Dr. M.A. Climent Instituto Valenciano de Oncología · 10.03.2010 · historia natural del cancer de prostata ptr rt tto. adyuvante biolÓgica clÍnica sintomÁtica deprivaciÓn

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE

PRÓSTATA AVANZADO.

Dr. M.A. Climent

Instituto Valenciano de Oncología

Influencia hormonal en cáncer de próstata

Hypothalamus

PituitaryTestes

Prostate

LHRH

LH

GnRHReceptor

LeydigCells

SertoliCells

FSH

Testosterone

Other

Target

TissuesAndrogen Receptor

ENFERMEDAD METASTASICA.

TRATAMIENTOS HORMONALES

Para la deprivación de la estimulación androgénica:

- orquiectomía bilateral

- supresión de la LH-RH hipofisaria

- análogos de la LH-RH

- estrógenos

- antiandrógenos esteroideos

- inhibición de la acción androgénica en el receptor celular:

- antiandrógenos esteroideos

- antiandrógenos no esteroideos

- flutamida

- nilutamida

- bicalutamida

- Enzalutamida, ARN509

- inhibición de la síntesis de andrógenos suprarrenal e intratumoral:

- abiraterona

- octeronel (TAK700)

HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE

PROSTATA

PTR

RT

TTO.

ADYUVANTE

BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA

DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA

RECAÍDA

18-20 MESES

ENFERMEDAD

LOCALIZADA

PROGRESIÓN

CASTRACIÓN-RESISTENTE

?

TRATAMIENTO NEO Y ADYUVANTE A

CIRUGÍA

The New England

Journal of Medicine

IMMEDIATE HORMONAL THERAPY COMPARED WITH OBSERVATION

AFTER RADICAL PROSTATECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY

IN MEN WITH NODE-POSITIVE PROSTATE CANCER

Edward M. Messing, MD, Judith Manola, MS, Michael Sarosoy, MD, George Wilding, MD,

E. David Crawford, MD, and Donald Trump, MD

©Copyright, 1999, by the Massachusetts Medical Socie ty

VOLUME 341 December 9, 1999 NUMBER 24


CIRUGÍA

The New England

Journal of Medicine








Observation until

progression

(n=51)

Randomized

Immediate hormonal therapy

(70% Goserelin,

30% bilateral orchiectomy)

(n=47)

Radical prostatectomy

+ lymph node dissection

(n=98)

ECOG 7887 Trial: Study Design

Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.

Messing EM et al. J Urol. 2003; 169(suppl4): 396(Abs1480).


CIRUGÍA

The New England

Journal of Medicine








Observation until

progression

(n=51)

Randomized

Immediate hormonal therapy

(70% Goserelin,

30% bilateral orchiectomy)

(n=47)

Radical prostatectomy

+ lymph node dissection

(n=98)

ECOG 7887 Trial: Study Design



ECOG 7887 Trial: Long-Term Survival


Patie

nts

(%

)

72.4

87.2

49.056.9

0

20

40

60

80

100

Overall survival Cause-specific survival

P=0.025

P=0.001

Radical prostatectomy + Goserelin / orchiectomy (n=47)

Radical prostatectomy only (n=51)

Hormonal Therapy vs Observation AfterSurgery for Node-Positive Prostate Cancer


a

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 20 40 60 80 100 120

Months

Prostate Cancer-Specific

Survival

Immediate Therapy

Observation

P=0.001

Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.

MRC Study

Medical Research Council

Immediate versus deferred therapy

in asymptomatic patients

Stage D2

Stage C (T3)

987 patients

Immediate vs Deferred Treatment forAdvanced Prostate Cancer

Medical Research Council Trial

Extraskeletal

Metastases

Fre

quency

Pathologic

Fracture

Cord

Compression

Ureter

Obstruction

P=nsP<0.025

P<0.025 P<0.05

Major Complications


0

10

20

30

40

50

60

11

21

9

23

33

55

37

55Immediate

Deferred


a

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Years Since Randomization

Surv

ival (

%)

Early Hormones

Late Hormones

Survival Benefit of Earlier HormoneTherapy in Nonmetastatic Disease

P<0,01

Tto. hormonal precoz vs tardío

Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:1596-1605 2007



La indicación de tratamiento precoz no se establece de forma

clara en la guías.

