Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica - HIAE Centro de Hematologia de São Paulo - CHSP Síndromes Hemorrágicas CURSO DE RESIDÊNCIA

Dr. João Carlos de Campos GuerraDepartamento de Patologia Clínica - HIAEDepartamento de Patologia Clínica - HIAE

Centro de Hematologia de São Paulo - CHSPCentro de Hematologia de São Paulo - CHSP

Síndromes Hemorrágicas

CURSO DE RESIDÊNCIA MÉDICA E PÓS-GRADUAÇÃO

ONCOLOGIA - HEMATOLOGIA HIAE

SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIASISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA

• Hemodinâmico

• Vascular

• Plaquetário

• Coagulação

• Fibrinolítico

• Inibidores

Hemodinâmico

Fator Vascular

Plaquetário

Coagulação

Fibrinólise

InibidoresAnticoagulantes

Hemorragia

Equilíbrio(Hemostasia)

Trombose

SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIASISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA

Fator VaPDGF

Fibrinogenio

Heparinase

Tromboxane A2

FvW

Fibronectina

1. ADESÃO

3. AGREGAÇÃO

2. ATIVAÇÃO/SECREÇÃO

HEMOSTASIA HEMOSTASIA

PRIMÁRIAPRIMÁRIA

Formação do Trombo:

adesão

ativação

agregação

Célula que expressa FT

Fase de propagação

Va

Va

VIIIa

Xa

X II

IIa

V Va

VIII/ FvW

VIIIa

plaquetaII

IIa XI

Xla

XXa

IX

Plaqueta ativada

IXa

TF

TFVlla

Vlla

Fase de Iniciação

Figure 1 Clotting cascade: calcium ions; phospholipids (PL); and a substrate SYMBOL. TF, tissue factor; PK, prekallikrein; HMWK, high-molecular-weight kininogens. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96

End'othelium

F XI

F IX

F XII F XIIa

F Xla

PKHMWK

TF

F Vlla F Vll

Ca++PL

Ca++PL

Extrinsic X-aseComplex

Intrinsic X-ase Complex F lXa

F VlIlaF Vlll

F Xa F X

F V F Va

Ca++PL

Prothrombin

Thrombin

F Xlll

Prothrombinase Complex

Fibrinogen

Fibrin polymerCrosslinkedFibrin

F Xllla

TISSUE FACTORPATHWAYINHIBITOR

Figure 2 Clotting pathway inhibitors and fibrinolytic system. SYMBOL, inhibitors; activators. FPA, fibrinopeptide A; FPB, fibrinopeptide B; tPA, tissue plasminogen activator; PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1; PAI-2, plasminogen activator inhibitor 2; TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. From: Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96

F Vllla

F Va

Prothrombin

Thrombin

Thrombomodulin

Antithrombin III

Heparan Sulfate

Fibrinogen

Fibrinmonomer

FPAFPB

Fibrin polymer

FragmentX.Y.D.E

FragmentX.Y.E

CrosslinkedFibrin

D-DimerPlasmin

Alpha-2-antiplasmin

TAFIPlasminogen

Urokinase

t-PA

PAI-2

PAI-1

Protein S

Protein C

Outras CausasOutras Causas

Transfusão MaciçaTransfusão MaciçaHiperesplenismoHiperesplenismo

DestruiçãoDestruição ProduçãoProdução

Deficiência da Deficiência da MOMO

Eritropoiese Eritropoiese IneficazIneficaz Não ImunológicaNão Imunológica

ImunológicImunológicaa

AplasiaAplasia

QTQT

RTRT

InfecçãoInfecção

ToxinaToxina

DrogasDrogas

InfiltraçãoInfiltração

Anemia Anemia MegaloblásticaMegaloblástica

CIVDCIVD

PTTPTT

SHUSHU

VasculitesVasculites

CECCEC

DrogasDrogas

(TIH)(TIH)

AloAlo

ImuneImune

Auto Auto ImuneImune

P NeonatalP Neonatal

PPTPPT

PTIPTI

LESLES

LPLP

HIVHIV

HCVHCV

TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA

Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.

