Dr. Gamze Gököz Doğu

Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD

Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi,

Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi,

Organ Yetmezliklerinde Tedavi Yönetimi Kursu,

19.03.2014, ANTALYA

İlaçların enzimlerin etkisi ile kimyasal değişikliklere

uğramasına biyotransformasyon (metabolizma) adı

verilir.

Biyotransformasyon sonucu ilaçlar genellikle daha

az etkili veya etkisiz bileşikler haline getirilir =

Biyoinaktivasyon veya detoksikasyon

(zehirsizlenme)

Biyoaktivasyon: İlaçların biyotransformasyon

sonucu daha etkili ve/veya daha toksik bileşikler

haline dönüşmesi

Biyotransformasyon yapan enzimlerin bazıları az

veya çok tüm hücrelerde bulunur. Büyük kısmı ise

spesifik olarak belirli organlarda (karaciğer, GİS

mukoza ve lümeni, böbrek, akciğer ve diğer

yapılardır) bulunurlar.

Metabolizmada başrol oynayan organ

KARACİĞERDİR. Burada da en önemli rolü

oynayan mikrozomal enzimlerdir

Biyotransformasyonla esas olarak

iki fazdan oluşur.

Birinci Faz Reaksiyonları :

Oksidasyon

Redüksiyon

Kopma

İkinci Faz Reaksiyonları :

Konjugasyon

Direk kemoterapi ilişkili

Mevcut karaciğer hastalığının

alevlenmesi

Ya immunolojik veya metabolik olarak sınıflanır

Çoğunlukla idiosenkrazik

Dozdan bağımsızdır,

Öngörülemez

Hepatotoksinler

İntrinsik H.

Hepatosit nekrozu

Doz bağımlı

Öngörülebilir

Kısa latent

AST/ALT çok yüksek

Mortal seyredebilir

İdiyosinkrazik H.

Nekrotik veya kolestatik

Doz ilişkisi yok

Öngörülemez

Latent peryot değişken

Hipersensitivite

İmmunolojik

1-5 haftada başlar

Nüksedebilir

Raş/ateş/eklem ağrısı

Metabolik

Haftalar-aylar içinde başlar

Tekrar edebilir

Lewis JH. Medication-related and other forms of toxic liver injury. In: Clin Prac Gastroenterol, Brandt LJ (Ed), Churchill Livingstone, Philadelphia 1998. p.855.

Hepatoselüler hasar,

İnflamasyon,

Kolestaz,

Endotel hasarı/trombozvasküler

komplikasyonVena-oklüziv hastalık(Hepatik

sinüzoidal obstrüksiyon sendromu [SOS])

Özellikle KİT hastalarında

DTIC

Daktinomisin,

Azatioprin,

6-Merkaptopirin,

6-Tioguanin,

FOLFOXOkzaliplatin

FOLFİRİİrinotekan

SOS

Küçük intrahepatik venlerin subendotel fibrinle nontrombotik

obliterasyonu konjesyon, fatal sentrilobüler hepatosit

nekrozu.

İrinotekan ilişkili steatohepatit-sarımsı kc

McWhirtera D, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 .

RT kendisi hepatotoksik

Sağ üst kadrana tolerabl dozda ve nonhepatotoksik KT ile verilse bile şiddetli hepatotoksisite görülebilir

Vinkristin, Doksorubisin, Daktinomisin ile RT vakalarında bildirilmiş.

Yenileyen RT uygulamalarında hepatotoksisitede reaktivasyon/exazerbasyon görülebilir.

Asemptomatik biyokimyasal anormalliklerŞiddetli viral hepatit kliniği

AST, ALT, Biluribin, ALP önemli

Ayırıcı tanı:

Tm progresyonu,

Kc hastalığıyla birliktelik,

İlaç toksisitesi

Prognoz değişken,

Reversbl veya progresif olabilir,

İlaç kesilmesine rağmenfibrozis, siroza gidiş

İmmunolojik kökenli olanlarda yineleme eğilimi var.

Hepatobilier metastaz

İmmun deprese hastalar

Viral/otoimmun hepatit

Beslenme yetersizliği

Parenteral nutrisyon

Süreci hızlandırabilir….