Hay una tendencia creciente al tto. precoz (elevación PSA)

Panel de expertos de ASCO: no establece una recomendación

clara (no hay claro beneficio en la SG).

Deben realizarse más estudios.

DEBE VALORARSE CON EL PACIENTE LOS PROS Y

CONTRAS

Algunos factores clínicos y patológicos pueden ayudar en la

decisión

Gleason score alto

PSA doubling time


BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO.• Asociación de antiandrógeno + castración (LH-RH ago).

Conclusiones metanalisis (27 ensayos y 8275pts):

– El BAM aumenta supervivencia a 5a entre un 2-3% (límites de 0-5%).

– No hay diferencias de eficacia por grupos de edad.

– El BAM es algo inferior en pacientes M0

TRATAMIENTO HORMONAL.

Efectos secundarios.

• ‘acaloradas’

• Disminución de la líbido.

• Ginecomastia

• Osteopenia

• Aumento de peso

• Depresión

• Anemia

• Disminución de masa muscular

• Hepatotoxicidad (antiandrógenos)

• Aumento de morbi-mortalidad cardiovascular tardía

TRATAMIENTO HORMONAL.

Tratamiento intermitente

• La mayoría utilizan ADT hasta un nadir de PSA,

momento en el que se para el tratamiento. Se reinstaura

cuando el PSA alcanza un nivel predefinido y arbitrario

entre 10 y 20 ng/mL.

• Se ha comunicado una disminución de los efectos

adversos en los estudios clínicos.

• Estudios comparativos fase III con resultados dispares.

A phase III randomized trial comparing intermittent versus

continuous androgen suppression for patients with PSA progression

after radical therapy: NCIC CTG PR.7/SWOG JPR.7/CTSU

JPR.7/UK Intercontinental Trial CRUKE/01/013.

Background: In men with PSA recurrence after radical radiotherapy (RRT), intermittent androgen suppression (IAS) has

been suggested by phase II trials to improve quality of life (QoL) but effects on survival are unknown. In this Intergroup

randomized phase III trial, we compared IAS vs continuous androgen deprivation (CAD) to test for non-inferiority of IAS

with respect to overall survival (OS). Methods: Eligible men had rising PSA > 3.0 ng/ml >1 year post RRT, either initial or

salvage, for localized prostate cancer. Patients could receive up to 1 year of neo/adjuvant androgen deprivation therapy

(ADT) completed >1 year prior. Stratification factors were time since RRT (>1-3 vs >3 years), initial PSA (<15 vs >15), prior

radical prostatectomy and prior ADT. IAS was delivered for 8 months in each cycle with restart when PSA reached >10

ng/ml off treatment. Primary endpoint was OS; secondary endpoints included time to hormone refractory state (HR), QoL,

cholesterol/HDL/LDL, duration of treatment/non-treatment intervals, time to testosterone and potency recovery. The

independent DSMC recommended halting the trial after a planned interim analysis demonstrated that a pre-specified stopping

boundary for non-inferiority was crossed. Results: 1,386 patients were randomized to IAS (690) or CAD (696)

arms. Arms were balanced for important baseline factors. Median follow up was 6.9 years. IAS

patients completed a median of 2 x 8 month cycles (range: 1-9). 524 deaths were observed (268 on IAS

vs 256 on CAD). Median OS was 8.8 vs 9.1 years on IAS and CAD arms, respectively (HR 1.02, 95%CI

0.86-1.21; p for non-inferiority [HR IAS vs CAD ≥ 1.25] = 0.009). The IAS arm had more disease

related (122 vs 97) and fewer unrelated (134 vs 146) deaths. Time to HR was statistically significantly

improved on the IAS arm (HR 0.80, 95%CI 0.67-0.98; p = 0.024). IAS patients had reduced hot flashes,

but otherwise there was no evidence of differences in AEs, including myocardial events or osteoporotic

fractures. Conclusions: In men with PSA recurrence after RRT IAS, given as described herein, is non-inferior to CAD

with respect to OS.


PROSTATA

BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA

TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEA

SIPULEUCEL-T

QUIMIOTERAPIAZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB

ALPHARDIN-Ra223

PROGRESIÓN

CASTRACION-RESISTENTE

?

