Dr. Gamze Gököz Doğu
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD
Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi,
Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi,
Organ Yetmezliklerinde Tedavi Yönetimi Kursu,
19.03.2014, ANTALYA
İlaçların enzimlerin etkisi ile kimyasal değişikliklere
uğramasına biyotransformasyon (metabolizma) adı
verilir.
Biyotransformasyon sonucu ilaçlar genellikle daha
az etkili veya etkisiz bileşikler haline getirilir =
Biyoinaktivasyon veya detoksikasyon
(zehirsizlenme)
Biyoaktivasyon: İlaçların biyotransformasyon
sonucu daha etkili ve/veya daha toksik bileşikler
haline dönüşmesi
Biyotransformasyon yapan enzimlerin bazıları az
veya çok tüm hücrelerde bulunur. Büyük kısmı ise
spesifik olarak belirli organlarda (karaciğer, GİS
mukoza ve lümeni, böbrek, akciğer ve diğer
yapılardır) bulunurlar.
Metabolizmada başrol oynayan organ
KARACİĞERDİR. Burada da en önemli rolü
oynayan mikrozomal enzimlerdir
Biyotransformasyonla esas olarak
iki fazdan oluşur.
Birinci Faz Reaksiyonları :
Oksidasyon
Redüksiyon
Kopma
İkinci Faz Reaksiyonları :
Konjugasyon
Direk kemoterapi ilişkili
Mevcut karaciğer hastalığının
alevlenmesi
Ya immunolojik veya metabolik olarak sınıflanır
Çoğunlukla idiosenkrazik
Dozdan bağımsızdır,
Öngörülemez
Hepatotoksinler
İntrinsik H.
Hepatosit nekrozu
Doz bağımlı
Öngörülebilir
Kısa latent
AST/ALT çok yüksek
Mortal seyredebilir
İdiyosinkrazik H.
Nekrotik veya kolestatik
Doz ilişkisi yok
Öngörülemez
Latent peryot değişken
Hipersensitivite
İmmunolojik
1-5 haftada başlar
Nüksedebilir
Raş/ateş/eklem ağrısı
Metabolik
Haftalar-aylar içinde başlar
Tekrar edebilir
Lewis JH. Medication-related and other forms of toxic liver injury. In: Clin Prac Gastroenterol, Brandt LJ (Ed), Churchill Livingstone, Philadelphia 1998. p.855.
Hepatoselüler hasar,
İnflamasyon,
Kolestaz,
Endotel hasarı/trombozvasküler
komplikasyonVena-oklüziv hastalık(Hepatik
sinüzoidal obstrüksiyon sendromu [SOS])
Özellikle KİT hastalarında
DTIC
Daktinomisin,
Azatioprin,
6-Merkaptopirin,
6-Tioguanin,
FOLFOXOkzaliplatin
FOLFİRİİrinotekan
SOS
Küçük intrahepatik venlerin subendotel fibrinle nontrombotik
obliterasyonu konjesyon, fatal sentrilobüler hepatosit
nekrozu.
İrinotekan ilişkili steatohepatit-sarımsı kc
McWhirtera D, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 .
RT kendisi hepatotoksik
Sağ üst kadrana tolerabl dozda ve nonhepatotoksik KT ile verilse bile şiddetli hepatotoksisite görülebilir
Vinkristin, Doksorubisin, Daktinomisin ile RT vakalarında bildirilmiş.
Yenileyen RT uygulamalarında hepatotoksisitede reaktivasyon/exazerbasyon görülebilir.
Asemptomatik biyokimyasal anormalliklerŞiddetli viral hepatit kliniği
AST, ALT, Biluribin, ALP önemli
Ayırıcı tanı:
Tm progresyonu,
Kc hastalığıyla birliktelik,
İlaç toksisitesi
Prognoz değişken,
Reversbl veya progresif olabilir,
İlaç kesilmesine rağmenfibrozis, siroza gidiş
İmmunolojik kökenli olanlarda yineleme eğilimi var.
Hepatobilier metastaz
İmmun deprese hastalar
Viral/otoimmun hepatit
Beslenme yetersizliği
Parenteral nutrisyon
Süreci hızlandırabilir….
