Dr. Marina Parigi SCOMPENSO CARDIACO CRONICO TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 26/10/2013

Dr. Marina Parigi

SCOMPENSO CARDIACO CRONICO

TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 26/10/2013

TERAPIA DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA

OBIETTIVI A BREVE TERMINE

OBIETTIVI A LUNGO TERMINE

Riduzione sintomatologia

DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE

Prolungamento sopravvivenza

INIBITORI NEURO-UMORALI

ACE- INIBITORI

– BLOCCANTI

INIBITORI RECETTORIALI A II

ANTIALDOSTERONICI

Negli ultimi 30 anni il maggiore progresso nel

trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica

è stato l’utilizzo di farmaci ANTI NEURO-

UMORALI che determinano un miglioramento

della prognosi.

FARMACI ANTI NEURO-UMORALI

SCOMPENSO CARDIACO

MECCANISMI COMPENSATORI

SISTEMI NEURO-UMORALI

PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE TISSUTALE ADEGUATE

RIMODELLAMENTODETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA PROGRESSIONE SINDROME

Volemia

Aumento contrattilitàIpertrofia miocardica

FC

FARMACI ANTI NEURO-UMORALI

ACE-INIBITORI

BETA-BLOCCANTI

INIBITORI RECETTORIALI DELL’ANGIOTENSINA

ANTIALDOSTERONICI

ACE-INHIBITORSA cornerstone in the treatment of heart failure

Braunwald, NEJM 1991; 325: 351-53

Editorial – VHeFT II and SOLVD Treatment

Trials clinici con ACE-inibitoriTrials clinici con ACE-inibitori

CONSENSUS 10-year follow-upAll randomized patients, original and follow-up

Swedberg et al, EHJ 1999

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 110.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Placebo

Enalapril

p=0.008

YearYear

MortalityMortality

ACE-inhibitors in patients with CHF(data on 7105 pts from 34 trials)

ACE-inhibitors

Control

Total mortality Sudden death

0.770.67-0.88

0.910.73-1.12

OR95%CI

15.8%

21.9%

4.7%5.8%

Garg R et al JAMA 1995; 273: 1450-1456

INDICAZIONI DEGLI ACE-I

Sono raccomandati , in aggiunta ad un beta-bloccante,

in tutti i pazienti con EF 40% per ridurre il rischio di

ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso

e di morte prematura.

(classe I, A)

Linee Guida ESC 2012

INDICAZIONI DEGLI ACE-I

Devono essere somministrati solo nei pazienti con

adeguata funzione renale (creatininemia inferiore o

uguale a 2.5 mg/dl o clearance a 30 ml) e normali

livelli serici di potassio


EFFETTI COLLATERALI

TOSSE (5-10%)

ANGIOEDEMA (<1%)

IPOTENSIONE

INSUFFICIENZA RENALE

IPERPOTASSIEMIA

MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ACE-IMODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ACE-I

INIZIARE CON DOSI BASSE, PREFERIBILMENTE LA SERARIDURRE O SOSPENDERE I DIURETICI 24 ORE PRIMAINCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE

N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 1-2 settimane dall’inizio della terapia a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008

POSOLOGIAPOSOLOGIA

EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI

In corso di terapia con ace-inibitori:

se CREATININEMIA 3-3.5 mg/dl dimezzare la dose

se > 3.5 mg/dl interrompere il trattamento

se POTASSIEMIA > 5.5 mmol/l dimezzare la dose

se > 6 mmol/l interrompere il trattamento

LG ESC 2008

CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-ICONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I

STORIA DI ANGIOEDEMA

STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE

POTASSIEMIA > 5 mEql/l

CREATININEMIA > 2.5 mg/dl

STENOSI AORTICA SEVERA

I BETA BLOCCANTI: I BETA BLOCCANTI: C’E’ANCORA RAGIONE DI C’E’ANCORA RAGIONE DI

TEMERLI ?TEMERLI ?

