DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica-HIAE

Centro de Hematologia de São Paulo

REUNIÃO CLÍNICA - BSSP

Novos anticoagulantesNovos anticoagulantes

Programa de Hematologia e TMO - HIAE

- Altos índices de eficacia e segurança

- Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante

- Relacão linear entre a dose e a resposta terapêutica

- Não necessite de controle laboratorial

- Rápido inicio da ação anticoagulante, eficaz por via oral

- Disponibilidade de um antídoto especifico e seguro

- Livre de efeitos secundários

- Mínimas interações alimentares ou com outras drogas

- Relacão custo/beneficio adequado

Características de um anticoagulante ideal

Evolução da terapia anticoagulanteEvolução da terapia anticoagulante

1960 1970 19801940 20101950 1990 2000

1940sHNF comercialmentedisponível

1954Varfarina

comercialmentedisponível

1993Primeira HBPM

comercialmente disponível

1998Primeiro IDT comercialmente disponível

2001Primeiro inibidor sintético de Xa comercialmente disponível

~50 anos2008 - Dabigatrana2009 - Xarelto

Aprovados para uso clínicoEMEA e ANVISA

AC=anticoagulante; IDT=inibidor direto de trombina; FDA=Food and Drug Administration; HBPM=heparina de baixo peso molecular; HNF=heparina não fracionada

SISTEMAS ENVOLVIDOS NA SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIAHEMOSTASIA

• Hemodinâmico

• Vascular

• Plaquetário

• Coagulação

• Fibrinolítico

• Inibidores

Hemodinâmico

Fator Vascular

Plaquetário

Coagulação

Fibrinólise

InibidoresAnticoagulantes

Hemorragia

Equilíbrio(Hemostasia)

Trombose

SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIASISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA

Plaqueta

• Célula discóide anuclear (3-5 microns)

• Fragmentos do citoplasma de megacariócitos da medula óssea.

• Maturação 4-5 dias, meia vida 9-10 dias

• Membrana bilaminar que contem várias invaginações com um sistema canalicular aberto:

– Ligado intracelularmente a um sistema tubular denso, formando uma rede de interconexão através da célula (complexo membrânico)

– Facilita a secreção dos grânulos

membrana

microtubulos

Sistema tubular denso

Sistema canalicularconectado a superfície

Mitocondria

Grânulos de glicogênio

Grânulos Densos

Grânulos α

Drogas Antiagregantesinterferem nessesmecanismos

Via das Prostaglandinas

Ciclooxigenase(AAS)

Prostaglandinas

Prostaciclina Sintetase

↓ Ca++ ↑

Prostaglandinas

Tromboxane Sintetase

(Clopidogrel) - ADP

Prostaciclina (PGI2): poderoso antiagregante plaquetário e vasodilatador

Tromboxane A2: poderoso agregante plaquetário e vasoconstrictor

Figure 1 Clotting cascade. Three macromolecular complexes (demarcated by dashed lines) are identified in the clotting cascade. They consist of a proteolytic enzyme, [white circle]; a cofactor, [white square]; calcium ions; phospholipids (PL); and a substrate SYMBOL. TF, tissue factor; PK, prekallikrein; HMWK, high-molecular-weight kininogens. From:   Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96

End'othelium

F XI

F IX

F XII F XIIa

F Xla

PKHMWK

TF

F Vlla F Vll

Ca++PL

Ca++PL

Extrinsic X-aseComplex

Intrinsic X-ase Complex F lXa

F VlIlaF Vlll

F Xa F X

F V F Va

Ca++PL

Prothrombin

Thrombin

F Xlll

Prothrombinase Complex

Fibrinogen

Fibrin polymerCrosslinkedFibrin

F Xllla

Figure 2 Clotting pathway inhibitors and fibrinolytic system. SYMBOL, inhibitors; [white hexagon], activators. FPA, fibrinopeptide A; FPB, fibrinopeptide B; tPA, tissue plasminogen activator; PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1; PAI-2, plasminogen activator inhibitor 2; TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. From:   Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96