KT kullanımı ile bildirildi

Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab ile sağkalımı

azaltıyor

Profilaktik Lamivudin HBsAg pozitif taşıyıcılarda, hem

reaktivasyon sıklığını hem de şiddetini azaltıyor

Amerika Kc Hastalığı Çalışma Grubu Kılavuzu Lamivudini

önermekte…

Daha nadir

KTile reaktivasyon ilişkisi çok net değil

Hematolojik malignitelerle yapılan çalışmalarda HCV

RNA pozitif hastalarda reaktivasyon ve fulminan gidiş

nadir de olsa gözlenmiş…(33 hastadan yarısında

transaminaz artışı varken, klinik fulminan gidiş 1

hastada…

Advers Olay Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4

ALP artışı >N-2.5 kat >2.5-5 kat >5-20 kat >20 kat

T.Bilirubin >N-1.5 kat >1.5-3 kat >3-10 kat >10 kat

GGT artışı >N-2.5 kat >2.5-5 kat >5-20 kat >20 kat

AST artışı >N-3 kat >3-5 kat >5-20 kat >20 kat

ALT artışı >N-3 kat >3-5 kat >5-20 kat >20 kat

Klinik kc yetm. Asteriksis, hafif

ensafalopati, günlük

aktivitelerde

sınırlanma

Orta-şiddetli

ensafalopati, yaşamı

tehdit eden durumlar

Portal HT Azalmış portal

ven akımı

Varis,asit, retrograt

portal ven akımı

Yaşamı tehdit eden,

acil müdehale

gerektiren durumlar

Glutatyonda azalma, oksidatif hasar

Siklofosfamid, İfosfamid dışında altta yatan kc

hastalığı varlığında doz azaltma önerisi yok

Kc’den metabolize.

Kc’de 4-OH-Siklofosfamide metabolize olur, Akrilik form olan aldofosfamide sonra da nonenzimatik reaksiyon ile sitotoksik metabolitleri olan fosforamid mustard ve acrolein’e dönüşür.

Nadiren hepatotoksik, KcFT yüksekliği nadiren bildirilmiş.Azotioprinle verildiğinde hepatotoksisite artıyor

Olasılıkla direk toksisiteden ziyade idiyosenkrotik reaksiyon yapar

FDA onaylı doz ayarlama şeması yok

Klinik öneri:

Serum bilirubin 3.1-5 mg/dl veya AST>normalin 3

katı%25 doz azalt;

Bilirubin>5mg/dl ise verme…

30 çalışma, 2070 hastalık analizde Kc disfonksiyon

insidansi %3

Kc’den metabolize olur

FDA onaylı öneri yok

Klinik öneri:

AST>300 IU/L, veya Bilirubin>3 mg/dl%25 doz

azalt

Kc’den metabolize,

Kc disfonksiyonunda miyelotoksisite yapabilir

Melanomda vasküler toksisite vakaları bildirilmiş

Akut kc yetmezliği, şok, günler içinde ölüm

Küçük-orta venlerde tromboz, eozinofili

idiyosenkrazik hipersensitivite

Hepatotoksisite nadir.

Nitrojen Mustard: Hızlı degrage olur, kc metabolize olmaz

Melfalan: Plazmada hızlı hidrolize olur, %15’i idrarla değişmeden atılır, kalan gaitayla atılır. Yüksek doz kullanımda geçici KcFT yükseklikleri görülebiliyor

Klorambusil: Hepatotoksisite nadir

Busulfan: IV verildikten sonra hızlıca kandan temizlenir, idrarda methanesülfonik asit olarak atılır, hepatik metabolizma önemsiz. Kolestatik hepatit, yüksek doz kullanımda SOS bildirilmiş.

Bendamustin: Kc’de metabolize olur. Mevcut orta/şiddetli kc yetmezliği AST≥normalin 2.5 katı, T.Biluribin≥normalin 1.5 katı ise önerilmiyor.

Temozolamid: Kolestatik hepatit yapabilir. Hafif-orta Kc disfonksiyonunda farmakokinetikte sorun yok, doz ayarlama önerisi yok; şiddetli vakalarda çalışılmamış…

Nitrozüreler klasik alkilleyiciler gibi glutatyon depolarını

boşaltır…Bu grup için doz azaltma önerisi yok, yakın takip

öneriliyor..

