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Juan C. Llerena Jr – Divisão de Genética MédicaIFF-FIOCRUZ
Rio de Janeiro - 2007
• diminuição da mortalidade infantil no Brasil• maior controle das doenças infecto-contagiosas• melhoria no saneamento básico• maior acesso da população geral, gestantes, aos serviços de
saúde1:10-20 nascimentos com anomalias congênitas
(ECLAMC-1996)
Defeito congênito
Toda anomalia funcional ou estrutural do desenvolvimento devida a fatores
originados antes do nascimento (etiologia genética, ambiental ou desconhecida), inclusive aquelas
manifestadas posteriormente.
(OPAS, 1984)
Canadá - 197825-30% admissões hospitalares com MC
Malformação CongênitaPrincipal causa de mortalidade infantil na população
caucasiana americana (Petrini e cols, 1997)
Ambulatório I II III IV Total
Pediatria 4.757 4.443 4.652 3.950 17.802Genética 807 786 823 775 3.191
(17,9%)Total 17.917 18.623 18.717 19.394 71.651
(3,0%)Ano 2000
Trimestre InternaçõesHospitalares
InternaçõesHospitalares
com MCT
OBITOS Óbitos comMCT
Nº Nº % Nº Nº %
I 961 106 11 34 12 35,3II 876 89 10,2 20 8 40III 970 125 12,9 24 6 27,27IV 1016 141 13,9 24 7 29,17
TOTAL 3823 461 12% 100 (2,6%) 33 32,9
Brasil
Morbidade de 200/mil (Controle: 50/mil) entre pacientes com MC até 1 ano de idade
(Brunoni e cols, 1992)
Mortalidade Infantil de 26% na S. Down360 crianças sul-americanas
(Castilla e cols, 1998)
Yang e cols, 2000
Período 1983 a 1997 - 17.897 casos de Síndrome de Down
1983 - Sobrevida média : 27,7 anos
1993 - Sobrevida média: 41,2 anos
População Geral
1983 - Sobrevida média : 68,9 anos
1993 - Sobrevida média: 71,8 anos
14,5 anos
2,9 anos
Doença Cost/life Freqüência/10.000(US$) (ECLAMC, 1992)
Espinha Bífida 294.000 6,7Truncus arteriosus 505.000 -Transposição dos grandes vasos 267.000 0,7Tetralogia de Fallot 262.000 -Lábio leporino ± palato fendido 101.000 10,9Atresia TE 145.000 2,8Atresia colon, retal & anal 123.000 5,0 analDefeito dos MMSSs 99.000 5,7 ambosDefeito dos MMIIs 199.000Gastroschisis 109.000 0,9Hernia diafragmática 250.000 1,9Síndrome de Down 451.000 1:600
Mortalidade infantil
• Queda mundial
• Aumento relativo da importância dos defeitos congênitos
• Necessário direcionamento mais específico para diminuir mortalidade por este grupo de causas
Brasil: Evolução do número de óbitos por grupo de causa de mortalidade em menores de um ano:
1980 a 2000 (Fonte: DATASUS)
Brasil: evolução das causas proporcionais de mortalidade infantil - 1980 a 2000
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
Ano
Núm
ero
de ó
bito
s
Causas perinatais
Doenças infecciosas eparasitárias
Doenças do aparelhorespiratório
Doenças endócrinas,nutricionais e metabólicas
Malformações congênitas
Definições / Incidência• Malformações congênitas:
– 2 a 3% dos nascidos vivos (Penchaszadeh, 1999)
• Anomalia do desenvolvimento determinada total ou parcialmente por fatores genéticos:– 5% dos nascidos vivos (OPS, 1984)*
* Não incluídos distúrbios que se manifestam mais tarde, como enfermidades crônicas degenerativas
• Implicações:– Cronicidade– Morbi-mortalidade– Carga sobre a família
Blastogenesis