F Vllla

F Va

Prothrombin

Thrombin

Thrombomodulin

Antithrombin III

Heparan Sulfate

Fibrinogen

Fibrinmonomer

FPAFPB

Fibrin polymer

FragmentX.Y.D.E

FragmentX.Y.E

CrosslinkedFibrin

D-DimerPlasmin

Alpha-2-antiplasmin

TAFIPlasminogen

Urokinase

t-PA

PAI-2

PAI-1

Protein S

Protein C

Sistema de coagulaçãoSistema de coagulação

• Fase de iniciação

• Fase de propagação

• Fase de formação da fibrina

Célula que expressa FT

Fase de propagação

Va

Va

VIIIa

Xa

X II

IIa

V Va

VIII/ FvW

VIIIa

plaquetaII

IIa XI

Xla

XXa

IX

Plaqueta ativada

IXa

TF

TFVlla

Vlla

Fase de Iniciação

Estratégias anticoagulantesEstratégias anticoagulantes

• Bloqueio da fase de iniciação

• Bloqueio da geração de trombina, através da redução da fase de propagação

• Redução da formação de fibrina, através da inibição da trombina

ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES

• HEPARINA NÃO FRACIONADA Liquemine (retirado do mercado)

Heparina Hep-Lock

• HBPM Enoxaparina Sódica → Clexane Nadroparina Cálcica → Fraxiparina Dalteparina → Fragmin

• ANTICOAGULANTE ORAL (AVK)

Warfarina → Marevan, Coumadin Fenprocumon → Marcoumar Fenindiona → Dindevan

Anticoagulante Limitações consequências

HNF

HBPM

AVK

Limitações dos anticoagulantes atuais

Modo de administração parenteral

Efeito anticoagulante irregular

Risco de HIT

Inconveniente para uso a longo prazo

Requer monitorização do TTPA

Requer monitorização das plaquetas

Modo de administração parenteral

Risco de HIT

Inconveniente e caro para uso a longo prazo

Requer monitorização das plaquetas

Efeito anticoagulante irregular, difícil acerto da dose

Interação de alimentos e drogas

Requer monitorização regular e ajuste da dose para manter INR entre 2-3

Risco de efeitos adversos graves (sangramento)

Modo de administração parenteral

Inconveniente e caro para uso a longo prazo

Fondaparinux

Controle Laboratorial dos Anticoagulantes

Testes globais

Tempo de Coagulação - T CTempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P ATempo de Coagulação Ativado - T C ATempo de Trombina - T T

Teste específico

Obesidade mórbidaGestaçãoInsuficiência renal

Atividade anti-fator Xa - anti Xa

HNF

HBPM

Teste específico

Tempo de Protrombina – TP / INR

AVK

Etapas da coagulação

Cascata da coagulação

Drogas

Iniciação

Propagação

Formação de fibrina

FT/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va Xa

II

IIa

Fibrinogênio Fibrina

Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação

Dabigatran Hirudina Argatroban Danaparoide Bivalirudina

Tifacogin NAPc2F FVIIai Penthalaris Ixolaris

TTP 889

Proteína C Drotecogin sTMFondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51,7717 BMS-562247 DU-176b

Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005

Etexilato de dabigatrana - Etexilato de dabigatrana - Pradaxa® Pradaxa®

• Inibidor da trombina por via oral

• Pró-droga convertida em dabigatran

• Meia-vida de 14-17 hs

• Excreção renal

• Aprovado EMEA e ANVISA : prevenção primária de TEV (cirurgia de joelho e quadril)

1. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost. 2004;2:1573–1580. 2. Eriksson BI et al; for BISTRO II Study Group. J Thromb Haemost. 2005;3:103–111. 3. Wallentin L et al; PETRO Investigators. Eur Heart J. 2005;26(Suppl):482. 4. Stassen JM et al. 28th Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; July 6-12, 2001; Paris, France. 5. Hauel NH et al. J Med Chem. 2002;45:1757-1766.

Concluído

Realizando

Visão geral do programa de Estudos clínicos do Visão geral do programa de Estudos clínicos do etexilato de dabigatrana etexilato de dabigatrana (n total previsto = 38.000 (n total previsto = 38.000

pacientes)pacientes)

Prevenção primária de TEV

Prevenção secundária de TEV

N=2000 N=1800

Prevenção de AVCem pacientescom FA

N=18,000

Prevençãosecundária deeventos cardíacos empacientes com SCA

N=1800

SCA=síndrome coronária aguda; FA=fibrilação atrial;TEV=tromboembolismo venoso

Tratamento de TEV

N=2600 N=2600

Estudo RE-LY :Estudo RE-LY :avaliação randomizada da avaliação randomizada da

terapia anticoagulante em longo terapia anticoagulante em longo prazoprazo

Dabigatrana em comparação a varfarina em 18.113 pacientes com fibrilação atrial e em risco de AVC