Karmustin BCNU, Lomustin CCNU: KcFT yükseklik

insidansı %20-25, tedavi başlangıcından sonra 4 ay içinde

görülebilir. Genelde hafif ve reversibl KcFT yüksekliği görülür

ama fatal de seyredebilir (vaka bazında)

Streptozosin: hepatotoksisite oranı %15-67. Birkaç gün-hafta

içinde görülür. Genellikle hafif, reversibl

Hepatik toksisite potansiyelleri değişken

Sitarabin: Doz bağımsız hepatotoksisite yapar. FDA onaylı doz azaltma önerisi yok

Fluorourasil ve Kapesitabin:

IV uygulamadan sonra %10’u değişmeden idrardan atılır; kalan DPD (Dihidroprimidin dehidrogenaz) enzimiyle primer kc olmak üzere katabolize edilir

Hepatotoksisite çoğunlukla kombine uygulamalarda bildirilmekte

5-FU için FDA onaylı doz azaltım önerisi yok, bilirubin>5 mg/dl ise kullanılmaması öneriliyor

Kapesitabin için öneri yok..Kc patolojilerinde farmakolojisi etkilenmiyor.

KcFT yükselmesi sık ama çoğunlukla geçici. Fatal kolestatik hepatotoksisite nadir.

Mevcut kc patolojisi varlığında kullanılacak doz tartışmalı…

Prospektif doz artırma faz I çalışmada, 18 hastada bilirubin>1.6mg/dl olan hastalara verilen Gemsitabinde KcFT belirgin bozulma saptanmış, bu hastalarda önerilen doz 800mg/m2

7 hastalık bir seride ise bilirubin≥4.5 mg/dl olanlarda 1000mg/m2 güvenle verilebileceği bildirilmekte…1 hastada reversibl PLT<100.000 h/mm3 saptanmış

Hiperbilirubinemide %20 doz azaltılması öneriliyor.

FDA onaylı öneri yok

Kolestatik ve hepatoselüler hasar> 2 mg/kg.

Direk toksik etkiyle hasar yaptığı düşünülmekte

(tekrarlı uygulamada latent peryod gerekmez,

hipersensitivite sistemik bulguları yok).

Hepatotoksisite 30 günden sonra görülür.

Spesifik öneri yok

Yüksek doz uygulamalarda 1-2 hafta içinde %60-80 oranında KcFT’de yükselme

Kronik, düşük doz kullanımda (RA gibi), siroz, fibrozis riski

Hepatik fibrozis sonrası bildirilen 3 HCC

Yüksek doz kullanımda kc’den metabolize ol. 7-hidroksi metotrexata dönüşür.

Düşük doz kullanımda değişmeden büyük oranda idrarla atılır.

Spesifik doz önerisi yok

Klinik öneri:

Bilirubin 3.1-5 mg/dl veya transaminaz >normalin 3 katı durumunda %25 doz azaltılır

Folat analoğu, hepatotoksik

Kılavuz yok

FDA onaylı doz azaltım önerisi olarak; grad 3-4

hepatotoksisitede Bilirubin>normalin 3 katı veya

transaminaz>normalin 5 katı ise doz %75 azaltılır.

ANTRASİKLİNLER: DOĞAL

ÜRÜNLER

TOPOİZOMERAZ İNHİBİTÖRLERİ

Kc’den metabolize. %80 safrayla atılır, kolestaz varlığında

toksisite artar,

Sirozda ilaç klerensi artabilir veya azalabilir

Aminotransferaz ve hiperbilirubinemi yapabilir (vaka

bazında)..

FDA önerisi;

Biluribin 1.2-3 mg/dl ise %50; 3.1-5 mg/dl ise %75 doz

azaltılır, Bilirubin>5 mg/dl ise ilaç verilmez

Haftalık uygulamaların etkisi net değil, Vaka

bazında hiperbilirubinemide kc met.li meme ca

hastasında semptomatik iyileşme ve KcFT

düzelme bildirilmiş

(daunorubisin için de geçerli)

Bilirubin≥1.2 mg/dl veya transferazlar >normalin 2 katı

ise doz azaltılması öneriliyor.

Bakılabilirse kan ilaç seviyesine bakmak da bir öneri…

İdarubisin için spesifik öneri yok…

Primer kc’den metabolize, %10 idrarla değişmeden atılır.

Hepatotoksisite yüksek dozda bildirilmiş

Mevcut kc hst varlığında miyelotoksisite artabilir

Spesifik öneri yok

Meme ca serisinde bilirubin 1.5-3 arasında doz %50, >3

ise %75 azaltılmış

Diğer makalede bilirubin>3 veya transaminazlar 3 kat

artmışsa doz %50 azaltılmış

Spesifik öneri yok.

