Di

conseguenza non è giustificato il ripetere trials pediatrici per quella categoria di prodotti.

Allo stesso tempo, alcuni prodotti originari sono autorizzati con formulazioni legate all’età

pediatrica. Alcuni ritengono che biosimilari che copiano un prodotto originario potrebbero non

necessariamente includere queste specifiche formulazioni, il che potrebbe portare all’immissione

sul mercato di prodotti non adatti all’uso pediatrico. Ciò potrebbe potenzialmente escludere i

bambini dal beneficiare di tali prodotti. D’altronde, nel caso dei biosimilari, è probabile che il

prodotto originario rimanga sul mercato nonostante la concorrenza del suo biosimilare, per cui un

prodotto adatto all’uso nei bambini rimarrebbe comunque disponibile.

Domanda n. 9: Concorda con la valutazione data sui differimenti?

?

Domanda n. 10: Ha qualche commento su quanto sopra esposto?

?

Per di più, qualora l’azienda detentrice dell’autorizzazione al commercio del prodotto originario

decidesse di interromperne la commercializzazione, sarebbe obbligata a trasferire l’autorizzazione

ad un’altra azienda, in osservanza dell’art. 35 del Regolamento. Questa regola è stata introdotta

per garantire che alcuni importanti prodotti pediatrici non scompaiano una volta scaduti i termini

di protezione e di durata del brevetto.

2.12 PUMA – Autorizzazione all’uso commerciale pediatrico

L’Autorizzazione all’uso commerciale pediatrico (PUMA) introduce un incentivo per spingere la

ricerca verso il potenziale uso di prodotti medicinali off-patent già autorizzati per l’adulto. Lo

scopo principale della PUMA è di stimolare la ricerca su farmaci esistenti e di aiutare a trasformare

l’uso off-label in un uso autorizzato, più sicuro e meglio circoscritto.

Ad oggi, solo tre PUMA sono state autorizzate, la qual cosa è una delusione. Il concetto di PUMA si

scontra con gli stessi problemi di qualsiasi schema che punti a spingere le aziende in ulteriori

ricerche su composti disponibili sul mercato da decenni. Gli sviluppatori di farmaci temono che

una PUMA non necessariamente impedirà ai medici di usare prodotti di concorrenza, con lo stesso

principio attivo, off-label e a costi minori; né escluderà il ricorso a farmaci più economici a livello

delle farmacie. Si tratta di problemi difficilmente affrontabili a livello europeo per mezzo del

Regolamento. Riguardano scelte a livello nazionale che esulano dall’ambito della legge europea.

Nel 2014, la Commissione e l’EMA hanno chiarito che un Piano di Indagine Pediatrica per una

PUMA non deve necessariamente affrontare tutti i gruppi di età. Tuttavia, questa misura non

sembra aver stimolato interesse. Detto questo, nel caso di malattie rare l’autorizzazione per

farmaci orfani può essere scelta al posto della PUMA.

Si dice spesso che il concetto di PUMA richiederebbe un ulteriore sostegno economico pubblico.

Peraltro, la Commissione ha fornito fondi destinati a progetti relativi a farmaci off-patent per

diversi anni e solo pochi di questi hanno portato ad un prodotto autorizzato.

2.13 Valido scientificamente e accettabile eticamente – I Trials Clinici nei bambini

Il Regolamento Pediatrico punta ad assicurare che la qualità, la sicurezza e l’efficacia di un

prodotto medicinale sia provata prima che questo venga usato nei bambini. Questo comporta

maggior ricerca clinica realizzata coi bambini prima che il farmaco venga autorizzato. Tuttavia, sino

ad ora risulta difficile quantificare l’esatto impatto del numero di trials clinici e dei partecipanti allo

studio, a causa di insufficienze nei database disponibili.

Parlando in generale, la legislazione europea è in grado di garantire che la ricerca pediatrica sia

valida scientificamente ed accettabile eticamente. Questi aspetti non sono presi in considerazione

solo dal Comitato Pediatrico di EMA nello stabilire i piani di indagine pediatrica, ma anche dai

comitati etici e dagli organi regolatori che sono responsabili dell’autorizzazione di singoli trials

Domanda n. 11: Ha qualche commento su quanto sopra esposto?

?