KT kullanımı ile bildirildi
Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab ile sağkalımı
azaltıyor
Profilaktik Lamivudin HBsAg pozitif taşıyıcılarda, hem
reaktivasyon sıklığını hem de şiddetini azaltıyor
Amerika Kc Hastalığı Çalışma Grubu Kılavuzu Lamivudini
önermekte…
Daha nadir
KTile reaktivasyon ilişkisi çok net değil
Hematolojik malignitelerle yapılan çalışmalarda HCV
RNA pozitif hastalarda reaktivasyon ve fulminan gidiş
nadir de olsa gözlenmiş…(33 hastadan yarısında
transaminaz artışı varken, klinik fulminan gidiş 1
hastada…
Advers Olay Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4
ALP artışı >N-2.5 kat >2.5-5 kat >5-20 kat >20 kat
T.Bilirubin >N-1.5 kat >1.5-3 kat >3-10 kat >10 kat
GGT artışı >N-2.5 kat >2.5-5 kat >5-20 kat >20 kat
AST artışı >N-3 kat >3-5 kat >5-20 kat >20 kat
ALT artışı >N-3 kat >3-5 kat >5-20 kat >20 kat
Klinik kc yetm. Asteriksis, hafif
ensafalopati, günlük
aktivitelerde
sınırlanma
Orta-şiddetli
ensafalopati, yaşamı
tehdit eden durumlar
Portal HT Azalmış portal
ven akımı
Varis,asit, retrograt
portal ven akımı
Yaşamı tehdit eden,
acil müdehale
gerektiren durumlar
Glutatyonda azalma, oksidatif hasar
Siklofosfamid, İfosfamid dışında altta yatan kc
hastalığı varlığında doz azaltma önerisi yok
Kc’den metabolize.
Kc’de 4-OH-Siklofosfamide metabolize olur, Akrilik form olan aldofosfamide sonra da nonenzimatik reaksiyon ile sitotoksik metabolitleri olan fosforamid mustard ve acrolein’e dönüşür.
Nadiren hepatotoksik, KcFT yüksekliği nadiren bildirilmiş.Azotioprinle verildiğinde hepatotoksisite artıyor
Olasılıkla direk toksisiteden ziyade idiyosenkrotik reaksiyon yapar
FDA onaylı doz ayarlama şeması yok
Klinik öneri:
Serum bilirubin 3.1-5 mg/dl veya AST>normalin 3
katı%25 doz azalt;
Bilirubin>5mg/dl ise verme…
30 çalışma, 2070 hastalık analizde Kc disfonksiyon
insidansi %3
Kc’den metabolize olur
FDA onaylı öneri yok
Klinik öneri:
AST>300 IU/L, veya Bilirubin>3 mg/dl%25 doz
azalt
Kc’den metabolize,
Kc disfonksiyonunda miyelotoksisite yapabilir
Melanomda vasküler toksisite vakaları bildirilmiş
Akut kc yetmezliği, şok, günler içinde ölüm
Küçük-orta venlerde tromboz, eozinofili
idiyosenkrazik hipersensitivite
Hepatotoksisite nadir.
Nitrojen Mustard: Hızlı degrage olur, kc metabolize olmaz
Melfalan: Plazmada hızlı hidrolize olur, %15’i idrarla değişmeden atılır, kalan gaitayla atılır. Yüksek doz kullanımda geçici KcFT yükseklikleri görülebiliyor
Klorambusil: Hepatotoksisite nadir
Busulfan: IV verildikten sonra hızlıca kandan temizlenir, idrarda methanesülfonik asit olarak atılır, hepatik metabolizma önemsiz. Kolestatik hepatit, yüksek doz kullanımda SOS bildirilmiş.
Bendamustin: Kc’de metabolize olur. Mevcut orta/şiddetli kc yetmezliği AST≥normalin 2.5 katı, T.Biluribin≥normalin 1.5 katı ise önerilmiyor.
Temozolamid: Kolestatik hepatit yapabilir. Hafif-orta Kc disfonksiyonunda farmakokinetikte sorun yok, doz ayarlama önerisi yok; şiddetli vakalarda çalışılmamış…
Nitrozüreler klasik alkilleyiciler gibi glutatyon depolarını
boşaltır…Bu grup için doz azaltma önerisi yok, yakın takip
öneriliyor..