TrombocitopeniasHereditárias

Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia

• Em 45.000 amostras analisadas,a prevalência de PTCP foi de 46 casos

(0,1%). A avaliação microscópica do “esfregaço a fresco” (sem

anticoagulante) é útil para identificar a PTCP.

– Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele

distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7): 629-36.

• A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa

contagem de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela

aglutinação “in vitro” das plaquetas na presença de auto-anticorpos

plaquetários e anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. A falha

no reconhecimento desta alteração pode resultar em diagnósticos

errôneos e tratamentos inapropriados.

- Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem

Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12): 1063-6.

- Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case

report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): 65-8.

- Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb

Haemost 1995 Mar; 73(3): 506-13.

Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia

Trombocitopenia ImuneDiagnóstico de exclusão

Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia

Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias

Exame físico normal exceto sinais de sangramento

PTI secundária: Dç. Auto-imune Dç. Linfoproliferativa Infecção

Trombocitopenia Imune secundária

Auto-imune: Lupus (LES)

Sindrome do anticorco anti-fosfolípides (SAFI)

Dç. Tireoidiana Imune (Graves)

Sindrome de Evans

Dçs. Linfoproliferativas: LLC LÑH Macroglobulinemia de

Waldenstron

Infecções: HIV HCV H.Pylori Dengue

References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59. 4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.

As plaquetas são prematuramente destruídas sendo

fagocitadas no baço

Os receptores Fc dos macrófagos

ligam-se a anticorpos na superfície das

plaquetas

Autoanticorpos (imunoglobulinas)

revestem a superfície das

plaquetas

Produção inadequada das Plaquetas1-4

Destruição das Plaquetas1,2

Patogênese da PTI

O “turnover” das plaquetas pode estar diminuído,

mesmo com níveis de TPO normais

Os megacariócitos são destruído ou

apresentam maturação

prejudicada

Autoanticorpos se ligam a

megacariócitos na medula óssea.

P

P

P

P

Medula Óssea

Sangue Periférico

Megacariócito Plaqueta

SRE

Autoanticorpo plaquetário

Macrófago

Fisiopatologia da PTI

MO – PTI X 10

MO – PTI X 10

MO – PTI X 50

MO – PTI X 100

Achados Clínicos e Evolução da PTI

References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 4. Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78:181-187. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.

Adultos1-5

Crônica na maioria dos pacientesGeralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%)

Não possue relação direta com outras patologias

Frequentemente após infecção viral ou imunização

Remissão espontânea <10% Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas

Refratário em 30 – 50%Refratário em 15 – 30%

Mortalidade 8 -16% (refratário);5% de hemorragia fatal (aguda)

Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo

Crianças1-5

Sinais e sintomas de trombocitopenia

Purpura (manchas roxas)—Purpura (manchas roxas)—equimoses nas pernasequimoses nas pernas

1 cm 2 cm 3 cmEscala atual:Escala atual:PetequiasPetequias

RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa

Sangramento anormal de mucosa

Sangramento anormal e hemorragia

Sinais e sintomas de trombocitopenia

PTI – TRATAMENTOCRIANÇA

Resolução espontânea na maioria dos casos

Sangramento severo é incomum (KÜhne et al, Lancet 2001)

Frequência de PTI crônica 20-25%

Trombocitopenia crônica severa é raro: < 5% (Blanchette, 2002)

PTI – TRATAMENTOADULTO

Geralmente é uma condição crônica2

Incidência: ~50 to 100 por milhão ano in US, Europa3

Afeta todas as idades; a incidência dobra em mulheres adultas1,3

Remissão espontânea: 5 - 11%

Sangramento severo é incomum com cont. de plaq. > 30.000/mm3 (Cortelazzo et al, Blood 1991)

Risco de hemorragia fatal – cont. plaq. < 30.000/mm3

0,4% ao ano em pacts < 40 anos 1,2% ao ano em pacts 40-60 anos 13% ao ano em pacts > 60 anos (Cohen et al, arch Intern Med 2000)

References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 3. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 4. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.

TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO1,2

References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146. 2. Weaver CH. http://patient.cancerconsultants.com/supportive_treatment.aspx?id=995. 2005.