Bilirubin 1.5-3 mg/dl ise doz %50 azalt

Bilirubin>3 mg/dl ise %75 azalt

İlk antitümör antibiyotik.

Çocuklarda hepatopati-trombositopeni sendromu

bildirilmiş.

Spesifik öneri yok

Primer kc metabolize, daha az renal

Steatoz, vasküler kc hasarı ile ilişkili

Aktif metabolit

İnaktif metabolit

Doz kararında bilirubin ön planda, transaminaz

yüksekliğinde doz azaltım önerisi yok.

Bilirubin>2 mg/dl ise irinotekan etkisi bilinmiyor

Hepatik yetmezlikte FDA onaylı öneri yok

Klinik öneri:

Bilirubin 1-1.5 kat yüksekse ise başlangıç dozu 200 mg/m2 ile

hastanın tolerasyonuna göre karar vermek bir seçenek (İshal

ve nötropeni daha şiddetli)

Bilirubin 1-1.5 mg/dl ise haftalık düşük doz da düşünülebilir

Kc’den metabolize, safra ile atılır

Vinorelbin ve Vinkristin geçici KcFT yüksekliği yapabilir

Vinkristin ve Vinblastin için:

FDA önerisi:

Bilirubin>3 mg/dl ise doz %50 azalt.

Klinik öneriler:

1.5-3 mg/dl bilirubin değerinde veya aminotransferazlar normalin 2-3 katı artmışsa doz %50 azaltılır

Daha yüksek değerlerde ilaç verilmez

Vinorelbin için:

Bilirubin 2.1-3 ise doz %50 azaltılır, >3 mg/dl ise %75

azaltılır,

Bazı otörler hafif-orta artışlarda yakın takip de

önermekte (bilirubin<3 mg/dl, transaminazlar <

normalin 2.5 katı)

%97 albümine bağlanır

Şiddetli hepatik hasar yaptığına dair veri var ama standart

dozlarda hepatotoksisite nadir

Yüksek doz uygulamalarda yaklaşık 3 hafta sonra KcFT,

bilirubin, ALP yüksekliği görülebilir, 12 haftada normale

döner

FDA doz önerisi yok,

Klinik öneri:

Bilirubin 1.5-3 veya AST> normalin 3 katı ise dozu %50

azalt, daha yüksek dozlarda ilacı verme

Serum albümin<3.5 mg/dl myelotoksisitedozu %33-

50 azalt

Primer CYP 450 ile kc metabolize olurlar ve safrayla

atılır.

%5-20 oranında KcFT, bilirubin, AST geçici yükselmeleri

bildirilmiş

Hepatotoksisite, dozdan bağımsız ve kümülatif değil

Paklitaksel klirensi hafif AST ve ALP

yüksekliğinde azalır, toksisite artar

Normale göre

Bilirubin ≤ 1.25 katı, AST < 10 katıdoz 175 mg/m2

Bilirubin 1.26-2 katı, AST < 10 katıdoz 135 mg/m2

Bilirubin 2.01-5 katı, AST < 10 katıdoz 90 mg/m2

Bilirubin >5 katı, AST > 10 katıÖNERİLMEZ

Diğer uygulamalar için veri yok

Nab Paklitaksel için

Orta dereceli hepatik yetmezlikte %25 doz azaltımı

öneriliyor. (AST<10 Kat, Bilirubin≥ 1.26 kat arttığı

durumlarda),

Şiddetli yetmezlikte bilirubin 2.01-5, AST <10 katı ise

doz %50 azaltılır,

Diğer durumlarda ilaç verilmez (bilirubin>5, AST>10

katı ise)

Yüksek bilirubin, transaminaz seviyelerinde klirens

azalır,

Bilirubinde hafif artış varlığında toksik ölüm

görülebilir.

Metastaza bağlı kc yetmezliği durumlarında

düşükdoz uygulanması vaka bazında etkili olabilir-

Tartışmalı.