Fertilização 3ª Semana
Blastogenesis
Fertilização 3ª Semana
Receptores Nucleares - AR, ER, GR, TRβ, VDR, DAX-1Dedos de Zinco - WT1, GLI3Grupo PAX - PAX2, PAX3, PAX6bHLH (helix-loop-helix)- MITF, TWISTGrupo Homeodomain - MSX1, MSX2, HOXD13, RIEG, SHOX, IPF1Grupo HMG (high mobility group) - SRY, SOX9Grupo POU - POU1F1 (PIT1), POU3F4 (BRN4)Outros - TBX5, TBX3, TBX1, RFX5, RFXAP, CIITA, OSF2Co-ativadores - ATRX, CBPFT geral - ERCC3, ERCC2, ERCC6, CSA, P44TSupressores Tumorais - RB, p53, WT1
Organogenesis
Morfogenesis Histogenesis
4ª Semana 8ª Semana44 a 48 dias >53 dias
Semiologia Médica - Anamnese - Heredograma
Dismorfologia Clínica - Diagnóstico NosológicoMalformação CongênitaDeformaçãoDisrupçãoDisplasiaTranstornos do Desenvolvimento
Exames Complementares:Citogenética Convencional e MolecularBioquímicaGenética Molecular Diagnóstica e Preditiva
Morfogenesis Anormal
MALFORMAÇÃO
Formação Tecidual Anormal
DEFORMAÇÃO
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
DISRUPÇÃO
Ruptura do Tecido Normal
DISPLASIA
Organização Tecidual Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
Morfogenesis Anormal
MALFORMAÇÃO
Formação Tecidual Anormal
DEFORMAÇÃO
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
DISRUPÇÃO
Ruptura do Tecido Normal
DISPLASIA
Organização Tecidual Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
Morfogenesis Anormal
MALFORMAÇÃO
Formação Tecidual Anormal
DEFORMAÇÃO
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
DISRUPÇÃO
Ruptura do Tecido Normal
DISPLASIA
Organização Tecidual Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
Morfogenesis Anormal
MALFORMAÇÃO
Formação Tecidual Anormal
DEFORMAÇÃO
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
DISRUPÇÃO
Ruptura do Tecido Normal
DISPLASIA
Organização Tecidual Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
Serviços de genética1955
1973
1977
1980
1986
1990
2000
2001
2002
2004
SBG
Serviços isolados / interesses individuais (SP,
PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
Serviços de genética Estado1955
1973
1977
1980
1986
1990
2000
2001
2002
2004
SBG
Serviços isolados / interesses individuais (SP,
PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
DATASUS
Triagem neonatal
Campo 34
PNTN
Tratamento (Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
Serviços de genética Estado
DATASUS
Triagem neonatal
Campo 34
PNTN
Tratamento (Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
SBG
Serviços isolados / interesses individuais (SP, PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
informação disponível, relevância dos DC não
reconhecida
Demandas sociedade
civil organizada
ECLAMC/SBGC
SBGC
SBGC
Rio de Janeiro - 2001
βAβS - 1:22
βSβS - 1:1.100
140.000 nascimentosmetropolitanos - RJ
(2000)6.363 novos casos/ano de βAβS
127 novos casos/ano de βSβS
140.000 nascimentosmetropolitanos - RJ
(2000)
6.363 novos casos/ano de βAβS
127 novos casos/ano de βSβS
n casos/ano βAβC e βCβC
+
12.726 pais de βAβS
+
2n pais de βAβC
Serviços de genética Estado
DATASUS
Triagem neonatal
Campo 34
PNTN
Tratamento (Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
SBG