Karmustin BCNU, Lomustin CCNU: KcFT yükseklik
insidansı %20-25, tedavi başlangıcından sonra 4 ay içinde
görülebilir. Genelde hafif ve reversibl KcFT yüksekliği görülür
ama fatal de seyredebilir (vaka bazında)
Streptozosin: hepatotoksisite oranı %15-67. Birkaç gün-hafta
içinde görülür. Genellikle hafif, reversibl
Hepatik toksisite potansiyelleri değişken
Sitarabin: Doz bağımsız hepatotoksisite yapar. FDA onaylı doz azaltma önerisi yok
Fluorourasil ve Kapesitabin:
IV uygulamadan sonra %10’u değişmeden idrardan atılır; kalan DPD (Dihidroprimidin dehidrogenaz) enzimiyle primer kc olmak üzere katabolize edilir
Hepatotoksisite çoğunlukla kombine uygulamalarda bildirilmekte
5-FU için FDA onaylı doz azaltım önerisi yok, bilirubin>5 mg/dl ise kullanılmaması öneriliyor
Kapesitabin için öneri yok..Kc patolojilerinde farmakolojisi etkilenmiyor.
KcFT yükselmesi sık ama çoğunlukla geçici. Fatal kolestatik hepatotoksisite nadir.
Mevcut kc patolojisi varlığında kullanılacak doz tartışmalı…
Prospektif doz artırma faz I çalışmada, 18 hastada bilirubin>1.6mg/dl olan hastalara verilen Gemsitabinde KcFT belirgin bozulma saptanmış, bu hastalarda önerilen doz 800mg/m2
7 hastalık bir seride ise bilirubin≥4.5 mg/dl olanlarda 1000mg/m2 güvenle verilebileceği bildirilmekte…1 hastada reversibl PLT<100.000 h/mm3 saptanmış
Hiperbilirubinemide %20 doz azaltılması öneriliyor.
FDA onaylı öneri yok
Kolestatik ve hepatoselüler hasar> 2 mg/kg.
Direk toksik etkiyle hasar yaptığı düşünülmekte
(tekrarlı uygulamada latent peryod gerekmez,
hipersensitivite sistemik bulguları yok).
Hepatotoksisite 30 günden sonra görülür.
Spesifik öneri yok
Yüksek doz uygulamalarda 1-2 hafta içinde %60-80 oranında KcFT’de yükselme
Kronik, düşük doz kullanımda (RA gibi), siroz, fibrozis riski
Hepatik fibrozis sonrası bildirilen 3 HCC
Yüksek doz kullanımda kc’den metabolize ol. 7-hidroksi metotrexata dönüşür.
Düşük doz kullanımda değişmeden büyük oranda idrarla atılır.
Spesifik doz önerisi yok
Klinik öneri:
Bilirubin 3.1-5 mg/dl veya transaminaz >normalin 3 katı durumunda %25 doz azaltılır
Folat analoğu, hepatotoksik
Kılavuz yok
FDA onaylı doz azaltım önerisi olarak; grad 3-4
hepatotoksisitede Bilirubin>normalin 3 katı veya
transaminaz>normalin 5 katı ise doz %75 azaltılır.
ANTRASİKLİNLER: DOĞAL
ÜRÜNLER
TOPOİZOMERAZ İNHİBİTÖRLERİ
Kc’den metabolize. %80 safrayla atılır, kolestaz varlığında
toksisite artar,
Sirozda ilaç klerensi artabilir veya azalabilir
Aminotransferaz ve hiperbilirubinemi yapabilir (vaka
bazında)..
FDA önerisi;
Biluribin 1.2-3 mg/dl ise %50; 3.1-5 mg/dl ise %75 doz
azaltılır, Bilirubin>5 mg/dl ise ilaç verilmez
Haftalık uygulamaların etkisi net değil, Vaka
bazında hiperbilirubinemide kc met.li meme ca
hastasında semptomatik iyileşme ve KcFT
düzelme bildirilmiş
(daunorubisin için de geçerli)
Bilirubin≥1.2 mg/dl veya transferazlar >normalin 2 katı
ise doz azaltılması öneriliyor.
Bakılabilirse kan ilaç seviyesine bakmak da bir öneri…
İdarubisin için spesifik öneri yok…
Primer kc’den metabolize, %10 idrarla değişmeden atılır.
Hepatotoksisite yüksek dozda bildirilmiş
Mevcut kc hst varlığında miyelotoksisite artabilir
Spesifik öneri yok
Meme ca serisinde bilirubin 1.5-3 arasında doz %50, >3
ise %75 azaltılmış
Diğer makalede bilirubin>3 veya transaminazlar 3 kat
artmışsa doz %50 azaltılmış
Spesifik öneri yok.