FDA önerisi:

Bilirubin normalin üzerinde, AST>1.5 kat,

ALP>2.5 kat ise VERİLMEZ

Mide ca için:

AST 2.5-5 kat , ALP ≤ 2.5 kat & AST 1.5-5 kat

ALP 2.5-5 kat yüksek ise %20 doz azaltılır

Kc yetmezliğinde kullanımla ilgili deneyim yok

Kc’den metabolize

FDA önerisi:

Bilirubin normalin üzerinde, AST veya ALT

normalin 1.5 katı ise uygulanmaması şeklinde…

Kc’den metabolize

Transaminaz>Normalin10 katı, Bilirubin >3 katı ise

kullanılmamalı

Kapesitabinle kombinasyonda aminotransferaz ≥2.5 kat,

bilirubin normalin üzerinde ise ÖNERİLMEZ…

Child-Pugh A için başlangıç dozu 1.1 mg/m2

Child-Pugh B için 0.7 mg/m2

Child-Pugh C VERME

Öncelikle renal atılım ön planda

Kc yetmezliğinde kullanımla ilgili kılavuz yok

Sisplatinin normal dozlarında hepatotoksisite nadir

(steatoz, kolestaz)

Minör transaminaz yüksekliği özellikle yüksek dozlarda

görülebilir

ALP, transaminaz yüksekliği Karboplatin ve

Okzaliplatinle de bildirilmiş.

Karboplatin: Yüksek doz uygulanan hastada kc

yetmezliği, otopside de SOS görülebilir

5-FU ile kombine KRK için neoadjuvan

uygulamalarda steatozis, hepatik vasküler hasar,

nodüler rejeneratif hiperplazi (=idiopatik

nonsirotik portal HT) yapıyor.

Vaka sunumlarında şiddetli kc yetmezliği

durumlarında bile verilebilir deniyor…

Verilen dozun yarısı idrardan değişmeden atılır

Kalan doz kc vd dokularda aminopeptidazla

inaktive edilir

Hepatotoksisite nadir. Spesifik öneri yok

İlk kürde bilirubin>1.5 kat ise 0.7 mg/m2

başlayıp tolerasyona göre doz ayarla

Hepatotoksisite nadir

Granülomatöz hepatit vakası bildirilmiş

Spesifik öneri yok ama kc disfonksiyonunda doz

modifikasyonu öneriliyor.

Rekürren hipersensitivite hepatiti yapabiliyor.

İlacın yarısı idrarla değişmeden atılır.

Spesifik öneri yok

Histon deasetilaz inh. FDA önerisi

bilirubin>normalin 3 katı, Kanada kılavuzu da

normalin 1.5 katı yükseldiği durumlarda

önermiyor.

HEDEFE YÖNELİK

İLAÇLAR

Reaktif metabolitlere bağlı oxidatif stres ,

İmmun hasar

Hepatik safra transpor bozuklukları

Mitekondri disfonksiyonu

Kaplowitz N. Nat Rev Drug Dis 2005; Tujios S, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011.

VEGFR1-2-3 inh.

RCC çalışmalarında aminotransferaz yükseklik

oranı %22, grad 3-4 toksisite ise <%1

Child-pugh A hastalarında doz azaltmak

gerekmez, B için %50 doz azaltımı öneriliyor, C

için veri yok

KML’de kullanılıyor. SRC ve BCR-ABL inh

Transaminaz yükseklik oranı %14-17

FDA, ilk 3 ay aylık transaminaz takibi öneriyor

Kılavuzda belirtilen doz azaltma önerileri var

Grad 3-4 KcFT disfonksiyonu %4-7

Çoğunlukla reversibl, düşük dozla başlandığında tekrar

etmiyor. Kalıcı kesilme oranı %1.6

FDA önerisi:

Grad 3-4 transferaz yüksekliğinde veya bilirubin

normalin 1.5 katı kadar yükseldiğinde ara verilmesi;

Grad ≥ 2 transaminaz yüksekliği +bilirubin > normalin

1.5 katı durumunda kalıcı olarak ilacın kesilmesi

Spesifik kılavuz yok

Çalışmalarda mevcut kc disfonksiyonu

değerlendirilirken, transferazlar > normalin 2.5

katı veya bilirubin > normalin 1.5 katı olanlar

dahil edilmemiş

EGFR inh. Sitokrom p450 ile metabolize

Hepatik disfonksiyonda klirens azaliyor.

Hepatik yetmezlik, hepatorenal sendrom gelişebilir,

fatal olabilir (nadir olup öz. Yaşlılar ve çoklu ilaç

kullananlar riskli).