Effetti sfavorevoli Effetti sfavorevoli dell’iperattivazione simpaticadell’iperattivazione simpatica

Downregulation dei recettori beta1

Cardiotossicità (apoptosi, necrosi)

Ipertrofia e fibrosi miocardica (rimodellamento

ventricolare)

Tachicardia (ischemia miocardica, tempo di

riempimento ventricolare)

Aumento di PA per vasocostrizione periferica

Induzione tachiaritmie

Attivazione RAAS

Blocco Blocco Blocco Blocco Blocco Blocco ISA EffettiISA Effetti bb11 b b22 aa11 ancillari ancillari

CarvediloloCarvedilolo +++ +++ +++ ++++++ +++ - * - *

MetoprololoMetoprololo +++ +++ - - - - - - - -

BisoprololoBisoprololo +++ +++ - - - - - - - -

Nebivololo Nebivololo ++++++ - - - - - ** - **

*antiossidante, antiproliferativo*antiossidante, antiproliferativo

**proprietà vasodilatanti (nitrossido)**proprietà vasodilatanti (nitrossido)

Differenze farmacologiche dei b-bloccanti approvati per lo scompenso cardiaco

I grandi trials con beta bloccanti nello I grandi trials con beta bloccanti nello scompenso cardiacoscompenso cardiaco

TRIAL (anno)

Farmaco

PAZ(n.)

Eziologia NYHA (I-IV)

FE

(%)

FUP

(mesi)

MDC (‘93) Metoprololo 383 Idiopatica II-III 22% 5

CIBIS (‘94) Bisoprololo 641 Mista III 25% 21

ANZ trial (‘95) Carvedilolo 415 Ischemica I-III 29% 18

US-Trial (‘96) Carvedilolo 1094 Mista II-III 23% 6,5

CIBIS II (‘99) Bisoprololo 2647 Mista III 27% 16

MERIT-HF (‘99) Metoprololo 3991 Mista II-III 28% 12

RESOLVD (‘00) Metoprololo 426 Ischemica I-IV 28% 6

BEST (‘01) Bucindololo 2708 Ischemica III-IV 23% 24

COPERNICUS (‘01) Carvedilolo 2289 Mista III-IV 19% 10,4

CAPRICORN (‘01) Carvedilolo 1959 Ischemica I-III 32% 16

SENIORS (’05) Nebivololo 2128 Mista I-IV 33% 21

TotalTotal SuddenSudden

pp=0.001=0.001 pp=0.04=0.04

US CarvedilolUS Carvedilol(n=1014)(n=1014)


CIBIS-IICIBIS-II(n=2647)(n=2647)

pp=0.0001=0.0001 pp=0.001=0.001


MERIT-HFMERIT-HF(n=3991)(n=3991)

pp=0.0001=0.0001 pp=0.0002=0.0002

3.2%3.2%1.7%1.7%

7.8%7.8%

3.8%3.8%

7.2%7.2%

10.8%10.8%

3.9%3.9%6.6%6.6%

11.8%11.8%

17.3%17.3%

3.6%3.6%6.3%6.3%

blockade in patients with heart failureblockade in patients with heart failureEffects on total mortality and sudden death

CarvedilolCarvedilol PlaceboPlacebo BisoprololBisoprolol MetoprololMetoprolol

All-cause mortality

1P

rop

ort

ion

eve

nt

free

Years

0.9

0.85

0.7

0.75

0.8

0.95

0 0.5 1 1.5 2 2.5

Carvedilol

Placebo

23% vs. placeboP=0.031

CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-

90.

Cardiovascular mortality or non-fatal MI

Years

0.7

Pro

po

rtio

n e

ven

t fr

ee

0.8

0.9

1

0 0.5 1 1.5 2 2.5

Carvedilol

Placebo

30% vs. placeboP=0.0017

CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-90.

E’ importante iniziare la terapia SOLO in pazienti stabili e SEMPRE a DOSI MOLTO BASSE, seguite da incrementi graduali (raddoppiare la dose ogni 1-2 settimane, in accordo con la risposta clinica), sino a raggiungere la dose

target o, comunque, la massima dose tollerata.

POSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTIPOSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTI

All’inizio della terapia l’azione cronotropa e inotropa negativa di questi farmaci può condizionare un transitorio peggioramento dei segni e sintomi di scompenso, determinare bradicardia, ipotensione, astenia.

E’ necessario pertanto nella fase di titolazione un quotidiano controllo del peso corporeo e, ad ogni incremento della posologia, di FC e PA.

Gli effetti favorevoli compaiono DOPO TRE MESI DI TRATTAMENTO

Dopo un episodio di scompenso cardiaco la posologia del beta-bloccante deve essere ridotta.