PROGRESION

2ª LÍNEA

QUIMIOTERAPIA

HORMONOTERAPIA

Ra 223

OTROS TTOS.

PALIATIVOS

¿cuándo consideramos un paciente

castración-resistente?

Antes de considerar un paciente castración-resistente debe considerarse:

- determinar los niveles de testosterona.

- suspensión del antiandrógeno en caso de BAM: 20% de respuestas en niveles de PSA, sin efecto en supervencia

- si no ha habido tto. previo, antiandrógenos: 20-30% de RO. Se ha descrito respuestas cruzadas entre antiandrógenos.

PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN

¿DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH ?

• No hay estudios aletorizados que respondan esta pregunta

• Tenemos evidencias indirectas de hormonosensibilidad:

– Un 20-40% de los pacientes responden a una segunda maniobra

hormonal

– Existen ‘flares’ de la enfermedad si se administran andrógenos

• Análisis retrospectivo de 4 ensayos de ECOG (241 pts): en

análisis de factores pronósticos hay beneficio en la

supervivencia si se mantiene el tratamiento hormonal.

• Análisis retrospectivo de 5 ensayos de QT de SWOG (250

ptes): no encuentra diferencias en supervivencia.


PROSTATA

BIOLÓGICA CLÍNICA

SINTOMÁTICO

TTO. HORMONAL 2ª

LÍNEA

SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB

ALPHARADIN-Ra223

PROGRESIÓN


?

PROGRESION

2ª LÍNEA

QUIMIOTERAPIA

Ttos. Hormonales

Ra 223OTROS TTOS.

PALIATIVOS

ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

Cholesterol

Pregnenolone Progesterone Corticosterone

17α-OH-pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone

17α –OH-progesterone

Cortisol

AldosteroneDeoxy-corticosterone

DHT5α-reductase

11-Deoxy-cortisol

CYP19: aromatase

Estradiol

Desmolase

Renin

11β-HydroxylaseCYP1717α-

hydroxylase

CYP17C17,20-

lyase

Vía de síntesis de andrógenos suprarrenales

Mecanismo de acción de enzalutamida

Enzalutamida es un inhibidor de la señalización del RA que inhibe la señalización del receptor de tres formas distintas:

DHT

1. Bloquea la unión del RA

3. Bloquea la unión y la activación del ADN

EnzalutamidaEnzalutamida RA

Citoplasma Núcleo

2. Impide la translocación nuclear

Enzalutamida

Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.

RA, receptor

androgénico;

DHT, dihidrotestosterona

V1.0

COU-AA-302

COU-AA-302: Diseño del estudio

Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted

at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada

Stratification by ECOG performance status 0 vs. 1

AA 1000 mg daily

Prednisone 5 mg BID

(Actual n = 546)

Co-Primary:

• rPFS by central review

• OS

Secondary:

• Time to opiate use

(cancer-related pain)

• Time to initiation of

chemotherapy

• Time to ECOG-PS

deterioration

• TTPP

Efficacy end points

Placebo daily

Prednisone 5 mg BID

(Actual n = 542)

RANDOMIZED

1:1

• Progressive chemo-

naïve mCRPC

patients

(Planned N = 1088)

• Asymptomatic or

mildly symptomatic

Patients

Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia

PREVAIL: Ensayo Clínico fase 3 de enzalutamida en CPRCm

en progresión tras Deprivación Androgénica

Pacientes:

• 1717 varones con

CPRCm en

progresión

• Asintomático/

levemente

sintomático

• No Quimioterapia

previa

• Se permitía uso con

Corticoides pero no

era obligatorio

Objetivos

Co-primarios:

•SG

•rPFS

Enzalutamida

160 mg/día

(capsulas)

n=872

Placebo

n=845

RANDOMIZAD

O

1:1

CRPCm=Cáncer de Próstata resistente a castración metastásico

SG=Supervivencia Global; rPFS=Supervivencia Libre de Progresión Radiográfica.

Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation; ClinicalTrials.gov identifier: NCT01212991.