•Realizado entre Dezembro/2005 e Março/2009

•Seguimento mediano: 2,0 anos

Desenho do RE-LYDesenho do RE-LY

Fibrilação atrial≥1 fator de risco

Ausência de contra-indicações

951 centros - 44 países

R

AbertoVarfarina

(INR 2,0-3,0)N=6000

Etexilato de dabigatrana 110 mg 2x/d

N=6000

Etexilato de dabigatrana 150 mg 2x/d

N=6000

PROBE=Prospectivo Randomizado Aberto, com Confirmação Cega dos Eventos.

10 parâmetro de eficácia = AVC ou embolia sistêmica

10 parâmetro de segurança = sangramento maior

Margem de não-inferioridade: 1,46

Características Resumidas do EstudoCaracterísticas Resumidas do Estudo

Característica Dabigatrana 110 mg

Dabigatrana 150 mg

Varfarina

Randomizados 6015 6076 6022

Média idade (anos) 71,4 71,5 71,6

Masculinos (%) 64,3 63,2 63,3

Pontuação CHADS2 (média) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)

2,132,634,732,7

2,232,235,232,6

2,130,937,032,1

AVC/TIA prévio (%) 19,9 20,3 19,8

IM prévio (%) 16,8 16,9 16,1

ICC (%) 32,2 31,8 31,9

Uso de AAS (%) “baseline” - periodo de tratamento

40,0 – 21,1 38,7 – 19,6 40,6 – 20,8

Sem tratamento prévio - varfarina(%)

49,9 49,8 51,4

Descontinuação permanente do estudoDescontinuação permanente do estudo

Anos de seguimento

Ta

xas

de

ce

ssa

ção

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatrana110 – (21%)

Dabigatrana150 – (21%)

Varfarina – (17%)

D110D150W

Nº em risco Ano 0.5 1.0 1.5 2.0 2.56015 5336 5026 3950 2491 11766076 5329 5015 3955 2528 11726022 5563 5269 4158 2561 1187

Decisão do Paciente + “Outcome event” Evento adverso grave Sintomas TGI Sangramento TGI

Parâmetro Primário Parâmetro Primário (para não inferioridade)(para não inferioridade)

D 110mg D 150mg VarfarinaD 110mg vs.

varfarinaD 150mg vs.

varfarina

NúmeroNúmero

Taxa/anoTaxa/ano

NúmeroNúmero

Taxa/anoTaxa/ano

NúmeroNúmero

Taxa/anoTaxa/ano

RRRR

95% CI95% CIpp

RRRR

95% CI95% CIpp

AVC ou embolia sistêmica

182

1.5 %/a.

134

1.1 %/a.

199

1.7 %/a.

0.91

0.74-1.110.34

0.66

0.53-0.82<0.001

AVC 171

1.4 %/a.

122

1.0 %/a.

185

1.6 %/a.

0.92

0.74-1.130.41

0.64

0.51-0.81<0.001

Embolia sistêmica

14

0.1 %/a.

13

0.1 %/a.

19

0.2 %/a.

0.73

0.37-1.460.38

0.67

0.33-1.360.27

AVC ou embolia sistêmicaAVC ou embolia sistêmica

Tax

as c

umul

ativ

as d

e ris

co

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatrana110

Dabigatrana 150

Varfarina

6022 5862 5718 4593 2890 1322

6015 5862 5710 4593 2945 1385

6076 5939 5779 4682 3044 1429

No. em risco

Varf

D110

D150

Anos

Parâmetro PrimárioParâmetro Primário

0.50 0.75 1.00 1.25 1.50

Dabigatrana 110 vs. varfarina

Dabigatrana 150 vs. varfarina

Não-inferiorid.Valor de p

<0.001

<0.001

SuperioridadeValor de p

0.34

<0.001

Margem = 1.46

HR (95% CI)

Classificação do AVC Classificação do AVC

D 110mg D 150mg varfarinaD 110 mg vs.

varfarinaD 150 mg vs.

varfarina

NúmeroNúmero

Taxa/anoTaxa/ano

NúmeroNúmero

Taxa/anoTaxa/ano

NúmeroNúmero

Taxa/anoTaxa/ano

RRRR

95% CI95% CIpp

RRRR

95% CI95% CIpp

Isquêmico152

1.29 %/a.