Serviços isolados / interesses individuais (SP, PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
informação disponível, relevância dos DC não
reconhecida
Demandas sociedade
civil organizada
ECLAMC/SBGC
SBGC
SBGC2002
Estratégias de tratamento• Gene
– Modificação do fenótipo somático• RNA mensageiro (experimental)
• Proteína– Reposição de proteína ausente– Aumento de função residual
• Metabólico ou da disfunção bioquímica– Dietético– Farmacológico
• Fenótipo clínico– Intervenção médica / cirúrgica
• Família– Aconselhamento genético, rastreamento de heterozigotos,
diagnóstico preditivo
CROI – RJInstituto Fernandes Figueira / FIOCRUZ
Descrição do programa no IFF
• Portaria dez/2001• 1º paciente infundido: abril/2002• Numero de pacientes cadastrados: 126• Numero de pacientes em tratamento: 104*
– Pamidronato 65– Alendronato 39
• Idade pacientes 0-57 anos
* 10 adultos com indicação de PMD (em busca de local para internar); 10 aguardam exames; 2 sem indicação tto
Protocolo de tratamento
• Pamidronato (internação eletiva – 3 dias)– Menores de 2 anos: 0,5 mg/kg/dia 3 dias a cada 2
meses.– Maiores de 2 anos: 1 mg/kg/dia 3 dias cada 4
meses.• Cálcio iônico antes e após cada infusão• Monitorização cardíaca
Radiografias
10 CICLOS
DMO F antes e depois
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
0 5 10 15 20 25
idade (anos)
DM
O (g
/cm
2)
DMO pad Fdmo fem supdmo fem inftipo 1tipo 3tipo 4
DMO total masc antes e depois
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
0 5 10 15 20 25
idade
DM
O a
ntes
e d
epoi
s
referência DMO mascDMO masc infDMO masc suptipo 3tipo 4tipo 1
ResultadosPré-tratamento(Média ± DP)
Pós-tratamento(Média ± DP) P valor1 Variação
CMO (g)2 311,9 ± 193,9 499,6 ± 229,1 P<0,001 ↑ 60%
DMOt (g/cm2)3 0,661 ± 0,119 0,747 ± 0,073 P<0,001 ↑ 13%
DMOt score Z4 88,7% ± 7,8% 90,1% ± 9,5% P=0,4 ↑ 1,6%
DMOl score Z6 57,7% ± 14,0% 72,5% ± 14,3% P=0,003 ↑ 26%
DMOl (g/cm2)5 0,378 ± 0,139 0,510 ± 0,131 P=0,001 ↑ 35%
Tempo trat. (anos) -------------------- 1,5 ± 0,7 --------- 0,4 – 3,3
Dose acum. (mg/kg) -------------------- 11,3 ± 3,8 --------- 8 – 231: Foi utilizado o teste não-paramétrico de Wilcoxon com sinais para avaliação da diferença das médias.
2: n = 30. 3: n = 29. 4: n = 21. 5: n = 15. 6: n = 11.
ResultadosPré-trat
(Média ± DP)Pós-trat
(Média ± DP) P valor Variação
Taxa fraturas(fr/a)3 7,9 ± 13,0 1,0 ± 1,1 p<0,0011 ↓ 87%
Escala motora4 5,5 ± 1,5 5,6 ± 1,5 p=0,571 -------------Dor óssea5 16/36 (44%) 2/36 (6%) p=0,0012 ↓ 86%Tempo trat. (anos) --------------- 2,4 ± 0,7 ------------ 0 – 4
Dose acum. (mg/kg) --------------- 17,8 ± 5,9 ------------ 6 – 29
1: Para as variáveis ordinais foi utilizado o teste não-paramétrico de Wilcoxon com sinais.2: Para a variável nominal dicotômica (sim/não) foi utilizado o teste de McNemar.
3: n = 31. 4: n = 28. 5: n = 36
Resultados
• Diminuição da dor• Redução do número de fraturas • Melhora na funcionalidade / ganho nos marcos
do desenvolvimento • Aumento real de massa e densidade ósseas
Principais Síndromes da OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Tipo IA ADTipo IB ADTipo IC AD
Tipo IIA,B,C AD(Letal) AR (?)