Bilirubin 1.5-3 mg/dl ise doz %50 azalt
Bilirubin>3 mg/dl ise %75 azalt
İlk antitümör antibiyotik.
Çocuklarda hepatopati-trombositopeni sendromu
bildirilmiş.
Spesifik öneri yok
Primer kc metabolize, daha az renal
Steatoz, vasküler kc hasarı ile ilişkili
Aktif metabolit
İnaktif metabolit
Doz kararında bilirubin ön planda, transaminaz
yüksekliğinde doz azaltım önerisi yok.
Bilirubin>2 mg/dl ise irinotekan etkisi bilinmiyor
Hepatik yetmezlikte FDA onaylı öneri yok
Klinik öneri:
Bilirubin 1-1.5 kat yüksekse ise başlangıç dozu 200 mg/m2 ile
hastanın tolerasyonuna göre karar vermek bir seçenek (İshal
ve nötropeni daha şiddetli)
Bilirubin 1-1.5 mg/dl ise haftalık düşük doz da düşünülebilir
Kc’den metabolize, safra ile atılır
Vinorelbin ve Vinkristin geçici KcFT yüksekliği yapabilir
Vinkristin ve Vinblastin için:
FDA önerisi:
Bilirubin>3 mg/dl ise doz %50 azalt.
Klinik öneriler:
1.5-3 mg/dl bilirubin değerinde veya aminotransferazlar normalin 2-3 katı artmışsa doz %50 azaltılır
Daha yüksek değerlerde ilaç verilmez
Vinorelbin için:
Bilirubin 2.1-3 ise doz %50 azaltılır, >3 mg/dl ise %75
azaltılır,
Bazı otörler hafif-orta artışlarda yakın takip de
önermekte (bilirubin<3 mg/dl, transaminazlar <
normalin 2.5 katı)
%97 albümine bağlanır
Şiddetli hepatik hasar yaptığına dair veri var ama standart
dozlarda hepatotoksisite nadir
Yüksek doz uygulamalarda yaklaşık 3 hafta sonra KcFT,
bilirubin, ALP yüksekliği görülebilir, 12 haftada normale
döner
FDA doz önerisi yok,
Klinik öneri:
Bilirubin 1.5-3 veya AST> normalin 3 katı ise dozu %50
azalt, daha yüksek dozlarda ilacı verme
Serum albümin<3.5 mg/dl myelotoksisitedozu %33-
50 azalt
Primer CYP 450 ile kc metabolize olurlar ve safrayla
atılır.
%5-20 oranında KcFT, bilirubin, AST geçici yükselmeleri
bildirilmiş
Hepatotoksisite, dozdan bağımsız ve kümülatif değil
Paklitaksel klirensi hafif AST ve ALP
yüksekliğinde azalır, toksisite artar
Normale göre
Bilirubin ≤ 1.25 katı, AST < 10 katıdoz 175 mg/m2
Bilirubin 1.26-2 katı, AST < 10 katıdoz 135 mg/m2
Bilirubin 2.01-5 katı, AST < 10 katıdoz 90 mg/m2
Bilirubin >5 katı, AST > 10 katıÖNERİLMEZ
Diğer uygulamalar için veri yok
Nab Paklitaksel için
Orta dereceli hepatik yetmezlikte %25 doz azaltımı
öneriliyor. (AST<10 Kat, Bilirubin≥ 1.26 kat arttığı
durumlarda),
Şiddetli yetmezlikte bilirubin 2.01-5, AST <10 katı ise
doz %50 azaltılır,
Diğer durumlarda ilaç verilmez (bilirubin>5, AST>10
katı ise)
Yüksek bilirubin, transaminaz seviyelerinde klirens
azalır,
Bilirubinde hafif artış varlığında toksik ölüm
görülebilir.
Metastaza bağlı kc yetmezliği durumlarında
düşükdoz uygulanması vaka bazında etkili olabilir-
Tartışmalı.