Spesifik kılavuz yok

Klinik öneri:

Bilirubin> 3 mg/dl, Aminotransferaz ≥

normalin 5 katı ise ilaç kesilmeli

AST ≥ normalin 3 katı veya bilirubin 1-7 mg/dl

ise 75 mg ile başla

Child-pugh A-B için doz azaltımı gerekmez

Mantle h.li lenfomada

Hepatik disfonksiyonda kullanımı için veri

yetersiz

Çalışmalarda transaminaz ≥ normalin 3 katı

olanlar dışlanmış

Bcr/abl, KIT inh. Sit p450 ile metabolize

KcFT yükseklik oranı %15-20, çoğunlukla

tedavinin 1. yılında

Orta –şiddetli kc yetmezliğinde kullanımı ile

yetersiz veri

Öneri: Hafif KcFT disfonksiyonunda Bilirubin

< normalin 1.5 katı, AST normalin üzerinde doz

500mg geçmemeli

Fatal akut hepatik nekroz yapabiliyor. Hepatik

anormalliklerde steroide yanıt verebiliyor.

FDA önerisi:

Hepatotoksisite geliştiğinde, bilirubin >

normalin 3 katı, transaminaz >normalin 5 katı

doza ara verilmeli.

Bilirubin < normalin 1.5 katı, transaminaz <

normalin 2.5 katı olunca doz azaltılarak

başlanmalı (400mg300mg, 600mg400mg,

800mg600mg)

Kc’den metabolize olan dual TKİ,

Şiddetli fatal hepatotoksisite yapabilir, Herhangi

gradda hepatotoksisite gelişme oranı %40, grad

3-4 ise %20 olarak bildiriliyor.

FDA önerisi:

Child-pugh C’de Kapesitabinle veya letrozolle

kombinasyonunda doz azaltılmalı 1000 mg/gün

olarak başlanmalı. 4-6 haftada bir KcFT kontrol

edilmeli,

ALT/AST>normalin 3 katı, bilirubin >normalin

2 katı olduğunda ilaç kesilmeli

Bcr/Abl, KIT, PDGFR inh.

Metabolizma primer kc’den

Hafif yetmezlikte bile doz azaltılması öneriliyor

Kc’den metabolize

Şiddetli hepatotoksisite oranı %18

UGT 1A1*28 polimorfizminde Pazopanib ilişkili

hiperbilirubinemi saptanabilir.

FDA önerisi:

Tedavi başlangıcı, 3.5.7.9.12.16. haftalarda,

sonrasında klinik gerekliliğinde KcFT kontrolü

Orta-şiddetli disfonksiyonda doz azaltılmalı

Faz I çalışmada bilirubin normalin 1.5-3 katı

yükseldiğinde max tolerasyon dozu 200mg.

Çoklu kinaz inh. Fatal kc hasarı %0.3-1.6

KcFT kontrolü tedavinin ilk 2 ayında 2 haftada

bir öneriliyor

Child A-B için doz azaltma önerisi yok, C için

kullanımı önerilmiyor

Öneri grad 3 AST/ALT yüksekliğinde kullanıma

değerler normale gelene kadar ara verilmeli, düşük

dozla başlanmalı

İlacın kesilme endikasyonları

Doz düşülmesine rağmen AST/ALT>normalin 5

katı;

AST/ALT> normalin 20 katı,

AST/ALT >normalin 3 katı+bilirubin >normalin 2

katı

Hepatoselüler kaynaklı kc hasarı.Transaminaz artışı,

fatal kc yetmezliği, INR ve hiperbilirubinemi

yapabilir

UGT 1A1*28 polimorfizmi Sorafenib ilişkili

hiperbilirubinemi yapabiliyor

Düzenli KcFT takibi öneriliyor

Başka bir nedenle açıklanamayan transaminaz

yüksekliğinde ilaç kesilmeli

Faz I çalışmalarda bilirubin 1.5-3 kat yükseldiyse

doz azaltılmalı, daha yüksek bilirubin

değerlerinde ilaç tolere edilememiş

Bir çalışmada da ileri evre HCC için hafif orta

yüksekliklerde doz ayarlaması gerekmez

denmekte (transaminaz ≥normalin 1.8 kat

yükseldiği durumlar)

%0.3 oranında Kc yetmezliği

Düzenli KcFT takibi

İlaç kesilme önerisi:

Bilirubin > normalin 3 katı

AST/ALT > normalin 5 katı

Normale dönene kadar yeniden verilmemeli

RET, VEGFR,EGFR inh. Kc’den metabolize

Transaminaz yüksekliği %20

Orta/şiddetli yetmezlikte veri yok (Child-pugh

B-C)

Grad 3-4 GGT, Transaminaz, Bilirubin yükseklik

oranı %2-12

Başlangıçta ve aylık KcFT takibi önerilmekte

Orta-hafif kc yetmezliğinde doz ayarlaması

gerekmez.