Il beta-bloccante deve essere interrotto temporaneamente solo in caso di shock o severa ipoperfusione

SEMPREconsiderare la reintroduzione/aumento della dose del beta-bloccante quando il paziente si è stabilizzato

CONTROINDICAZIONI ALL’USO CONTROINDICAZIONI ALL’USO DEI BETA BLOCCANTIDEI BETA BLOCCANTI

BPCO e asma bronchiale gravi (pz in terapia con b2 agonisti o steroidi)

BAV di I grado con PR>280 msec o BAV di II grado tipo Mobitz 2 e di III grado, anche parossistici

FC<50 bpm Ipotensione con PAS<90 mmHg Classe NYHA IV avanzata di grado severo o

in terapia con inotropi per via e.v.

L’uso dei beta bloccanti nei pazienti

affetti da scompenso cardiaco può

rendersi problematico per le

controindicazioni, la difficoltà nella

titolazione dei farmaci, la presenza di

pazienti che, in alcuni casi, peggiorano

con la terapia.

Un gran numero di trials ha

dimostrato che, nei pazienti

con scompenso cardiaco, i

betabloccanti aumentano la

sopravvivenza, riducono le

ospedalizzazioni e migliorano il

quadro clinico e la qualità

della vita.

I beta bloccanti dovrebbero fare parte

integrante dell’arsenale terapeutico

del paziente con scompenso cardiaco

cronico.

E. Braunwald, N Engl J Med 2001; 344: 1711-12.

“I beta-bloccanti rappresentano una ulteriore importante freccia nella faretra delle terapie farmacologiche dello scompenso cardiaco”

INDICAZIONI DEI BETA-BLOCCANTI

Sono raccomandati , in aggiunta ad un ACE-i (o ARB

se l’ACE-i non è tollerato) , in tutti i pazienti con EF

40% per ridurre il rischio di ospedalizzazione per

peggioramento dello scompenso e di morte prematura.

(classe I, A)


ALDOSTERONE

fibrosi miocardica e vascolare

riassorbimento sodio e ritenzione idrica ed escrezione di potassio a livello del nefrone distale

stimolo alla sete (anche Angio II)

attivazione simpatica e inibizione parasimpatica

disfunzione barorecettoriale

RALES. NEJM 1999; 341: 709-17.

Effect of spironolactone on mortality in patientswith severe heart failure.

The Rales study (n. 1663 pts)

Spironolactone

Placebo34.5%

45.8%

9.9%13.1%

0.700.60-0.82

0.710.54-0.95

OR95%CI

Total mortality Sudden death

ANTIALDOSTERONICIANTIALDOSTERONICI

Sono raccomandati nei pazienti con EF 35 %, scompenso cardiaco avanzato (classe NYHA III-IV) in presenza di dosaggio ottimale di beta-bloccante e ACE-i o ARB (ma non di ACE-i associato ad ARB).

Linee guida ESC 2008


STUDIO AREA IN CHF

CANRENONE (50 mg al giorno) in pazienti con scompenso lieve-moderato (classe NYHA II):

riduzione del rimodellamento ventricolare sinistro, della classe NYHA, dei livelli di BNP, della morte e ospedalizzazioni per cause cardiovascolari


STUDIO EMPHASIS-HF

EPLERENONE (fino a 50 mg al giorno) in pazienti con classe NYHA II, EF 30% ( 35% se durata del QRS superiore a 130 msec), con ospedalizzazione nei sei mesi precedenti o elevato BNP:

riduzione del 27% di mortalità cardiovascolare o ospedalizzazione per scompenso, riduzione della mortalità per tutte le cause (24%), della mortalità cardiovascolare (24%), delle ospedalizzazioni per ogni causa (23%), delle ospedalizzazioni per scompenso (42%).


Sono raccomandati nei pazienti con EF 35 %, persistenti sintomi (classe NYHA II-IV) nonostante trattamento con un ACE-i (o un ARB se l’ACE-i non è tollerato) ed un beta-bloccante, per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e di morte prematura.