FDA önerisi:
Bilirubin normalin üzerinde, AST>1.5 kat,
ALP>2.5 kat ise VERİLMEZ
Mide ca için:
AST 2.5-5 kat , ALP ≤ 2.5 kat & AST 1.5-5 kat
ALP 2.5-5 kat yüksek ise %20 doz azaltılır
Kc yetmezliğinde kullanımla ilgili deneyim yok
Kc’den metabolize
FDA önerisi:
Bilirubin normalin üzerinde, AST veya ALT
normalin 1.5 katı ise uygulanmaması şeklinde…
Kc’den metabolize
Transaminaz>Normalin10 katı, Bilirubin >3 katı ise
kullanılmamalı
Kapesitabinle kombinasyonda aminotransferaz ≥2.5 kat,
bilirubin normalin üzerinde ise ÖNERİLMEZ…
Child-Pugh A için başlangıç dozu 1.1 mg/m2
Child-Pugh B için 0.7 mg/m2
Child-Pugh C VERME
Öncelikle renal atılım ön planda
Kc yetmezliğinde kullanımla ilgili kılavuz yok
Sisplatinin normal dozlarında hepatotoksisite nadir
(steatoz, kolestaz)
Minör transaminaz yüksekliği özellikle yüksek dozlarda
görülebilir
ALP, transaminaz yüksekliği Karboplatin ve
Okzaliplatinle de bildirilmiş.
Karboplatin: Yüksek doz uygulanan hastada kc
yetmezliği, otopside de SOS görülebilir
5-FU ile kombine KRK için neoadjuvan
uygulamalarda steatozis, hepatik vasküler hasar,
nodüler rejeneratif hiperplazi (=idiopatik
nonsirotik portal HT) yapıyor.
Vaka sunumlarında şiddetli kc yetmezliği
durumlarında bile verilebilir deniyor…
Verilen dozun yarısı idrardan değişmeden atılır
Kalan doz kc vd dokularda aminopeptidazla
inaktive edilir
Hepatotoksisite nadir. Spesifik öneri yok
İlk kürde bilirubin>1.5 kat ise 0.7 mg/m2
başlayıp tolerasyona göre doz ayarla
Hepatotoksisite nadir
Granülomatöz hepatit vakası bildirilmiş
Spesifik öneri yok ama kc disfonksiyonunda doz
modifikasyonu öneriliyor.
Rekürren hipersensitivite hepatiti yapabiliyor.
İlacın yarısı idrarla değişmeden atılır.
Spesifik öneri yok
Histon deasetilaz inh. FDA önerisi
bilirubin>normalin 3 katı, Kanada kılavuzu da
normalin 1.5 katı yükseldiği durumlarda
önermiyor.
HEDEFE YÖNELİK
İLAÇLAR
Reaktif metabolitlere bağlı oxidatif stres ,
İmmun hasar
Hepatik safra transpor bozuklukları
Mitekondri disfonksiyonu
Kaplowitz N. Nat Rev Drug Dis 2005; Tujios S, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011.
VEGFR1-2-3 inh.
RCC çalışmalarında aminotransferaz yükseklik
oranı %22, grad 3-4 toksisite ise <%1
Child-pugh A hastalarında doz azaltmak
gerekmez, B için %50 doz azaltımı öneriliyor, C
için veri yok
KML’de kullanılıyor. SRC ve BCR-ABL inh
Transaminaz yükseklik oranı %14-17
FDA, ilk 3 ay aylık transaminaz takibi öneriyor
Kılavuzda belirtilen doz azaltma önerileri var
Grad 3-4 KcFT disfonksiyonu %4-7
Çoğunlukla reversibl, düşük dozla başlandığında tekrar
etmiyor. Kalıcı kesilme oranı %1.6
FDA önerisi:
Grad 3-4 transferaz yüksekliğinde veya bilirubin
normalin 1.5 katı kadar yükseldiğinde ara verilmesi;
Grad ≥ 2 transaminaz yüksekliği +bilirubin > normalin
1.5 katı durumunda kalıcı olarak ilacın kesilmesi
Spesifik kılavuz yok
Çalışmalarda mevcut kc disfonksiyonu
değerlendirilirken, transferazlar > normalin 2.5
katı veya bilirubin > normalin 1.5 katı olanlar
dahil edilmemiş
EGFR inh. Sitokrom p450 ile metabolize
Hepatik disfonksiyonda klirens azaliyor.
Hepatik yetmezlik, hepatorenal sendrom gelişebilir,
fatal olabilir (nadir olup öz. Yaşlılar ve çoklu ilaç
kullananlar riskli).