103

0.9 %/a.

133

1.1 %/a.

1.14

0.90-1.430.28

0.76

0.59-0.980.03

Hemorrágico14

0.1 %/a.

12

0.1 %/a.

45

0.4 %/a.

0.31

0.17-0.56<0.001

0.26

0.14-0.49<0.001

Isquêmico/ Não especificado

159

1.3 %/a.

111

0.9 %/a.

142

1.2 %/a.

1.11

0.89-1.400.32

0.76

0.60-0.980.03

AVC hemorrágicoAVC hemorrágico

Anos

Tax

as c

umul

ativ

as d

e ris

co

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatrana110

Dabigatrana150

Varfarina

Nº em risco Ano 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

D110

D150

W

6015 5901 5775 4669 3010 1423

6076 5963 5827 4743 3088 1457

6022 5899 5772 4652 2952 1351

Sangramento maiorSangramento maior

Anos

Tax

as c

umul

ativ

as d

e r

isco

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatrana110

Dabigatrana150

Varfarina

Nº em risco Ano 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

D110

D150

W

6015 5835 5640 4510 2872 1349

6076 5839 5638 4557 2928 1366

6022 5801 5600 4474 2797 1269

Sangramento e benefício clínico Sangramento e benefício clínico

D 110mg

D 150mg

varfarinaD 110mg vs.

varfarinaD 150mg vs.

varfarina

Taxa Taxa anualanual

Taxa Taxa anualanual

Taxa Taxa anualanual

RRRR

95% CI95% CIpp

RRRR

95% CI95% CIpp

Sangramento maior

2.7 % 3.1 % 3.4 %0.80

0.63-0.920.003

0.93

0.81-1.070.31

Maior c/ risco de morte

1.2 % 1.5 % 1.8 %0.68

0.55-0.83<0.001

0.81

0.66-0.990.04

Sangramento menor

13.2 % 14.8 % 18.2 %0.78

0.74-0.84<0.001

0.91

0.85-0.970.004

Benefício clínico real*

7.1 % 6.9 % 7.6 %0.92

0.84-1.020.10

0.91

0.82-1.000.04

* AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, óbito, sangramento maior

Todos sangramentos intracranianosTodos sangramentos intracranianos

Anos

Tax

as c

umul

ativ

as d

e ris

co

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatrana110

Dabigatrana150

varfarina

Nº em risco Ano 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

D110

D150

W

6015 5900 5771 4666 3006 1420

6076 5958 5817 4735 3080 1451

6022 5887 5759 4632 2933 1343

Locais importantes sangramento maiorLocais importantes sangramento maior

Dabigatrana 110mg

Dabigatrana 150mg

varfarinaD 110mg vs.

varfarinaD 150mg vs.

varfarina

TaxaTaxa

AnualAnual

TaxaTaxa

anualanual

TaxaTaxa

anualanual

RRRR

95% CI95% CIpp

RRRR

95% CI95% CIpp

Gastrointesti-nal

(TGI)1.1 % 1.5 % 1.0 %

1.10

0.86-1.410.43

1.50

1.19-1.89<0.001

Intracrania-no

(ICH) 0.2 % 0.3 % 0.7 %

0.31

0.20-0.47<0.001

0.40

0.27-0.60<0.001

Sgt. Maior (não-GI,

não-HIC)1.5 % 1.5 % 1.8 %

0.85

0.70-1.040.11

0.87

0.71-1.060.16

IM, Hospitalização e MorteIM, Hospitalização e Morte

D 110mg D 150mg varfarinaD 110mg vs.

varfarinaD 150mg vs.