RISCO DE HEMORRAGIA

NÚ

ME

RO

DE

PL

AQ

UE

TA

S

20–50,000/mm3

10–20,000/mm3

<10,000/mm3

50 10 15 25

5%

10%

21%

20

PTI – TRATAMENTO

QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?

Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > 30.000/mm3

Drogas de 1a linha: Corticosteróides Imunoglobulina Anti-D Ig

Tto. de 2a linha: Esplenectomia

Pacientes refratários: Rituximab

Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol

Terapias experimentais: Receptores agonistas de trombopoetina

PTI – TRATAMENTOADULTO

PTI – TRATAMENTO ADULTODOSES

Doses de corticoesteróides:

Alta: metilprednisolona (30mg/Kg/dia)-3 dias

“Standard”: (4 mg/kg/dia)- 7 dias ???

Baixa: (2 mg/kg/dia) – 21 dias ???

Dose de IgIV:

Baixa (0,8 g/kg/dia)

Alta (1 g/kg/dia)

Regimes de 1 a 2 dias

Duração da resposta 2-4 semanas

Anti-D Ig IV:

Dose de 50-75 mcg/kg

Duração da resposta 1-5 semanas

Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas

HEMOFILIA

A: ↓ FVIII

B: ↓ FIX

C: ↓ FXI

Severa: fator abaixo de 1% do normal. Moderada: fator entre 1 a 5% do normal.

Leve: fator entre 5 a 40% do normal.

Hemofilia CA hemofilia C, também conhecida como Síndrome de Rosenthal, é decorrente da falta do fator XI, envolvido na via intrínseca da cascata de coagulação. É um tipo de hemofilia que costuma ser leve, mas pode assemelhar-se à hemofilia clássica. Acomete ambos os sexos. É achado frequente entre famílias judias descendentes de linhagens de judeus Asquenazi.Difere da hemofilia A e B pois não leva a sangramentos nas juntas. Costuma cursar com sangramentos tardios em pós-operatório. É uma doença de herança autossômica dominante.


HEMOFILIA

Alterações Laboratoriais

↑ TTPA e ↓ do fator

Pesquisa de anticoagulante circulante negativa

TTPA nl → deficiência

TTPA↑→ inibidor


ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES DE COAGULAÇÃO

deficiência isolada de qualquer fator

fibrinogênio, TP, TTPA e TT

FVII : TP

deficiência múltipla → FV e FVIII

Coagulopatias Hereditárias e AdquiridasDoença de von Willebrand

autossômica

QC variável

disfunção plaquetária

↑TS, ↑ TTPA, ↓ FVIII

↓ agregação com ristocetina

↓ FvW e do cofator da ristocetina

Doença de Von Willebrand

• Doença Autossômica Dominante;

• Alteração no fator VIII da coagulação, pois a subdivisão pró-coagulante é carreada pelo fator de von Willebrand (adesão plaquetária);

Sintomas

• Sangramentos de leve a moderado que variam com a intensidade da doença;

• Hematomas; • sangramentos menstruais prolongados;• sangramentos nasais;• sangramentos excessivos após pequenos cortes;• Gengivorragia, equimoses facéis.

Classificação

a) Tipo 1• É o tipo mais comum, entre 60-80% dos casos;• É um defeito quantitativo onde a concetração do

FvW fica entre 20-50% do valor normal;• Causa sangramentos de leve a moderado.

b) Tipo 2 • É um defeito qualitativo e acomete entre 20-30%

dos casos. • 2A: subtipo mais comum neste caso o FvW tem

dificuldade de unir-se às plaquetas e há diminuição da presença de grandes multímeros.

Classificação

• 2B: o FvW tem grande afinidade de união às plaquetas, por isso diminui a circulação livre do FvW.

• 2M: não há ausência dos grandes multímeros porém eles não tem a mesma capacidade de ligação às plaquetas.

• 2N: o FvW perde a capacidade de ligação com o Fator VIII.

Classificação

c) Tipo 3• É o tipo mais grave caracterizado pela deficiência

total do FvW. O paciente tem sangramentos severos.

