If you can't read please download the document
Upload
lekhanh
View
231
Download
3
Embed Size (px)
Citation preview
Dopamin/Serotonin
Pharmakologie/Toxikologie I
Sommersemester 2010/11
Dopamin/SerotoninLernziele
Neurotransmitter Dopamin Pathophysiologie der Morbus Parkinson Therapie der Morbus Parkinson Fallbeispiel
Neurotransmitter Serotonin Serotoninerge Therapie
WirkmechanismenWirkstoffeAnwendungNebenwirkungenKontraindikationen
DopaminHintergrund/Pathophysiologie Morbus Parkinson
Abb. Lllmann, 16.Auflage, S.339
DopaminHintergrund/Pathophysiologie
Dopaminergen Nervenzellkrper vor allem in Mittel- und Zwischenhirn, sind aber auch in der Peripherie vorhanden
Wichtige dopaminerge Bahnen im Zentralnervensystem:
- nigro-striatale Bahn (entspringt in der Pars compacta der Substantia nigra und hemmt im Corpus striatum (Nucleus caudatus und Putamen) cholinergeInterneurone; bei Degeneration: Parkinson-Krankheit
- mesolimbische Bahn (entspringt im Mittelhirn, projiziert zu Strukturen des limbischen Systems; Neurone sind bei Empfindung von Lust oder Freude vermehrt aktiv; Belohnungsbahn; bei Hemmung antipsychotische Wirkung
DopaminSynthese+Abbau
Thyrosin
CH2
CHH2N C
O
OH
OH
OH
DOPA
CH2
CH2
NH2
OH
OH
Dopamin
CH
CH2
NH2
OH
OH
HO
Noradrenalin
CH2
CHH2N C
O
OH
OH
TH AADC DH
CH2
CH2
NH2
OH
OCH3
CH2
COOH
OH
OH
COMT MAO
DopaminDopaminerge Rezeptoren und Wirkmechanismus
Es gibt 5 Dopaminrezeptoren, D1, D2, D3, D4 und D5 Einteilung an der phylogenetischen Verwandschaft und der
Signaltransduktionsmechanimsen in D1, D5 und D2, D3, D4
D2, D3, D4D1, D5
GiGs
Adenylyl-cyclase
s i
ATP
cAMP
PKA
Effektoren
D2 , D3, D4
Gs Gi+ -
D1, D5
DopaminDopaminerge Rezeptoren und Wirkmechanismus
Dopamin, Agonisten wie Bromocriptin und Neuroleptika wie Haloperidol besitzen hhere Affinitt zur D2/3/4 als zur D1/5 Gruppe
Besonderheit: Neuroleptikum Clozapin (D4)
D1- Rezeptoren: an glatten Muskelzellen von Nierengefen, vermitteln Vasodilatation
D2- Rezeptoren:
Hemmung von cholinergen Interneuronen im Corpus striatum
Hemmung der Prolactinfreisetzung im Hypophysenvorderlappen
Aktivierung von Rezeptoren in der Area postrema lst Erbrechen aus
Blockade von D2- Rezeptoren wichtig fr antipsychotische Wirkung von Neuroleptika
DopaminDopaminerge Rezeptoren und pharmakologische Einteilung
D1-Rezeptor: Agonisten: Dopamin, PergolidAntagonisten: keine in die Therapie eingefhrt
D2-Rezeptor:Agonisten: Dopamin, Apomorphin, Bromocriptin, Lisurid, Pergolid,
Ropirinol, Cabergolin, PramipexolAntagonisten: Domperidon, Metoclopramid, Neuroleptika (z.B. Haloperidol)
Ausnahme: Clozapin D4-Rezeptor
Dopaminphysiologische Grundlagen
Abb. Aktories, 10.Auflage, S.117
DopaminMorbus Parkinson: Krankheitsbild
Hufige neurodegenerative Erkrankung:
ca. 1% der Gesamtbevlkerung
Wesentliche Symptome:Wesentliche Symptome:
Ruhetremor
Rigor
Akinese Minussymptom
Gang- und Standunsicherheit
viele vegetative Strungen
Demenz
James Parkinson (1817): Paralysis agitans
Plussymptome
DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten
Degeneration der dopaminergenNeurone in der Substantia nigra
Ungleichgewicht zwischen Dopamin und Acetylcholin
medikamentse Prinzipien:- Frderung der dopaminergen
Seite bessert Minussymptome- Schwchung der cholinergen
Seite bessert Plussymptome
Abb. Lllmann, 16.Auflage, S.339
DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten
Dopamin-Vorstufe Levodopa (L-DOPA)
Hintergrund/Pathophysiologie: Erhhung des fehlenden Transmitters Dopamin in den Basalganglien, um Gleichgewicht zwischen Mediatoren herzustellen
Warum keine Gabe von Dopamin?