Domanda n. 12: E’ d’accordo che il concetto di PUMA sia una delusione? Qual è il vantaggio di mantenerla? Lo sviluppo di farmaci off-patent per uso pediatrico potrebbe essere ulteriormente stimolato? ?

clinici. E’ importante che venga fatto il possibile per essere certi che la particolare vulnerabilità dei

piccoli pazienti sia presa in grande considerazione e che si tenga gran conto degli interessi dei

bambini.

Il Regolamento ha incoraggiato e stimolato tra gli esperti un confronto sulla migliore

strutturazione dei trials pediatrici. Questo comprende iniziative destinate allo scambio di buone

pratiche, lo sviluppo di linee guida scientifiche, la realizzazione di modelli e simulazioni,con lo

scopo di ridurre al minimo il numero di partecipanti agli studi. Inoltre, ha posto attenzione al

dibattito sul ruolo da attribuire ai bambini circa le decisioni sulla ricerca e sull’adeguata protezione

dei bambini che prendono parte ad essa. Le iniziative vanno dalla costituzione di gruppi di

consultazione formati da giovani, a discussioni sull’adeguata informazione da fornire a genitori e

pazienti in merito agli studi clinici, all’affrontare problemi pratici, come la creazione di moduli o

altri strumenti cartacei.

Di fatto, gli studi pediatrici pongono sfide speciali. Per esempio, la difficoltà di reclutamento porta

frequentemente a ritardi nel portarli avanti e nel concluderli. Gli studi pediatrici sono spesso

multicentrici, talvolta cono solo pochi pazienti per centro, il che può creare problemi operativi tra

cui la necessità di conservare localmente lo staff necessario e l’adeguata competenza.

Inoltre, a volte si assiste ad ondate di sviluppo, con un picco di attività condotte da più aziende

parallelamente, per la medesima patologia dell’adulto. Un esempio recente è il diabete di tipo II. Si

è assistito ad un aumento dei programmi di ricerca pediatrici anche se – dal punto di vista delle

necessità terapeutiche – non tutti sarebbero stati necessari. Questo può anche portare a problemi

nella conduzione degli studi, visto che le aziende puntano agli stessi pazienti, nei medesimi centri,

più o meno nello stesso periodo. L’EMA e il suo Comitato Pediatrico si sono sforzati di ridurre il

problema cercando di convincere gli stakehoders ad impegnarsi in ricerche collaborative, ma

l’esperienza mostra che le aziende esitano a prendere questa strada in quanto non sono abituate a

progetti di sviluppo in collaborazione, soprattutto se orientati a farmaci potenzialmente destinati

ad un ampio mercato nell’adulto.

La question

2.14 La questione della sostenibilità finanziaria

L’attuazione del Regolamento Pediatrico presuppone un considerevole investimento (di risorse) da

parte degli Stati Membri, per esempio nel nominare membri del Comitato Pediatrico e nel

contribuire alla valutazione di piani di indagine pediatrica mediante la fornitura di consulenze

pediatriche a titolo gratuito, in tal modo supportando le attività dell’EMA.

Siccome la valutazione del PIP non prevede alcun costo, l’EMA non rimborsa gli esperti nazionali

per il lavoro che svolgono. Questo causa alcune preoccupazioni sull’impatto a lungo termine sul

corretto funzionamento del sistema.

Domanda n. 13: Ha qualche commento sullo sviluppo di trials clinici coinvolgenti bambini in seguito all’adozione del Regolamento e in relazione col dibattito di cui sopra?

?

Domanda n. 14: Ha qualche opinione su quanto sopra e sul fatto che il processo relativo ai Piani di Indagine Pediatrica sia esente da un sistema di pagamenti?

?

2.15 Impatto positivo sulla ricerca pediatrica in Europa

Il Regolamento Pediatrico ha indotto un effetto positivo sulla ricerca pediatrica. Tuttavia è chiaro

che tale ricerca è orientata allo sviluppo di prodotti. Per alcune patologie o aree terapeutiche

manca ancora una buona comprensione della malattia di base. Un’ulteriore ricerca di base sulle

malattie stesse sarebbe utile per facilitare e indirizzare un adeguato sviluppo di farmaci. Questo

non può essere garantito dal Regolamento, bensì richiede sforzi aggiuntivi e la ricerca di fondi da

fonti sia pubbliche che private.