V1.0

COU-AA-302

Objetivo principal: SLP radiológica

100

80

60

40

20

0

0

Pro

gre

ss

ion

-Fre

e (

%)

3 6 9 15 1812

546

542

489

400

340

204

164

90

12

3

0

0

AA

PL

46

30

Time to Progression or Death (Months)

AA + P

PL + P

AA + P (median, mos): NR

PL + P (median, mos): 8.3

HR (95% CI): 0.43 (0.35-0.52)

P value: < 0.0001

Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)


PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica

3 6 15 18 2112

100

80

60

40

20

00

rPF

S (

%)

Meses

9

514 256 5 1 034832 128Enzalutamida, n

305 79 0 0 05801 20Placebo, n

Placebo

Enzalutamida

HR=0.186 (95% CI: 0.15–0.23); p<0.0001

IC=intervalo de confianza; HR=hazard ratio; rPFS=Supervivencia libre de progresión radiográfica.

Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.

Estimated Mediana estimada de rPFS, meses (95% IC): Enzalutamida: NYR (13.8, NYR); Placebo: 3.9 (3.7, 5.4) NYR = Not Yet Reached

V1.0

COU-AA-302

Objetivo principal: superviencia global

Pre-specified significance level by O’Brien-Fleming Boundary = 0.0008

546

542

538

534

482

465

452

437

27

25

0

0

524

509

503

493

0

2

120

106

258

237

412

387

100

80

60

40

20

0

0

Su

rviv

al (%

)

3 12 15 27

Time to Death (Months)

33

AA + P

PL + P

6 9 30242118

AA

PL

AA + P (median, mos): NR

PL + P (median, mos): 27.2

HR (95% CI): 0.75 (0.61-0.93)

P value: 0.0097

Data cutoff 20/12/2011Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)


PREVAIL: Supervivencia

3 6 30 33 3612

100

80

60

40

20

00

Su

pe

rviv

en

cia

(%

)

Meses

9

863 850 33 2 0797872 824Enzalutamida, n

835 781 27 2 0701845 744Placebo, n

Placebo

Enzalutamida

HR=0.706 (95% CI: 0.60–0.84); p<0.0001

15

745

644

18

566

484

21

395

328

24

244

213

27

128

102

Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.

Mediana estimada de SG, meses (95% IC): Enzalutamida: 32.4 (30.1, NYR); Placebo: 30.2 (28.0, NYR) NYR = Not Yet Reached


PROSTATA

BIOLÓGICA CLÍNICA

SINTOMÁTICO

TTO. HORMONAL 2ª

LÍNEA


ALPHARADIN-Ra223

PROGRESIÓN


?

PROGRESION

2ª LÍNEA

QUIMIOTERAPIA

Ttos. hormonales

OTROS TTOS.

PALIATIVOS

ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

Mitoxantrone for Advanced Prostate Cancer:

Overall Survival

Tannock et al, J. Clin. Oncol., 1996

Median survival:

M + H: 12.3 months

H: 12.6 months

Kantoff PW, J Clin Oncol 1999

TAX327. Study Design

Stratification:

Pain level

PPI ≥ 2 or AS ≥ 10

vs.

PPI < 2 or AS < 10

KPS

≤70 vs. ≥ 80

Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks +

Prednisone 5 mg bid

Mitoxantrone 12 mg/m2

q3 wks +

Prednisone 5 mg bid

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Docetaxel 30 mg/m2 wkly

5 of 6 wks +

Prednisone 5 mg bid

Treatment duration in all 3 arms = 30 wks

Supervivencia global

Median

survival Hazard

(mos) ratio P-value

Combined: 18.2 0.83 0.03

D 3 wkly: 18.9 0.76 0.009

D wkly: 17.3 0.91 0.3

Mitoxantrone 16.4 – –

Months

Pro

bab

ilit

y o

f S

urv

ivin

g

0 6 12 18 24 30

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Docetaxel 3 wkly

Docetaxel wkly

Mitoxantrone

PSA Response Rate*

300282291n, evaluable

324845PSA response rate (%)

‒<0.00010.0005P-value (vs. mitoxantrone)

‒0.50.1P-value (vs. mitoxantrone)


223135Response rate (%)

Tumor Response Rate*

7812Response rate (%)


‒0.070.01P-value (vs. mitoxantrone)

Pain Response Rate*

Mitoxantrone

Docetaxel

wkly

Docetaxel

3 wkly

Secondary Objectives

Response Rates

* Determined only for patients with pain or PSA 20 or measurable disease at baseline, respectively

Schema

R

D/E*Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 every 21 days

Estramustine 280 mg po TID, D1-5Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1