Classificação

Diagnóstico

• Levar em conta a presença dos sintomas;• História familiar;• Estudo laboratorial.

FVIII Coag FvW: Ag FvW: Rco Agregação

1 ↓ ↓ ↓ ↓/N

2A ↓/N ↓/N ↓/N ↓

2B ↓/N ↓/N ↓/N ↓

2M ↓/N ↓ ↓↓ ↓/N

2N ↓↓ N N N

3 <5% <5% <5% <5%

Testes específicos

• Dosagem de antígeno de von Willebrand é feita por ensaio imunológico (boa sensibilidade para os tipos 1 e 3 );

• Agregação induzida pela ristocetina;• Determinação dos múltimeros.


ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES DE COAGULAÇÃO

ADQUIRIDAS

insuficiência hepática

deficiência da vitamina K → F II, VII, IX e X

anticoagulantes

sangramento maciço

inibidores


ANTICOAGULANTES

heparina

antagonistas da vitamina K

venenos


HEMOFILIA ADQUIRIDA

hemofílicos

doenças auto-imunes

gestantes

idosos


DEFEITOS QUALITATIVOS DOS FATORES

Hereditários

disfibrinogenemia

Adquiridos

CIVD


CONCLUSÕES

importante história pessoal e familiar

quadro clínico: tipo de sangramento

comorbidades

seqüência laboratorial de investigação com aprofundamento gradativo

EXAME ALTERADOEXAME ALTERADO

T.T.P.A. (alterado)

T.T.P.A. (normal) Erro de Laboratório

Prolongado (mistura com PN)

CORRIGE NÃO CORRIGE Deficiência

Anticoagulante circulante> a incubação 2’, 5’, 10’

CORRIGE PROLONGADO Anticoagulante

Fase VIII lúpico não lupicoContato (verificar

IX trombose) hemorragia

XI antifosfolipideos XII

EXAME ALTERADOEXAME ALTERADO

T. P. PROLONGADO

(Fora )

T. P.

Normal Prolongado

Erro Laboratorial Mistura

CORRIGE NÃO CORRIGE

Deficiência Anticoagulante

F. VII Anti Vit. K

inibidor

T.P. e T.T.P.A. ALTERADOST.P. e T.T.P.A. ALTERADOS

REPETIDOS

NORMAL PROLONGADO

Mistura

CORRIGE NÃO CORRIGE

I Anticoagulante Circulante

Baixo Normal Lúpico Não Lúpico

X, V, IICID Fibrinólise Hipo Disfibrinogenemia

Alterações da Coagulação

1. TTPA Prolongado deficiência de XII, XI, IX, VIII

TP Normal

2. TP Prolongado deficiência de VII

TTPA Normal

3. TTPA Prolongado deficiência de X, V, II, I

TP Prolongado

4. TTPA Normal paciente normal e deficiência XIII

TP Normal

TP TTPA TT PLAQ TS CONDIÇÕES

N N N Consumo: PTI, CIVD

Produção: leucemia, aplasia, drogas

N N N N N Deficiência F XIII

N N N N Alteração da função plaquetária: hereditária ou adquirida

N N N N Deficiência vit. K, FVII, hepatopatia, ACO, inibidor

N N N N Deficiência pré-calecreína, CAPM, FXII, FXI, FIX, FVIII, Dç.vW, hepatopatia, anticorpo circulante, heparina

N N N Deficiência congênita FX, FV, hepatopatia

N N Def./disfunção fibrinogênio, dç. hepática aguda, heparina

Interpretação dos testes de triagem Interpretação dos testes de triagem nos distúrbios hemostáticosnos distúrbios hemostáticos

ESTUDO DA FUNÇÃO CAPILAR E PLAQUETÁRIA

• Prova do Laço

• TS de IVY

• Agregação Plaquetária

• Platelet Function Analyser - PFA100

TS- Tempo de Sangramento

Agregação Plaquetária

ADP – ADN – Ácido Aracdônico - Colágeno

PFA - 100

Fluxo com alto “shear stress” (pressão do deslocamento da lâmina de sangue circulante)

Tromboelastograma

DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica-HIAEDepartamento de Patologia Clínica-HIAE

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