(Classe I, A)

Linee guida ESC 2012

CONTROINDICAZIONI

CREATININEMIA > 2.5 mg/dl o CLEARANCE < 30 ml/min

POTASSIEMIA > 5 mEq/L

SE CLEARANCE DELLA CREATININA < 50 mL/minridurre la dose iniziale di spironolattone a 12.5 mg

EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI

IPERPOTASSIEMIA INSUFFICIENZA RENALE GINECOMASTIA

N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 3 giorni dall’inizio della terapia a 1 settimana una volta al mese per i primi 3 mesi ogni 3 mesi (linee guida ESC 2008)

ACE escape

Inibizione incompleta da parte degli ACE-inibitori dei sistemi renina angiotensina tissutali

Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli plasmatici di angiotensina II e di aldosterone

antagonisti dell’aldosterone

bloccanti dei recettori dell’angiotensina II

Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative

AngiotensinogenAngiotensinogen

Angiotensin IAngiotensin I

Angiotensin IIAngiotensin II

BradykininBradykinin InactiveFragmentsInactiveFragments

ACEACE AT2AT2AT2AT2

B2B2B2B2

ReninRenin

• Vasodilation• Antiproliferation

(kinins)

• Vasodilation• Antiproliferation

(kinins)

Non-ACE Pathways(tonin, chymase, CAGE)

Non-ACE Pathways(tonin, chymase, CAGE)

? Preconditioning? Preconditioning

• Vasoconstriction• Cell growth• Na/H20 retention

• Sympathetic activation

• Aldosterone

• Vasoconstriction• Cell growth• Na/H20 retention

• Sympathetic activation

• Aldosterone

Cough, AngioedemaCough, Angioedema

Angiotensin SystemAngiotensin SystemAngiotensin SystemAngiotensin System

AT1AT1

Losartan Heart Failure Survival StudyLosartan Heart Failure Survival StudyELITE IIELITE II

Study DesignStudy Design

NYHA II-IV; EF 40%N=3152

CAPTOPRIL50 mg 3 times daily

(N=1574)

LOSARTAN50 mg Daily(N=1578)

Primary Endpoint: All-Cause Mortality

J Card Fail 1999

ELITE IIELITE II- Primary Endpoint: All-Cause Mortality -- Primary Endpoint: All-Cause Mortality -

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Captopril (n-1574) 250 Events 15.9 % over 1.5 yearsLosartan (n-1578) 280 Events 17.7 % over 1.5 years

p=0.16

Pro

babi

lity

of S

urvi

val

Days of Follow-up0 100 200 300 400 500 600 700

Pitt, B. et al, Lancet 2000; 355:1582-87

Average Mean Mortality Rate = 11.0 % per year

Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE IIWithdrawal for Adverse Experience (Excluding Death)Withdrawal for Adverse Experience (Excluding Death)

0

5

10

15

20

Any AE Drug-Related AE Cough HF

% o

f P

atie

nts **

**

**

** p0.001

Preliminary Results - AHA ‘99

Losartan (N=1578) Captopril (N=1574)

ARBs Post MIARBs Post MI

OPTIMAAL (2002) VALIANT (2003)

Comparators Losartan ValsartanCaptopril Captopril

Valsartan + Captopril

Endpoint All-cause mortality

ELITE IIELITE II CONCLUSIONS CONCLUSIONS

ELITE II did not confirm the hypothesis that losartan was superior

to captopril in improving survival in patients with heart failure due

to systolic left ventricular dysfunction

ELITE II did confirm that losartan was significantly better tolerated

than captopril with fewer discontinuations due to adverse

experiences

ELITE IIELITE IIIMPLICAZIONIIMPLICAZIONI

Gli ACE-inhibitori rimangono la terapia di

prima scelta Gli antagonisti dell’angiotensina II possono

essere considerati in patienti nei quali gli ACE-

inhibitori non sono tollerati

ARBARB

Sono raccomandati per ridurre il rischio di morte prematura e la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco nei pazienti con EF 40% intolleranti agli ace-inibitori per tosse; i pazienti dovrebbero ricevere anche un beta-bloccante ed un antialdosteronico .