M/PMitoxantrone 12 mg/m2 IV every 21 days

Prednisone 5 mg po BID continuously

*Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325

mg PO daily was added

Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2,

respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 12 24 36 48Months

D+EM+P

# at Risk

338336

# of Deaths

217235

Median

in Months

1816

HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = 0.01

Overall Survival

• Docetaxel +/- calcitriol (ASCENT) x

• Docetaxel +/- atrasentan (SWOG/Intergroup) x

• Docetaxel +/- ZD 4054 x

• Docetaxel +/- bevacizumab (CALGB 90401) x

• Docetaxel +/- lenidomida x

• Docetaxel +/- dasatinib X

• Docetaxel +/- clustirsen X

ESTUDIOS EN MARCHA CON DOCETAXEL + NUEVAS

MOLECULAS


PROSTATA

BIOLÓGICA CLÍNICA

SINTOMÁTICO

TTO. HORMONAL 2ª

LÍNEA


ALPHARADIN-Ra223

PROGRESIÓN


?

PROGRESION

2ª LÍNEA

QUIMIOTERAPIA

Ttos. Hormonales

Ra 223OTROS TTOS.

PALIATIVOS

ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

TROPIC:Study Design—146 Centers in 26 Countries

*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.

mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (MP)

(n=377)

cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (CBZP)

(n=378)mCRPC patients

progressing during and after treatment with a

docetaxel-based regimen

(N=755)

RANDOMIZE

Premedication

• Premedication in the cabazitaxel group: antihistamine, steroid, and H₂ antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel

• Antiemetic prophylaxis was administered when necessary

Stratification factors

• ECOG PS (0, 1 vs 2)

• Measurable vs non-measurable disease

47

Primary Endpoint:Overall Survival—Updated ITT Analysis*

28% reduction in risk of death

Time (months)

Pro

po

rtio

n o

f O

S (

%)

377

378

299

321

195

241

94

137

31

60

9

19

100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30

MP CBZP

Median OS (months) 12.7 15.1

Hazard ratio 0.72

95% CI 0.61–0.84

P-value <.0001

Number

at Risk

MP

CBZP

CensoredMPCBZP

Combined medianfollow-up: 13.7 months

* Data cut-off 3/10/2010

MP (n=371) CBZP (n=371)

All grades (%) Grade ≥3 (%) All grades (%) Grade ≥3 (%)

Any adverse event 88.4 39.4 95.7 57.4

Febrile neutropenia 1.3 1.3 7.5 7.5

Diarrhea 10.5 0.3 46.6 6.2

Fatigue 27.5 3 36.7 4.9

Back pain 12.1 3 16.2 3.8

Nausea 22.9 0.3 34.2 1.9

Vomiting 10.2 0 22.6 1.9

Hematuria 3.8 0.5 16.7 1.9

Neutropenia 87,6 58 93,5 81,7

Abdominal pain 3.5 0 11.6 1.9

Most Frequent Treatment-EmergentAdverse Events*

*Sorted by ≥2% incidence rate for grade ≥3 events in the cabazitaxel arm.

Fase III: COU-AA-301

Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controladocon placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona,en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno ovarios regímenes de quimioterapia

Abiraterona 1000 mg día

Prednisona 5 mg BID

N=797

Objetivo principal

• OS

Objetivos secundarios

(ITT)

• TTPP

• rPFS

• Repuesta PSA

Placebo

Prednisona 5 mg BID

n=398

AL

EA

TO

RIZ

AC

IÓN

2:1

• N=1195

• 1 o 2 regímenes de QT

previa, uno de ellos

docetaxel

Pacientes

FASE III COU-AA-301 : Análisis Final Supervivencia

• Mediana de seguimiento: 20.2 months

• Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo

Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

FASE III COU-AA-301: Perfil de tolerancia

• Efectos adversos en su mayoría leves, fácilmente manejables, y reversibles.• Sin toxicidad hematológica asociada al tratamiento.