Tipo III ADAR
Tipo IVA ADTipo IVB
Tipos V, VI e VII
Fragilidade ÓsseaEscleróticas AzuisSurdezDentinogenesis ImperfectaLetalidadeRX
Mosaicismo Germinal
Osteogenesis Imperfecta
Defeito do Colágeno Tipo I- Cadeias α1 e α2Osso, Pele, Tendões, Parede Celular
HÉLICE TRIPLA HELICOIDAL COMPROMETIDACOL1A1 (2 cópias) & COL1A2 (1 cópia)
DiagnósticoGene PXE Seqüência Gênica Mutações
Análise daSeqüência
ProteínaEstrutura/Função
PesquisaEpidemiológica Estudos de
Ligação -Haplótipos
SNP/rSNPsGenômico
CorrelaçãoGenótipo/Fenótipo
Vias Moleculares
ExpressãoProtéica
Proteomicos
Regulomicos
Modelos Animais
Modelagem Celular
Estudos in vivo
Produção de Proteínas
Ensaios Experimentais
Vetores
Estratégias de IntervençãoRacional
Tratamento
Prognóstico Clínico
Terapia de reposição enzimática
Pré-requisitos para tratamento metabólico específico
• Conhecer o defeito metabólico• Conhecer o defeito molecular
• Tipos de tratamentos ESPECíFICOS– Reposição da proteína– Modificação do fenótipo somático
Transplante de medula ósseaTransplante de células tronco hematopoiéticas
Doença de GaucherMonMonóócitoscitos
OssoOsso
BaBaççoo FFíígadogado
PulmõesPulmões
•O marco inicial
HistóricoPCE GaucherPCE Gaucher: : PrimeiraPrimeira descridescriççãoão clclíínicanica
AghionAghion: : AcAcúúmulomulo de de glicocerebrosglicocerebrosíídeodeo
BradyBrady: : DeficiênciaDeficiência de de glicocerebrosidaseglicocerebrosidase
BeutlerBeutler; ; GinnsGinns: Gen : Gen dada GlicocerebrosidaseGlicocerebrosidase
Barton; BradyBarton; Brady:: Placental ERT (Placental ERT (CeredaseCeredase))
Grabowski; Barton; Grabowski; Barton; PastoresPastores; Brady; Brady: : TRE RecombinanteTRE Recombinante
18821882 19321932 19651965 1985198519911991 19941994
Serviços de genética Estado
DATASUS
Triagem neonatal
Campo 34
PNTN
Tratamento (Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
SBG
Serviços isolados / interesses individuais (SP, PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
informação disponível, relevância dos DC não
reconhecida
Demandas sociedade
civil organizada
ECLAMC/SBGC
SBGC
SBGC2002
Depósito Lisossomal
Célula normal
Célula anormal
from Meikle et al, JAMA 281:249-254, 1999; Batten data prevalence mapped from worldwide estimates
Gaucher
Fabry
PompeNiemann-Pick C
Tay-Sachs
Juvenile Batten
other(9 disorders)
Hurler (MPS-I H)
Krabbe
Niemann-Pick A
Late Infantile Batten
Sanfilippo A(MPS-IIIA)
MetachromaticLeukodystrophy
Cystinosis
Hurler-Scheie(MPS-I H/S)
Scheie (MPS-I S)Infantile Batten
Sandhoff
GM1GangliosidosisMucolipidosis II/III
Hunter(MPS-II)
Morquio(MPS-IV)
Sanfilippo B(MPS-IIIB)
Maroteaux-Lamy(MPS-VI)
NeurológicasNão Neurológicas
Mistas
**
**
**
*
TRE já disponível
Mapa das Doenças de Depósito Lisossômico
*
*
IdentificationEarly Onset Pompe Disease
Clinical Diagnosis – 3 months 17 daysBiochemical Confirmation – 4 months 11 daysERT started – Dec 22 2005 – 5 months 20 days
AGLU 02203 (LMR 206-798)Age – 1 year 5 months
1 year of ERT - 24 infusions 20mg/kg Myozyme ®
Non-consanguineousBoth parents Brazilian
Pompepatient
Control PatientLMR
Affected deceasedbrother
Cardio-thoracicIndex 0,7
LV mass 476 g/m2
Short PRGigantic QRS complex
AGLU 02203 Protocol
20mg/kg/day/50ml Myozyme® 15/15 days
1mg/kg/h 30 minutes 2ml/h2mg/kg/h 30 minutes 7ml/h7mg/kg/h 30 minutes 12ml/h10mg/kg/h 2h 30 minutes 17ml/h
In case of SAE/IAR – reduce infusion velocity rate
Began treatment in 22/12/2005 06/12/2006 – 25 infusions