(classe I, A) Linee Guida ESC 2012

CHARM Added

CHARMPreserved

CHARM ProgrammeCHARM Programme

3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure

CHARMAlternative

n=2028

LVEF 40%ACE inhibitor

intolerant

n=2548


treated

n=3025

LVEF >40%ACE inhibitor

treated/not treated

Primary outcome for Overall Programme: All-cause death

Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation

CHARM-AlternativeCHARM-AlternativePatient dispositionPatient disposition

Median follow-up of 34 months

Candesartann=1013

Placebon=1015

Completed Studyn=1011


Lost to follow-upn=2

Lost to follow-up

n=1

2028 patients randomisedNYHA II-IV

LVEF 40%

CHARM-Alternative CHARM-Alternative CV CV deathdeath or CHF hospitalisation or CHF hospitalisation

0 1 2 3 years0

10

20

30

40

50

Placebo

Candesartan

%

HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004Adjusted HR 0.70, p<0.0001

Number at risk

Candesartan 1013 929 831 434 122

Placebo 1015 887 798 427 126

3.5

406 (40%)

334 (33%)

Is the combination of an ARB and Is the combination of an ARB and ACE-inhibitor more efficacious ACE-inhibitor more efficacious than ACE-inhibitor monotherapy ?than ACE-inhibitor monotherapy ?

AMI VALIANT 2002

CHF Val-HeFT 2000CHARM 2002

Valsartan Heart Failure Trial

Study DesignStudy Design

5010 patients 18 yr; EF<40%; NYHA II–

IV

Valsartan40 mg bid

titrated to160 mg bid

906 deaths (events reported)

Randomized to

Receiving Standard Therapy including ACE inhibitors,diuretics digoxin, -blockers,(stratified randomization)

Placebo

J. N. Cohn et. al, J. Card. Fail. 1999; 5: 155-160

Placebo

Valsartan

Time Since Randomization (mo)

P = 0.8

1.00

0.90

0.80

0.70

2724211815129630

Survival Probability

0.95

0.85

0.75

0

Val-HeFT: Val-HeFT: All-Cause MortalityAll-Cause Mortality

Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.

*First hospitalization.Cohn JN et al. Circulation. 2000;102:2672b.

3 6 9 12 15 18 21 24 270

65

70

75

80

85

90

95

100

Months

Event-Free Probability

P <0.00001

27.5% risk reduction

0

ValsartanPlacebo

Val-HeFT: Heart Failure-Related Val-HeFT: Heart Failure-Related Hospitalizations*Hospitalizations*

30

Combined Morbidity/Mortality in subgroupsCombined Morbidity/Mortality in subgroups

0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 1.4

% PatientsAll Patients100

6547< 6553

Male 80Female 20EF < 27 50EF 27 50

ACEI (Yes) 93ACEI (No) 7BB (Yes) 35BB (No) 65IHD (Yes) 57IHD (No) 43

Favors Valsartan Favors Placebo

CHARM Added

CHARMPreserved

CHARM ProgrammeCHARM Programme

3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure

CHARMAlternative

n=2028


intolerant

n=2548


treated

n=3025

LVEF >40%ACE inhibitor

treated/not treated

Primary outcome for Overall Programme: All-cause death

Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation

CHARM-AddedCHARM-AddedPatient dispositionPatient disposition

Median follow-up of 41 months

Candesartann=1276

Placebon=1272



Lost to follow-upn=3

Lost to follow-up

n=1

2548 patients randomisedNYHA II-IV

LVEF 40%

CHARM-Added:CHARM-Added: CV CV deathdeath or or CHF hospitalisation CHF hospitalisation

0 1 2 3 years0

10

20

30

40

50

Placebo

Candesartan

%

Number at risk

Candesartan 1276 1176 1063 948 457

Placebo 1272 1136 1013 906 422

3.5

HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010

483 (37.9%)

538 (42.3%)

CHARM-Added: CHARM-Added: Prespecified subgroups, CV death or CHF hospPrespecified subgroups, CV death or CHF hosp

Beta- Yes 223/702 274/711blocker No 260/574 264/561

Recom. Yes 232/643 275/648dose of No 251/633 263/624ACE inhib.

All patients 483/1276 538/1272

Candesartan Placebo

candesartan better

Hazard ratio

placebo better

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

p-value fortreatment interaction

0.14

0.26

VALIANT Trial DesignVALIANT Trial Design

C 50 mg tid +V 80 mg bid

C 50 mg tid +V 80 mg bid

Captopril50 mg

Captopril50 mg tid

Primary End Point: All-Cause Mortality

Randomize (N = 14,808)

Valsartan160 mg bid

Stepwise titration,maximum tolerated dose

Eligible Patients1 Acute MI >12 hours and <10 days2 Signs or symptoms of CHF or LVD

TargetDoses

Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140;727-50.