<

Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mCPRC después de la quimioterapia

n = 1199mCPRC

1 – 2 regímenes de quimioterapia

previos*

R2:1

Enzalutamida 160 md/día (n = 800)

Placebo por día (n = 399)

*≥ 1 docetaxel

(el uso de glucocorticoides se

permitió, pero no se requirió)

• AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

• Objetivo primncipal: Supervivencia global

• Variables de estratificación: ECOG (0–1 frente a 2) cuestionario abreviado del dolor Brief Pain Inventory (<4, ≥ 4)

<

AFFIRM: Supervivencia global

3 6 9 18 21 24 15

100

80

60

40

20

00

Sup

erv

iven

cia

(%)

Duración de la supervivencia global (meses)12

775 701 627 72 7 0211800 400Enzalutamida, n =

376 317 263 33 3 081399 167Placebo, n =

Placebo: 13,6 meses(IC del 95%: 11,3–15,8)

Enzalutamida: 18,4 meses(IC del 95%: 17,3–NA)

HR = 0,63 (IC del 95%: 0,53 – 0,75); p <0,001reducción del 37% en el riesgo de muerte

Diferencia de 4,8 meses en la mediana de la supervivencia

global

IC, intervalo de confianza;

HR = Hazard ratio;

NA, no alcanzado todavía

No en riesgo:

Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

<

AFFIRM: resumen de AA

Acontecimientos adversos, n (%)

Acontecimientos totales (todos los grados)

Acontecimientos de grado ≥ 3

Enzalutamida(n = 800)

Placebo(n = 399)

Enzalutamida(n = 800)

Placebo(n = 399)

≥ 1 acontecimientos adversos 785 (98) 390 (98) 362 (45) 212 (53)

Cualquier acontecimiento adverso grave

268 (34) 154 (39) 227 (28) 134 (34)

Interrupciones debidas a acontecimientos adversos

61 (8) 39 (10) 37 (5) 28 (7)

Acontecimientos causantes de muerte

23 (3) 14 (4) 23 (3) 14 (4)

Acontecimientos adversos de interés, n (%)

Cansancio 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7)

Trastornos cardíacos (cualquiera) 49 (6) 30 (8) 7 (1) 8 (2)

Infarto de miocardio 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1)

Alteración transaminasas* 8 (1) 6 (2) 3 (<1) 3 (<1)

Convulsiones 7 (<1) 0 5 (<1) 0

N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

ALPHARADIN: RADIUM 223

ALPHARADIN: RADIUM 223


PROSTATA

BIOLÓGICA CLÍNICA

SINTOMÁTICO

TTO. HORMONAL 2ª

LÍNEA


ALPHARADIN-Ra223

PROGRESIÓN


?

PROGRESION

2ª LÍNEA

QUIMIOTERAPIA

Ttos. Hormonales

Ra 223

OTROS TTOS.

PALIATIVOS

ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA


OTROS TRATAMIENTOS.

• Tratamiento paliativo exclusivo.

• Radioterapia paliativa.

• Tratamiento focalizado en el hueso:

– Acido zoledrónico

– Denosumab

• Isótopos radiactivos:

– Estroncio-89

– Samarium-153

– ALPHARADIN: RA225

19

RANDOMIZED Placebo q3wk

Zoledronic acid q3wk

A randomized, placeboA randomized, placebo--controlled trial of controlled trial of zoledronic zoledronic

acid in patients with hormoneacid in patients with hormone--refractory refractory metastatic metastatic

prostate carcinomaprostate carcinoma

0 15 months

Core analysis

24 months

Final analysis

Saad et al. JNCI 2002;94:1458

Saad et al. JNCI 2004; 96:879

N=214

N=208

+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg

+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg

22

Proportion (%)Proportion (%) of Patients With Each SREof Patients With Each SRE

26

17

46

20

33

25

8 7

41

0

5

10

15

20

25

30

35

Radiation to

bone

Fractures Spinal cord

compression

Antineoplastic

therapy

Surgery to

bone

Hypercalcemia

Pe

rce

nt

of

pati

en

ts

Zoled acid 4 mg (N = 214) Placebo (N = 208)

Saad et al. JNCI 2004; 96:879

22% reduction

23

0

20

40

60

80

100

0 120 240 360 480 600 720

Time, days*

Median, days P value

ZOL 4 mg 488 .009Placebo 321

Delayed Time to First SREDelayed Time to First SRE

ZOL 4 mg 214 149 97 70 47 35 3Placebo 208 128 78 44 32 20 3

Pe

rce

nt

wit

ho

ut

eve

nt

167 days

*After start of study drug.

Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.

TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON

ACIDO ZOLEDRÓNICO

EFECTO ADVERSO Ac.ZOL. PLACEBO

Dolor óseo 50,5% 61,1%

Nausea 36 % 37 %

Vómitos 21,5% 20,7%

Astenia 32,7% 25,5%

Mialgia 24,8% 17,8%

Debilidad 21% 19,2%

Diarrea 16,8% 15,4%

Anorexia 20,1% 17,3%

Fiebre 20,1% 13%

Edema EEII 19,2% 13%

Mareos 17,8% 11,5%

Hipocalcemia (III/IV) 2%

Renal (III) 3,3% 1%

Renal (I-III) 15,2% 11,5%

La resorción ósea depende del ligando RANK, un mediador clave de la actividad de

los osteoclastos

Factores de crecimiento

Hormonas

Citocinas

RANK

RANKL

Osteoclasto

maduro

CFU-M

Osteoclasto

antes de la fusión

Osteoclasto

multinucleado

HuesoLinaje de

osteoblastos

El ligando RANK es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos

Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342

RANK, Receptor activador del factor nuclear KappaB

CFU-M, Unidad Formadora de colonias-macrófagos

Mecanismo de acción del

denosumab

Factores de crecimiento

Hormonas

Citocinas

RANK

RANKL

Denosumab

RANK = Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B

CFU-M = colony forming unit macrophage

Linaje de

Osteoblastos Hueso

Osteoclasto

inactivo

CFU-M

Osteoclasto antes

de la fusión

Osteoclasto

multinucleado

Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active-Controlled study, phase 3 trial

Key Eligibility Criteria

• Adult histologically confirmed

prostate cancer

• Prior or current radiographic

evidence of at least 1 bone

metastasis

• Documented failure of at least

one hormonal agent, evidenced

by rising PSA

• Serum testosterone < 50 ng/dL

• ECOG1 performance status of 0,

1, or 2

• No prior or current IV

bisphosphonate use

Denosumab 120 mg SC

+

Placebo IV

infusion over 15 minutes

Q4W

Placebo SC

+

Zoledronic acid 4 mg IV

infusion over 15 minutes

Q4W

E

N

D

O

F

S

T

U

D

Y

E

N

R

O

L

L

M

E

N

T EOS † *

Study Week

Treatment PeriodScreening/Enrollment

N = 1901

Time to First On-Study SRE

Adverse Events of Interest

Subject incidence, n (%)Zoledronic Acid

(N = 945)

Denosumab

(N = 943)

Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6)

Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8)

Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4)

Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7)

Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ)† 12 (1.3) 22 (2.3)

Year 1 5 (0.5) 10 (1.1)

Year 2 8 (0.8) 22 (2.3)

Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8)

New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9)

*Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased

blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine

renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular

filtration rate, and nephritis.†P = 0.09

Fizazi K. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl. ASCO 2010). Abstract LBA4507 and Oral Presentation

2nd line hormonal treatment

Paliative care / Clinical Trial

Zoledronic acid/denosumab* /Ra225*( If bone metastases

Only PSA Metastatic diseaseWithout symptoms Mildly symptoms Very symptomatic

Castration Resistant Prostate Cancer

No treatment

Docetaxel - Prednisone

Docetaxel / Mitoxantrone + Prednisone / Other CT

Abiraterone/enzalutamida

Zoledronic acid / denosumab*/Ra225 (if bone metastases)

Cabazitaxel – Prednisone

Sipuleucel-T*/Abirateorna/enza

Metastatic disease after docetaxel faliure

Paliative care / Clinical trial* Not aproved by

EMEA

QUIMIOTERAPIA CON DOCETAXEL

ENZALUTAMIDACABAZITAXEL

ABIRATERONA

ALPHARADIN (RA 223

SIPULEUCEL-T

ABIRATERONA

ALPHARADIN RA 223

DE

NO

SU

MA

B/Z

OL

ED

RO

NIC

O

RADIOTERAPIA PALIATIVA

ENSAYO CLINICO

ENZALUTAMIDA

Muchas gracias por su atención

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Dr. M.A. Climent Instituto Valenciano de Oncología · 10.03.2010 · historia natural del cancer de prostata ptr rt tto. adyuvante biolÓgica clÍnica sintomÁtica deprivaciÓn