In aggiunta, il Regolamento è in genere vantaggioso per gli organismi di ricerca per via

dell’aumento di progetti di ricerca conformi ai piano di indagine pediatrica. Questo comporta

ricadute positive in termini di posti di lavoro, crescita e attività innovative in tutta Europa, che non

si verificherebbero in assenza degli investimenti fatti in conseguenza del Regolamento.

Anticipando l’aumento di studi pediatrici, molti Stati Membro hanno aumentato la capacità di reti

di ricerca esistenti o hanno stabilito networks dedicati ai farmaci pediatrici. Inoltre, la Rete

Europea per la Ricerca Pediatrica sotto l’EMA (Enpr-EMA) è stata istituita nel 2009 come “rete di

reti” per fornire un’efficiente collaborazione fra le reti e gli stkeholder. Ad oggi, quasi 40 reti fanno

parte di Enpr-EMA e condividono buone pratiche su standard qualitativi comuni.

Nonostante gli sforzi degli ultimi anni, le infrastrutture di ricerca necessarie per condurre studi

pediatrici non si sono sviluppate al giusto passo per soddisfare i crescenti bisogni e per assicurare

una valida disponibilità a lungo termine al di là dei singoli studi. Questa è una delle ragioni per cui

la partnership pubblico-privato IMI (Innovative Medicines Initiative) è attualmente considerata

atta a facilitare l’istituzione di una rete europea di trials clinici pediatrici.

2.16 “Specchio, specchio delle mie brame” – Trends emergenti e futuro dei farmaci

pediatrici

Il modo in cui i farmaci vengono sviluppati può cambiare ne tempo per via dei progressi scientifici

e dell’evoluzione tecnologica. Per esempio,alcune piccole molecole hanno dominato il mercato

per un lungo periodo, mentre recentemente c’è stato un crescente spostamento verso grandi

molecole biologiche.

Altre tendenze comprendono la medicina stratificata (percorsi adattivi) o quella personalizzata

(medicina di precisione), che hanno lo scopo di ottimizzare l’uso di farmaci mirandoli ai dati

genetici del paziente per essere certi di una risposta al trattamento.

Questi nuovi (emergenti) paradigmi di sviluppo possono essere perfettamente compatibili col

meccanismo introdotto dal Regolamento Pediatrico. Allo steso tempo, tuttavia, non si può

trascurare che il Regolamento sia stato concepito in un momento in cui il processo di sviluppo

tradizionale, classico, era ancora predominante; da qui l’idea di collegare gli obblighi introdotti dal

Regolamento con lo sviluppo dei farmaci per l’adulto.

Inoltre, il Regolamento Pediatrico si basa su differenze farmacologiche tra pazienti, basate sull’età.

Tuttavia, concetti come quello di medicina di precisione potrebbero avere l’effetto di rendere in

futuro prioritarie altre caratteristiche distintive, rendendo meno rilevante la differenza d’età. Allo

Domanda n. 15: Come giudica gli effetti del Regolamento Pediatrico sulla ricerca pediatrica?

scopo di garantire l’importanza e l’impatto del Regolamento Pediatrico è quindi importante capire

la portata di queste tendenze nel futuro e il loro effetto sui farmaci pediatrici.

Contemporaneamente, è importante far sì che i bambini beneficino pienamente delle nuove

tendenze come, appunto, quella della medicina di precisione.

2.17 Altri argomenti da considerare

Il Regolamento Pediatrico deve essere visto nel contesto della legislazione europea che regola ed

incoraggia lo sviluppo di farmaci. Per esempio, riguardo alle malattie rare, l’obbiettivo di stimolare

la ricerca è incoraggiato anche dal Regolamento n. 141/2000 sui farmaci orfani. L’effetto sinergico

di questi strumenti dovrebbe essere considerato9.

9 See also Council conclusions on strengthening the balance in the pharmaceutical systems in the EU and its

Member States from June 2016.

Domanda n. 16: Esistono trends emergenti che potrebbero influenzare lo sviluppo di farmaci pediatrici e l’importanza del Regolamento Pediatrico?

Domanda n. 17: Nel complesso, si può dire che l’attuazione del Regolamento abbia soddisfatto la sua iniziale comprensione/aspettativa di questa parte di legislazione? Ci sono altri aspetti da prendere in considerazione?