kann Blut-Hirn-Schranke nicht berwinden keine Therapieoption
Pharmakokinetik: Physiologische Vorstufe DOPA wird durch einen Aminosure-
Transporter in das ZNS geschleust (ca 1%) Umwandlung durch DOPA-Decarboxylase in Dopamin
kurze Halbwertszeit (50-120 min), deshalb hufige tgliche Einnahme
Umwandlung luft auch in der Peripherie ab (mehr als 95%) hohe Konzentrationen von Dopamin ausgeprgte periphere Nebenwirkungen(belkeit, Appetitlosigkeit, orthostatische Dysregulation)
DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten
Dopamin-Vorstufe Levodopa (L-DOPA)
Zentrale Nebenwirkungen: choreatische Bewegungsstrungen, Halluzinationen, paranoische und delirante Zustnde, Dyskinesien
Wirksamkeit kann unabhngig von seinem Plasmalspiegel sein pltzlicher Wechsel zwischen Mobilitt und Immobilitt beim Patienten (On-offPhnomen)
Indikation: Patienten >70 Jahre: Monotherapie L-DOPAPatienten 55-70 Jahre: Kombinationstherapie L-DOPA und
DopaminagonistPatienten
DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten
Inhibitoren der DOPA-Decarboxylase
Hintergrund/Pathophysiologie: Hemmen die DOPA-Decarboxylase, die die Umwandlung von DOPA in Dopaminkatalysiert
Wirkstoffe: Carbidopa, Benserazid CH2CCOOH
NH
OH
CH3
OH
NH2
Pharmakokinetik: Passieren die Blut-Hirn-Schranke nicht, so wird Enzym nur peripher, nicht innerhalb des ZNS blockiert
Nebenwirkungen: Haben keine wesentlichen eigenen Nebenwirkungen, verhindern aber nicht das Auftreten der Langzeitnebenwirkungen von L-DOPA
Indikation: immer Kombinationstherapie mit L-DOPA
Vorteile: Dosis von L-DOPA kann reduziert werden (ca. um den Faktor 10)
Nebenwirkungen, die auf periphere Bildung von Dopamin
zurckgehen, nehmen ab (belkeit, Erbrechen, Hypotonie)
Cardidopa
DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten
Dopamin-Agonisten
Hintergrund/Pathophysiologie: Behandlung mit artefiziellen Agonisten des Dopamin(D2)-Rezeptors
Wirkstoffe: Bromocriptin, Cabergolin, Pergolid
Pharmakokinetik: im Vergleich zu L-DOPA: lngere Halbwertszeit geringere Wirkungsfluktuationen
Indikation: Wirkungsausma geringer Monotherapeutikum bei jngeren Patienten oder Zusatztherapeutikum mit L-DOPA/Decarboxylasehemmer bei lteren Patienten
Nebenwirkungen: retroperitoneale und pleurale Fibrosen, Verdickungen der Herzklappen, typische Nebenwirkungen von D2 Aktivierung: Hypotonie, belkeit, Erbrechen, Halluzinationen
DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten
MAO-Hemmer
Hintergrund/Pathophysiologie: Es gibt zwei Isoenzyme der MAO, MAOA und MAOB Versuch: Hemmung des Abbaus von Dopamin in den Basalganglien durch
einen zentral-gngigen Hemmstoff der Monoaminoxidase
Wirkstoff: Selegilin, Inhibitor des Isoenzyms MAOB
Indikation: Alleine keine groe Wirkung Zusatzmedikation zu L-DOPA Reduktion der L-DOPA Dosis Verbesserung der On-off Symptomatik
Nebenwirkungen: Agitation, Verwirrrtheit, Halluzinationen, Kopfschmerzen
Kontraindikation: Leber- und Niereninsuffizienz
DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten
COMT-Hemmer
Hintergrund/Pathophysiologie: Hemmung des Abbaus von L-DOPA durch einen nur peripher wirkenden Inhibitor der COMT
Ziel: Blutspiegel von L-DOPA konstant hochhalten COMT methyliert Dopamin und L-DOPA
Indikation: Alleine keine groe Wirkung Zusatzmedikation zu L-DOPA Reduktion der L-DOPA Dosis
Wirkstoff: Entacapon- Entecapon: nicht ZNS-gngig, konserviert L-DOPA in der Peripherie, Blut-
Hirn-Schranke wird hhere L-DOPA Konzentration angeboten
Nebenwirkungen: Dyskinesien, belkeit, Abdominalschmerzen Kontraindikationen: Leberinsuffizienz, Phochromozytom
DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten
Cholinolytika
Hintergrund/Pathophysiologie: Durch Degeneration von dopaminergenNeuronen in der Substantia nigra: berwiegen des cholinergen Systems im Corpus
striatumMilderung der Dominanz durch Acetylcholin-Antagonisten Ziel: Cholinolytika, die gut in das ZNS eindringen, und nur tolerable
Nebenwirkungen in der Peripherie haben
Wirkstoffe: Biperiden, Bornapron
Indikation: Alleine keine groe Wirkung Zusatzmedikation zu L-DOPA Reduktion der L-DOPA Dosis
Bessern insbesondere den Tremor (Plussymptomatik)
Nebenwirkungen: Teilhemmung des Parasympathikus, Verschlechterung kognitiver Funktionen
Kontraindikationen: Engwinkelglaukom, Prostata-Adenom, Tachyarrhythmien
DopaminDopaminrezeptorantagonisten
weitere Einsatzgebiete
Antiemetika- die Erregung von Dopamin-Rezeptoren in der Area postrema kann
Erbrechen auslsen- Stoffe: Metoclopramid, Domperidon, Bromoprid, Alizaprid- Antagonisten an D2 Rezeptoren in der Area postrema
Neuroleptika- Zentral wirkende Dopamin-Rezeptor-Antagonisten mit unterschiedlicher
Spezifitt fr Dopamin-Rezeptor-Subtypen (v.a. D2 Rezeptoren) - Eingesetzt zur Behandlung der Schizophrenie
Nebenwirkungen:- Extrapyramidal-motorische Strungen: Dyskinesien im Gesichts- und
Schulterbereich (therapierbar mit zentral wirksamen Anticholinergika)bes. bei Kinder
- Hyperprolaktinmie: Galaktorrhoe, Gynkomastie
DopaminDopaminrezeptoragonisten
weitere Einsatzgebiete
Prolaktin-Hemmer- hypothalamische neurosekretorische Nervenzellen hemmen im
Hypophysenvorderlappen die Inkretion von Prolaktin Prolaktin frdert Milchbildung in der Laktationsperiode und hemmt Inkretion von Gonadorelin
- D2 Rezeptor-Agonisten vermindern die Prolaktin-Inkretion- A