Reference value < 65 g/m2 Reference value - 74,9 – 193,1 g
476
127 111 111 105
15/oct/
05
1 - 22
/12/2006
2 - 04
/01/2006
3 - 18
/1/2006
4 - 1/
2/2006
5 - 15
/2/2006
6 - 1/
3/2006
7 - 15
/3/2006
8 - 29
/3/2006
9 - 12
/4/2006
10 - 2
6/4/20
06
11 - 1
0/5/20
06
12 - 2
4/5/20
06
13 - 7
/6/2006
14 - 2
9/6/20
0615
- 5/7/200
6
16 - 1
9/7/20
0617
- 2/aug
18 - 1
6/aug
19 - 3
0/aug
20 - 1
3/sep
21 - 2
7/sep
22 - 1
1/oct
23 - 2
5/oct
24 - 8
/11/2006
25 - 2
2/11/200
6
Number of Infusions
Left Ventricular Mass (g/m2) Log. (Left Ventricular Mass (g/m2))
Adult ventricular septum – 0,5-1,0cm
15 1514
109 9
15/oct/05
1 - 22/12/2006
2 - 04/01/20
06
3 - 18/1/20064 -
1/2/2006
5 - 15/2/20066 - 1
/3/20067 - 1
5/3/20068 - 2
9/3/20069 -
12/4/2006
10 - 26/4
/2006
11 - 10/5/20
06
12 - 24/5/2006
13 - 7/6/2006
14 - 29/6/20
06
15 - 5/7/2006
16 - 19/7/20
0617 - 2
/aug18 - 1
6/aug19 - 3
0/aug20 - 1
3/sep
21 - 27/sep
22 - 11/o
ct23 - 2
5/oct
24 - 8/11/2006
25 - 22/11/2006
Number of Infusions
Septum Log. (Septum)
65
5552
56 57
50
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Number of Infusions
Ejection Fraction (%) Log. (Ejection Fraction (%))
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
At b
irth
and
dur
ing
01 y
ear
infu
sion
WEIGHT (kg) Log. (WEIGHT (kg))
3,500 at birth9,710 1y5m
25th Myozyme infusion
50cm at birth
50
6568
78
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
HEIGHT (cm) Log. (HEIGHT (cm))
9,710g – 78cm 1y5m
25th Myozyme infusion
Atenção aos defeitos congênitos no Brasil:
propostas para estruturação eintegração da abordagem no
sistema de saúde.
Genética MÉDICA na saúde
• Transição epidemiológica
• Maior sobrevida• Novas tecnologias• Novas estratégias de tratamento• Qualidade de vida
Apenas laboratório Ensino apenas
Serviços levantados no trabalho
Serviços levantados + consultas em
genética clínica (DATASUS)
2
2
9
2
11
72
13
2
2 8
2
12
5
2
6
Serviços levantados + consultas em
genética clínica + hospitais
universitários (DATASUS)
Ações relacionadas aos defeitos congênitos
Rede regionalizada, hierarquizada e funcional
Serviços de genética Estado
Atendimento aos defeitos congênitos
Relevância dos defeitos congênitos
Atenção integrada
SUS
Rede regionalizada, hierarquizada e funcional em genética clínica
SUS
• Saúde como direito universal
• Ações integradas em saúde
• Estruturação de rede regionalizada e hierarquizada
Estruturação de rede
• Serviços existentes– Atendimento clínico
– Laboratórios em genética clínica
– Serviços potenciais
• Relação com o SUS
• Possibilidades de integração
O conjunto de ações do SUS em torno da genética médicaatravés dos Programas de Agentes Comunitários de Saúdee Saúde da Família possibilitaria estender sua atuação naprevenção.
Exemplo: Em Angra dos Reis , mais de 50% das famílias estãocadastradas pelo programa de Saúde da Família. Tal atividade seria fundamental para implementar a prática doaconselhamento genético prospectivo.
A atenção primária de saúde junto as comunidades permitiria identificar fatores de risco associados às doenças genéticas:
Idade Materna Avançada, Consangüinidade, AgregadosFamiliares para as doenças comuns, Imunização pela MMR,Fortificação com Ácido Fólico Pré-Concepcional, Orientação de Heterozigotos para AF e AC, e SIATs.
Abordagem integrada
“Deficiente, só a criança?”
(Alvim, 2000)
“Faça o que você pode, com o que você tem,
onde você está.”
(Theodore Roosevelt)