Spesifik kılavuz yok
Klinik öneri:
Bilirubin> 3 mg/dl, Aminotransferaz ≥
normalin 5 katı ise ilaç kesilmeli
AST ≥ normalin 3 katı veya bilirubin 1-7 mg/dl
ise 75 mg ile başla
Child-pugh A-B için doz azaltımı gerekmez
Mantle h.li lenfomada
Hepatik disfonksiyonda kullanımı için veri
yetersiz
Çalışmalarda transaminaz ≥ normalin 3 katı
olanlar dışlanmış
Bcr/abl, KIT inh. Sit p450 ile metabolize
KcFT yükseklik oranı %15-20, çoğunlukla
tedavinin 1. yılında
Orta –şiddetli kc yetmezliğinde kullanımı ile
yetersiz veri
Öneri: Hafif KcFT disfonksiyonunda Bilirubin
< normalin 1.5 katı, AST normalin üzerinde doz
500mg geçmemeli
Fatal akut hepatik nekroz yapabiliyor. Hepatik
anormalliklerde steroide yanıt verebiliyor.
FDA önerisi:
Hepatotoksisite geliştiğinde, bilirubin >
normalin 3 katı, transaminaz >normalin 5 katı
doza ara verilmeli.
Bilirubin < normalin 1.5 katı, transaminaz <
normalin 2.5 katı olunca doz azaltılarak
başlanmalı (400mg300mg, 600mg400mg,
800mg600mg)
Kc’den metabolize olan dual TKİ,
Şiddetli fatal hepatotoksisite yapabilir, Herhangi
gradda hepatotoksisite gelişme oranı %40, grad
3-4 ise %20 olarak bildiriliyor.
FDA önerisi:
Child-pugh C’de Kapesitabinle veya letrozolle
kombinasyonunda doz azaltılmalı 1000 mg/gün
olarak başlanmalı. 4-6 haftada bir KcFT kontrol
edilmeli,
ALT/AST>normalin 3 katı, bilirubin >normalin
2 katı olduğunda ilaç kesilmeli
Bcr/Abl, KIT, PDGFR inh.
Metabolizma primer kc’den
Hafif yetmezlikte bile doz azaltılması öneriliyor
Kc’den metabolize
Şiddetli hepatotoksisite oranı %18
UGT 1A1*28 polimorfizminde Pazopanib ilişkili
hiperbilirubinemi saptanabilir.
FDA önerisi:
Tedavi başlangıcı, 3.5.7.9.12.16. haftalarda,
sonrasında klinik gerekliliğinde KcFT kontrolü
Orta-şiddetli disfonksiyonda doz azaltılmalı
Faz I çalışmada bilirubin normalin 1.5-3 katı
yükseldiğinde max tolerasyon dozu 200mg.
Çoklu kinaz inh. Fatal kc hasarı %0.3-1.6
KcFT kontrolü tedavinin ilk 2 ayında 2 haftada
bir öneriliyor
Child A-B için doz azaltma önerisi yok, C için
kullanımı önerilmiyor
Öneri grad 3 AST/ALT yüksekliğinde kullanıma
değerler normale gelene kadar ara verilmeli, düşük
dozla başlanmalı
İlacın kesilme endikasyonları
Doz düşülmesine rağmen AST/ALT>normalin 5
katı;
AST/ALT> normalin 20 katı,
AST/ALT >normalin 3 katı+bilirubin >normalin 2
katı
Hepatoselüler kaynaklı kc hasarı.Transaminaz artışı,
fatal kc yetmezliği, INR ve hiperbilirubinemi
yapabilir
UGT 1A1*28 polimorfizmi Sorafenib ilişkili
hiperbilirubinemi yapabiliyor
Düzenli KcFT takibi öneriliyor
Başka bir nedenle açıklanamayan transaminaz
yüksekliğinde ilaç kesilmeli
Faz I çalışmalarda bilirubin 1.5-3 kat yükseldiyse
doz azaltılmalı, daha yüksek bilirubin
değerlerinde ilaç tolere edilememiş
Bir çalışmada da ileri evre HCC için hafif orta
yüksekliklerde doz ayarlaması gerekmez
denmekte (transaminaz ≥normalin 1.8 kat
yükseldiği durumlar)
%0.3 oranında Kc yetmezliği
Düzenli KcFT takibi
İlaç kesilme önerisi:
Bilirubin > normalin 3 katı
AST/ALT > normalin 5 katı
Normale dönene kadar yeniden verilmemeli
RET, VEGFR,EGFR inh. Kc’den metabolize
Transaminaz yüksekliği %20
Orta/şiddetli yetmezlikte veri yok (Child-pugh
B-C)
Grad 3-4 GGT, Transaminaz, Bilirubin yükseklik
oranı %2-12
Başlangıçta ve aylık KcFT takibi önerilmekte
Orta-hafif kc yetmezliğinde doz ayarlaması
gerekmez.