ARB ASSOCIATI AD ACE-I ARB ASSOCIATI AD ACE-I

Sono raccomandati per ridurre il rischio di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco nei pazienti con EF 40% e sintomi persistenti (classe NYHA II-IV) nonostante trattamento con un ACE-i ed un beta-bloccante che non tollerano un antialdosteronico.

(classe I, A)


ARBARB

Sono raccomandati nei pazienti con persistente sintomatologia (classe NYHA II-IV) nonostante terapia ottimale con ACE-inibitori e beta-bloccanti a condizione che non ricevano anche antialdosteronici, nei quali si sono dimostrati in grado di ridurre la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco.

(classe di raccomandazione I, livello di evidenza A) Linee Guida ESC 2008

CONTROINDICAZIONI DEGLI ARBCONTROINDICAZIONI DEGLI ARB

STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE

POTASSIEMIA > 5 mEql/l

CREATININEMIA > 2.5 mg/dl

MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ARBMODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ARB

INIZIARE CON DOSI BASSE

(Candesartan 4-8 mg/die Valsartan 40 mg/bid)

INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE

N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a un mese dall’inizio della terapia a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC

2008

DIURETICIDIURETICI

Utilizzati per contrastare ritenzione idro-salina

Fondamentali nei pazienti con evidenza di sovraccarico di volume

Rapido miglioramento di dispnea e tolleranza all’esercizio fisico

Sempre associati ad ace-inibitori e beta-bloccanti

Un loro uso appropriato è elemento chiave per il successo degli

altri farmaci. E’ necessario adeguamento della posologia dopo

il raggiungimento del “peso secco”

EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATODA TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI

DIURETICI TIAZIDICI (SCOMPENSO LIEVE)

DIURETICI DELL’ANSA: FUROSEMIDE (SCOMPENSO MODERATO)

AUMENTARE DOSE O FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE

O SOSTITUIRE CON TORASEMIDE

AGGIUNGERE TIAZIDICO (METOLAZONE)

FUROSEMIDE O TORASEMIDE EV SE SCOMPENSO REFRATTARIO (EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE CON INOTROPI EV)

DigoxinA neurohormonal mediator in heart failure ?

Gheorghiade M, Ferguson D. Circulation 1991; 84: 2181-85

unico inotropo non tachicardizzante

azione “vagomimetica”

riduzione attività adrenergica

ridotta sintesi e secrezione di renina

DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.

DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.

La digitale è indicata :

nei pazienti con scompenso sintomatico, EF 40% e

fibrillazione atriale per ridurre la frequenza ventricolare

(classe I, C)

nei pazienti in ritmo sinusale con sintomi di scompenso

cardiaco ed EF 40% per migliorare i sintomi e

ridurre le ospedalizzazioni (classe IIa, B)



Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con

scompenso cardiaco, EF al 45%, in ritmo sinusale

che non tollerano beta-bloccanti (ivabradina è una

alternativa in pazienti con fc superiore o uguale a

70/min). I pazienti dovrebbero ricevere anche un ace-

inbitore (o sartano) e un mineralcorticoide (o

sartano).

(classe IIb,B) Linee Guida ESC 2012


Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con

scompenso cardiaco, EF 45%, con sintomi

persistenti (NYHA II-IV) nonostante trattamento con

beta-bloccanti, ace-inibitori (o sartani) e un

mineralcorticoide (o sartano).

(classe IIb,B)


POSOLOGIAPOSOLOGIA

0.25-0.125 mg/dì, dosi inferiori nei pazienti anziani, con disfunzione renale o con basso peso corporeo (0.125-0.0625)

Concentrazione plasmatica raccomandata 0.6-1.2 ng/ml


VASODILATATORIVASODILATATORI

Non hanno indicazione specifica nello scompenso cardiaco cronico.

Terapia aggiuntiva in caso di angina o ipertensione arteriosa (classe IA).

Utilizzati nello scompenso cardiaco acuto.

IPERTENSIONE E SCOMPENSOIPERTENSIONE E SCOMPENSO

STEP1: ACE-I (o ARB), beta-bloccanti e mineralcorticoidi (classe I A)

STEP 2: diuretico tiazidico (o se già in terapia con diuretico tiazidico passare a diuretico dell’ansa) (classe I C).