Şiddetli yetmezlikte veri yok

Primer kc’den metabolize

Child-Pugh A için %25, B için %50 doz azaltımı

öneriliyor.

Temsirolimus için bilirubin >normalin 1.5 katı

ise önerilmiyor.

Orta düzeyde yetersizlikte 250 mg öneriliyor.(Child-

Pugh B).

ALT, AST, ve bilirubin tedavi öncesi ve ilk 2 ay için

2 haftada bir, sonrasında aylık kontrol yapılmalı

ALT ve/veya AST > normalin 5 katı ise veya

bilirubin >normalin 3 katı ise tedavi kesilmeli

ALT ve/veya AST > normalin 2.5 katı ise veya

bilirubin <normalin 1.5 katı ise 750 mg başlanabilir.

Bu durumda ilk 3 ay için 2 haftada bir sonra aylık

KcFT bakılmalı

750 mg ile tekrar hepatotoksisite gelişirse ALT

ve/veya AST > normalin 2.5 katı ise veya bilirubin

<normalin 1.5 katı ise 500 mg başlanabilir

3.atakta ilaç tamamen kesilmeli.

Fatal kc yetmezliği yapabilir.

Her kür öncesi KcFT bakılmalı

884 hastadan 3’ünde biyopside idiyopatik

nonsirotik portal hipertansiyon tesbit edilmiş.

Grad 3-4 hepatotoksisite %6

Transaminaz yüksekliği > normalin 5 katı ise

uygulanmaz, grad 1 olunca %33 azaltılmış dozda

başlanır.

3 kez tekrarlanırsa tamamen kesilir.

PEG-INF ile HCV enfeksiyonu bildirilmiş

(aktivasyon ?)

KcFT yüksekliği bildirilen literatürde 3 vaka var

Tedavi kesilince normale dönüyor.

Tekrar başlandığında yenileyebilir.

Spesifik öneri yok

Munoz A, et al. Ann Oncol 2007; Srinivasan S, et al. Ann Pharmacother. 2008; Vucicevic D, et al.

Breast Care (Basel). 2013

KcFT yüksekliği <%1

Spesifik öneri yok

Ek hepatotoksisite yapmıyor, bildirilen vaka yok

Spesifik öneri yok

Pessaux P, et al. Eur. J. Surg. Oncol 2010; van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2007

CAF alan hastaların yarısı-3/4 kadarında geçici transaminaz yüksekliği bildirilmiş

Genelde ilk 3 ayda görülüyor, ısrarla devam edebilir. Tedavi sonrası 1 yıl kadar devam edebilir

CMF ile de geçici transaminaz yüksekliği, biyopside şiddetli fokal inflamasyon görülebilir

Karmustin +Etoposid kombinasyonu GBM veya HL’da şiddetli ve öngörülmeyen hepatotoksisite bildirilmiş. (Asit, hiperbilirubinemi, trombositopeni)

Doxorubisin+6-MP kombinasyonu hiperbilirubinemi, AST ve ALP yüksekliği, otopside kolestaz ve nekroz bulguları saptanmış.

Çoklu ilaç kullanımında ilaç etkileşimleri de dikkate

alınmalı. Güçlü sitokrom P450 indükleyici veya

inhibitörleriyle kombine kullanımdan kaçınılmalı…

Tek başına veya kombine uygulanan kemoterapi, RT

veya diğer grup ilaçlarla kullanıldığında direk veya

indirek olarak kc hasarı yapabilir.

Kc disfonksiyonunda ilaç metabolizması değişebilir

ve kc dışı toksisite artabilir

Mevcut kc hastalığında doz modifikasyonu

çoğunlukla ampirik önerileri içeriyor

Doz ayarlama gerekliliği konusunda fikir birliği

olan ilaçlar(hematolojide kullanılanlar hariç):

vinka alkaloidleri, taksanlar, prokarbazin,

ixabepilon, antrasiklinler, imatinib, axitinib,

lapatinib, erlotinib, nilotinib, pazopanib,

temsirolimus, abireteron.