Şiddetli yetmezlikte veri yok
Primer kc’den metabolize
Child-Pugh A için %25, B için %50 doz azaltımı
öneriliyor.
Temsirolimus için bilirubin >normalin 1.5 katı
ise önerilmiyor.
Orta düzeyde yetersizlikte 250 mg öneriliyor.(Child-
Pugh B).
ALT, AST, ve bilirubin tedavi öncesi ve ilk 2 ay için
2 haftada bir, sonrasında aylık kontrol yapılmalı
ALT ve/veya AST > normalin 5 katı ise veya
bilirubin >normalin 3 katı ise tedavi kesilmeli
ALT ve/veya AST > normalin 2.5 katı ise veya
bilirubin <normalin 1.5 katı ise 750 mg başlanabilir.
Bu durumda ilk 3 ay için 2 haftada bir sonra aylık
KcFT bakılmalı
750 mg ile tekrar hepatotoksisite gelişirse ALT
ve/veya AST > normalin 2.5 katı ise veya bilirubin
<normalin 1.5 katı ise 500 mg başlanabilir
3.atakta ilaç tamamen kesilmeli.
Fatal kc yetmezliği yapabilir.
Her kür öncesi KcFT bakılmalı
884 hastadan 3’ünde biyopside idiyopatik
nonsirotik portal hipertansiyon tesbit edilmiş.
Grad 3-4 hepatotoksisite %6
Transaminaz yüksekliği > normalin 5 katı ise
uygulanmaz, grad 1 olunca %33 azaltılmış dozda
başlanır.
3 kez tekrarlanırsa tamamen kesilir.
PEG-INF ile HCV enfeksiyonu bildirilmiş
(aktivasyon ?)
KcFT yüksekliği bildirilen literatürde 3 vaka var
Tedavi kesilince normale dönüyor.
Tekrar başlandığında yenileyebilir.
Spesifik öneri yok
Munoz A, et al. Ann Oncol 2007; Srinivasan S, et al. Ann Pharmacother. 2008; Vucicevic D, et al.
Breast Care (Basel). 2013
KcFT yüksekliği <%1
Spesifik öneri yok
Ek hepatotoksisite yapmıyor, bildirilen vaka yok
Spesifik öneri yok
Pessaux P, et al. Eur. J. Surg. Oncol 2010; van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2007
CAF alan hastaların yarısı-3/4 kadarında geçici transaminaz yüksekliği bildirilmiş
Genelde ilk 3 ayda görülüyor, ısrarla devam edebilir. Tedavi sonrası 1 yıl kadar devam edebilir
CMF ile de geçici transaminaz yüksekliği, biyopside şiddetli fokal inflamasyon görülebilir
Karmustin +Etoposid kombinasyonu GBM veya HL’da şiddetli ve öngörülmeyen hepatotoksisite bildirilmiş. (Asit, hiperbilirubinemi, trombositopeni)
Doxorubisin+6-MP kombinasyonu hiperbilirubinemi, AST ve ALP yüksekliği, otopside kolestaz ve nekroz bulguları saptanmış.
Çoklu ilaç kullanımında ilaç etkileşimleri de dikkate
alınmalı. Güçlü sitokrom P450 indükleyici veya
inhibitörleriyle kombine kullanımdan kaçınılmalı…
Tek başına veya kombine uygulanan kemoterapi, RT
veya diğer grup ilaçlarla kullanıldığında direk veya
indirek olarak kc hasarı yapabilir.
Kc disfonksiyonunda ilaç metabolizması değişebilir
ve kc dışı toksisite artabilir
Mevcut kc hastalığında doz modifikasyonu
çoğunlukla ampirik önerileri içeriyor
Doz ayarlama gerekliliği konusunda fikir birliği
olan ilaçlar(hematolojide kullanılanlar hariç):
vinka alkaloidleri, taksanlar, prokarbazin,
ixabepilon, antrasiklinler, imatinib, axitinib,
lapatinib, erlotinib, nilotinib, pazopanib,
temsirolimus, abireteron.