STEP 3:

amlodipina (classe I A)

Idralazina (classe I A)

Felodipina (classe IIa, B)

Moxonidina (classe III, B): aumentata mortalità

Bloccanti alfa adrenergici (classe III A):attivazione NO, ritenzione idrica, peggioramento scompenso

18 anni

Scompenso cardiaco di natura ischemica/non-ischemica

Class NYHA dalla II alla IV

Disfunzione ventricolare sinistra (FE 35%)

FC 70 bpm

Ritmo sinusale

Documentata ospedalizzazione per peggioramento di scompenso cardiaco 12 mesi

Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.

Criteri di inclusioneCriteri di inclusione

6.558 randomizzati

3.268 Ivabradina 3.290 placebo

3.264 analizzati1 perso al follow-up

3.241 analizzati2 persi al follow-up

Lancet. Online 29-08-2010

PazientiPazienti

IvabradinaIvabradina3.2413.241

PlaceboPlacebo3.2643.264

EtEtàà media (anni) media (anni) 60,760,7 60,160,1 Maschi, %Maschi, % 7676 7777 Eziologia ischemica, %Eziologia ischemica, % 6868 6767 NYHA II, %NYHA II, % 4949 4949 NYHA III/IV, %NYHA III/IV, % 5151 5151 Precedente IM, %Precedente IM, % 5656 5656 Diabete, %Diabete, % 3030 3131 Ipertensione, %Ipertensione, % 6767 6666

Caratteristiche basaliCaratteristiche basali


in base a FC e tollerabilitàIvabradina 5 mg bidIvabradina 5 mg bid

Placebo, bid

D14 D28

D0 M4

Ivabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bidIvabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bid

Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.

3,5 anni

Screening 7 a 30 gg

Disegno dello studioDisegno dello studio

Ogni 4 mesi

- 18%

EEnd-point nd-point pprimarrimarioio

p < 0,0001

0 6 12 18 24 30

Mesi

40

30

20

10

0

Ris

ch

io d

i ev

en

ti (

%)

Ris

ch

io d

i ev

en

ti (

%)

Ris

ch

io d

i ev

en

ti (

%)

Ris

ch

io d

i ev

en

ti (

%)

3

Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso

cardiacocardiaco


N = 6.505

NYHA II-IV

Placebo*

* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)

Ivabradina* Ivabradina*

- 18%

EEnd-point nd-point pprimarrimarioio

p < 0,0001

0 6 12 18 24 30

Mesi

40

30

20

10

0

Ris

ch

io d

i ev

en

ti (

%)

Ris

ch

io d

i ev

en

ti (

%)

Ris

ch

io d

i ev

en

ti (

%)

Ris

ch

io d

i ev

en

ti (

%)

3

Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso

cardiacocardiaco


N = 6.505

NYHA II-IV

Placebo*



0 6 12 18 24 30

Mesi

30

20

10

0

- 26%

Rischio di eventi (%)Rischio di eventi (%)Rischio di eventi (%)Rischio di eventi (%)


Placebo*



Ospedalizzazione per Ospedalizzazione per scompensoscompenso

p < 0,0001

Età <65 anni ≥65 anni

Sesso Maschi Femmine

Beta-bloccanti No Si

Eziologia dello scompenso cardiaco Non-ischaemico Ischaemico

Classe NYHA NYHA II NYHA III or IV

Diabete No Si

Ipertensione No Si

FC basale <77 bpm ≥77 bpm

1.51.00.5Hazard ratioA favore di Ivabradina

Sottogruppi Sottogruppi prespecificatiprespecificati


A favore di Placebo

Effetti collateraliEffetti collateraliPazienti con Pazienti con

Effetti collateraliEffetti collaterali

IvabradinaIvabradina

N=3.232, n N=3.232, n (%)(%)

Placebo Placebo

N=3.260, n N=3.260, n (%)(%)

Bradicardia

sintomatica

150 150 (5%)(5%) 32 32 (1%)(1%)

Bradicardia

asintomatica

184 184 (6%)(6%) 48 48 (1%)(1%)

Fosfeni 89 89 (3%)(3%) 17 17 (1%)(1%)

Visione confusa 17 17 (0.5%)(0.5%) 7 7 (0.2%)(0.2%)Lancet. Online 29-08-2010

IVABRADINAIVABRADINA

Dovrebbe essere considerata per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso in pazienti in ritmo sinusale con un EF 35%, una frequenza cardiaca che rimane superiore o uguale a 70/bpm e persistenti sintomi (classe NYHA II-IV) nonostante trattamento con una dose target di beta-bloccante (o della massima dose tollerata), un ACE-i (o ARB) ed un antialdosteronico (o ARB).