varfarina

TaxaTaxaanualanual

TaxaTaxaanualanual

TaxaTaxaanualanual

RRRR

95% CI95% CIpp

RRRR

95% CI95% CIpp

Infarto miocárdio

0.7% 0.7 % 0.5 %1.35

0.98-1.870.07

1.38

1.00-1.910.048

Hospitalização 19.4 % 20.2% 20.8 %0.92

0.87-0.970.003

0.97

0.92-1.030.34

Morte 3.8 % 3.6 % 4.1 %0.91

0.80-1.030.13

0.88

0.77-1.000.051

Dabigatrana 150 mg vs. 110 mgDabigatrana 150 mg vs. 110 mg

Dabigatrana 110mg

Dabigatrana 150mg

D 150mg vs. D 110 mg

NúmeroNúmero

Taxa/anoTaxa/ano

NúmeroNúmero

Taxa/anoTaxa/ano

Risco relativoRisco relativo

95% CI95% CIpp

AVC e embolia sistêmica

1.53 % 1.11 %0.73

0.58-0.910.005

AVC isquêmico/não especificado

1.34 % 0.92 %0.69

0.54-0.880.002

AVC hemorrágico 0.12 % 0.10 %0.85

0.39-1.830.67

Hemorragia maior 2.67 % 3.11 %1.17

1.01-1.360.05

Hemorragia maior TGI 1.12 % 1.51 %1.36

1.09-1.700.007

Benefício clínico Real 7.09 % 6.91 %0.98

0.89-1.080.66

ALT ou AST >3x LSNALT ou AST >3x LSN

Anos

Ris

co a

cum

ulad

o

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatrana110

Dabigatrana150

varfarina

Nº em riscoAno 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

D110D150W

6015 5860 5692 4601 2950 13946076 5925 5759 4675 3034 14276022 5858 5708 4592 2906 1331

Dabigatrana 110 mg

%%

Dabigatrana 150 mg

%%

varfarina

%%

Dispepsia * 11.8 11.3 5.8Dispnéia 9.3 9.5 9.7Tonturas 8.1 8.3 9.4Edema periférico 7.9 7.9 7.8Fadiga 6.6 6.6 6.2Tosse 5.7 5.7 6.0Dor torácica 5.2 6.2 5.9Artralgia 4.5 5.5 5.7Dor lombar 5.3 5.2 5.6Nasofaringite 5.6 5.4 5.6Diarréia 6.3 6.5 5.7Fibrilação atrial 5.5 5.9 5.8Infecção do trato urinário 4.5 4.8 5.6Infecção respiratória alta 4.8 4.7 5.2

Eventos adversos mais comunsEventos adversos mais comuns

*Ocorreu mais comumente com dabigatrana p<0.001

ConclusõesConclusões

• Dabigatrana 110 mg teve taxas de AVC similares às da varfarina, com importante redução de sangramento maior

• Dabigatrana 150 mg reduziu significantemente a ocorrência de AVC em comparação a varfarina, com risco similar de sangramento maior

• Ambas as doses reduziram significantemente as hemorragias intracranianas

• Ambas as doses são isentas de toxicidade hepática e outras toxicidades importantes, embora aumentem a dispepsia e o sangramento GI

2Table 1 . Characteristics of the Patients and Treatments.

New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.

3

Figure 1 . Cumulative Risk of Recurrent Venous Thromboembolism or Related Death during 6 Months of Treatment among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin.

New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.

5

Figure 2 . Cumulative Risks of a First Event of Major Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin.The hazard ratio with dabigatran for major bleeding at 6 months was 0.82 (95% CI, 0.45 to 1.48; P=0.38), and the hazard ratio with dabigatran for any bleeding at 6 months was 0.71 (95% CI, 0.59 to 0.85; P&#60;0.001).

New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.

Table 3 . Adverse Events during the Double-Dummy Phase and during the Total Period of Treatment.

New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.

XIMELAGATRAN

Retirado devido a reações adversas hepáticasReino Unido. AstraZeneca decidiu retirar o anticoagulante melagatran/ ximelagatran (Exanta) do

mercado. Isto é baseado em novos dados de segurança ao paciente de danos hepáticos graves em umestudo (estudo estendido) que examinava o uso do produto em profilaxia de tromboembolismo venosoestendido (VTE) em cirurgia ortopédica (OS) com pós-operatório superior a 35 dias. Os estudos clínicos

em andamento serão interrompidos e os pacientes irão trocar a terapia. O Laboratório AstraZenecaestima que, atualmente, se prescreve o medicamento para aproximadamente 400 pacientes paraprevenção em curto prazo de VTE seguida de OS. A companhia adverte que é importante que os

pacientes não interrompam o tratamento com melagatran/ ximelagatran (Exanta) sem consultar o seumédico. Arquivos regulatórios sobre OS e outras indicações aprovadas nos Estados Unidos, Europa e

outros lugares serão agora retirados. A nova notificação de paciente indica um risco potencial de dano hepático grave, com uma

observação de inicio rápido dos sinais e sintomas nas semanas seguintes do final dos 35 dias de tratamento.