(classe IIa, B) Linee Guida ESC 2012

IVABRADINAIVABRADINA

Potrebbe essere considerata per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso in pazienti in ritmo sinusale con un EF 35%, una frequenza cardiaca che rimane superiore o uguale a 70/bpm che non tollerano beta-bloccanti. I pazienti dovrebbere ricevere anche un un ACE-i (o ARB) ed un antialdosteronico (o ARB).

(classe IIa, B) Linee Guida ESC 2012

AntitromboticiAntitrombotici

Nello scompenso cardiaco associato a FA, pregresso

evento tromboembolico o trombo ventricolare mobile

è indicata la terapia anticoagulante (I, A)

In presenza di sottostante coronaropatia sono

raccomandati i farmaci antiaggreganti (IIa, B)

Nei pazienti con pregresso infarto è raccomandato

l’impiego di aspirina o anticoagulanti orali (IIa, C)

Non vi sono dimostrazioni sicure di un effetto

favorevole dell’aspirina sulla sopravvivenza dei

pazienti con scompenso

AntiaritmiciAntiaritmici

Gli antiartimici di classe I dovrebbero essere evitati in

quanto pro-aritmici (III, B)

I beta-bloccanti riducono il rischio di morte improvvisa

nello scompenso cardiaco (I, A)

L’amiodarone è efficace nella maggior parte delle

aritmie ventricolari e sopraventricolari (I, A), ma non

ha alcun effetto sulla sopravvivenza.

I calcio antagonisti (Verapamil e Diltiazem) sono

controindicati nei pazienti con ridotta EF del VS

N-3 PUFAN-3 PUFA

Potrebbero essere considerati per ridurre il rischio di morte e di ospedalizzazione cardiovascolare in pazienti trattati con un ACE-i (o ARB), un beta-bloccante ed un antialdosteronico (o ARB).

(classe IIb, B)


N-3 PUFAN-3 PUFA

STUDIO GISSI-HF PUFA

6975 pazienti in classe NYHA II-IV ed una EF 40% (o superiore al 40% ma una ospedalizzazione per scompenso nell’anno precedente).

Il trattamento con n3PUFA rispetto a placebo ha ridotto dell’8% la mortalità o l’ospedalizzazione per cause cardiovascolari (end-point composito). Non ha ridotto le ospedalizzazioni per scompenso.

N-3 PUFAN-3 PUFA

STUDIO GISSI PREVENZIONE

11.324 pazienti arruolati dopo un recente infarto (entro i tre mesi precedenti).

Il trattamento con n3PUFA rispetto a placebo ha ridotto del 10% l’end-point composito di morte, infarto miocardico o stroke.

N-3 PUFAN-3 PUFA

STUDIO OMEGA

3851 pazienti arruolati 3-14 giorni dopo un infarto miocardico

Il trattamento con n3PUFA non ha mostrato benefici rispetto al placebo.

STATINESTATINE

STUDIO CORONA

5011 pazienti ultrasessantenni con scompenso cardiaco sintomatico (classe NYHA II-IV) di eziologia ischemica con EF 40%.

Il trattamento con rosuvastatina non ha ridotto rispetto a placebo l’end-point primario (morte cardiovascolare,

infarto miocardico o stroke) né la mortalità totale.

STATINESTATINE

STUDIO GISSI-HF STATIN

4574 pazienti con scompenso sintomatico (classe NYHA II-IV) di eziologia ischemica e non, con una EF 40% (o superiore al 40% ma una ospedalizzazione per scompenso nell’anno precedente).

Il trattamento con rosuvastatina 10 mg rispetto a placebo non ha ridotto l’end-point primario di mortalità totale e l’end-point composito di mortalità totale e ospedalizzazione per cause cardiovascolari

Documents

Dr. Marina Parigi SCOMPENSO CARDIACO CRONICO TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 26/10/2013