A AstraZeneca alerta que nenhum paciente deve ser iniciado no tratamento commelagatran/ximelagatran (Exanta), e que os médicos devem considerar a troca da terapia

anticoagulantedos pacientes em uso corrente do medicamento, enquanto levam em conta as condições dos

pacientes egarantem a anticoagulação ininterrupta.

Referência:AstraZeneca Press Release, 14 February 2006 (www.astrazeneca.com).

Etapas da coagulação

Cascata da coagulação

Drogas

Iniciação

Propagação

Formação de fibrina

FT/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va Xa

II

IIa

Fibrinogênio Fibrina

Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da coagulação

Dabigatran Hirudina Argatroban Danaparoide Bivalirudina

Tifacogin NAPc2F FVIIai Penthalaris Ixolaris

TTP 889

Proteína C Drotecogin sTMFondaparinus Idraparinux DX9065a Rivaroxaban LY-51,7717 BMS-562247 DU-176b

Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005

RIVAROXABANA (BAY 59-7039) – XARELTORIVAROXABANA (BAY 59-7039) – XARELTO

•Eriksson et al., N Engl J Med 2008; 358:2765–2775; Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39; Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785

Inibidor direto do FXa – uso oral

Inibe FXa livre, atividade da protrobinase e FXa associado ao cóagulo

Meia vida: 5 - 9 hs (11 – 13 hs em idosos)

Pico de concentração plasmática: 2,5 – 4 hs

Biodisponibilidade: 60 – 80 %

Modo de excreção: biliar / fecal (28%), renal (66%)

Programa de Desenvolvimento Clínico da Programa de Desenvolvimento Clínico da RivaroxabanaRivaroxabana

Publicações do programa RECORDPublicações do programa RECORD > 12.000 pacientes > 12.000 pacientes

Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75.

Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31–9.

Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.

Turpie AGG et al.Lancet 2009;373:1673–80.

ROCKET AF: desenho do estudo

Varfarina INR 2.5 (INR entre 2–3) Fim

do e

stu

do

Rivaroxabana 20 mg 1x/dia

ClCr 30–49 mL/min: Rivaroxabana 15 mg 1x/dia

Acom

pan

ham

en

to

FA não-valvular FA maishistória de AVC, AIT, embolia;

ou pelo menos 2* dos seguintes fatores de risco:

Insuf. cardíaca Hipertensão Idade ≥ 75 anos Diabetes mellitus

Mês 12–32

Mês 13–33

R

N = 14.000

*Após 10% de inclusão com 2 fatores de risco, aumenta para 3 fatores

Desfecho primário de eficácia Composto por AVC e embolismo sistêmico não-SNC

Desfecho primário de segurança

Sangramento importante e sangramento não-importante clinicamente relevante

Mês 0

Inibidores diretos do Fxa de uso oral em Inibidores diretos do Fxa de uso oral em desenvolvimentodesenvolvimento

Droga Fabricante Indicações e Estágio

Rivaroxabana Bayer HealthCare AG s Sócios, Inc Fase III para prevenção de TEV após cirurgia ortopédicaprevenção do AVC em pacientes com FA

e tratamento da TVP aguda. Fase II para SCA.

LY517717 Lilly Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica

YM150 Astellas Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica

DU-176b Daiichi SankyoFase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica

Estudos fase llb planejados para prevenção de TEVe do AVC em pacientes com FA

Apixabana Bristol-Myers Squibb

Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica, tratamento da

TVP aguda, prevenção do TEV em pacientes com angina instável

ou infarto e prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes

com câncer metastático avançado

813893 GlaxoSmithKline Fase I

PRTO54021 Portola Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica

MAS ..... alguém terá que pagar a conta.MAS ..... alguém terá que pagar a conta.

Clexane 40 mg – 1 amp. R$ 34,78

Pradaxa 75 / 110 mg – 1cp R$ 13,42

Xarelto 10 mg – 1 cp R$ 23,00

Aristra (Fondaparinux) – 1 amp. R$ 18,88

Marevan 5 mg – 1 cp R$ 0,43

Coumadin 5 mg – 1 cp R$ 0,81

•Fonte (20/05/2005): www.consultaremedios.com.br

DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica-HIAE

Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP

jcguerra@einstein.br

OBRIGADO

Programa de Hematologia e TMO - HIAE