Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord OGGETTO · cardiovascolare nei pazienti con scompenso cardiaco (sia di tipo cronico sia a seguito di IMA), esprime ... individuati

Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord

Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o Dipartimento Farmaceutico AUSL di Modena Nuovo Ospedale Civile S. Agostino – Estense Via Giardini 1355, 41126 Modena Tel. +39 0593961053 Fax. +39 0593962491 – E-mail: [email protected]

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Modena, ottobre 2014

Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi

OGGETTO: Verbale riunione 23/09/2014 della Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord

Presenti: Maria Barbagallo, Corrado Busani, Carlo Cagnoni, Luigi Cavanna, Giovanni Maria Centenaro, De Fanti, Anna Maria Gazzola, Mauro Miselli, Carlo Missorini, Antonio Musolino, Cristina Mussini, Italo Portioli, Roberto Quintavalla, Daniela Riccò, Danio Somenzi, Nilla Viani. Assenti: Angelo Benedetti, Giovanni Bologna, Giorgio Cioni, Carlo Coscelli, Giuseppe Longo, Sergio Maccari, Alessandro Navazio, Giovanni Pedretti, Giovanni Pinelli, Saverio Santachiara, Franco Valzania.

Per la Segreteria Scientifica della CF AVEN erano presenti: Irene Bosoni, Lisa Daya, Roberta Giroldini, Monica Manferdini, Bettina Marconi, Anna Zuccheri.

La riunione si è tenuta il 23 settembre 2014 alle ore 14.30 presso la Sala Poletti del Padiglione Morel dell’Azienda USL di Reggio Emilia, Via Amendola 2 – Reggio Emilia, con il seguente ordine del giorno:

I. Approvazione del verbale della riunione del 24 giugno 2014

II. Valutazione delle decisioni assunte dalla CRF nei mesi giugno e luglio 2014 ai fini dell’inserimento in PT AVEN

III. Proposte della Segreteria Scientifica: inserimento in PT AVEN di vancomicina orale in capsule e fitomenadione prima infanzia

IV. Confronto in merito ai protocolli di terapia antibiotica in infusione continua o protratta già in uso in alcune Aziende Sanitarie AVEN allo scopo di condividere le casistiche di pazienti per le quali applicare questo tipo di somministrazione, anche in rapporto alla stabilità delle soluzioni diluite di antibiotico

V. Valutazione della richiesta di inserimento di emtricitabina + tenofovir disoproxil + elvitegravir + cobicistat (Stribild) in collaborazione con la CRF e le altre CF AV

VI. Valutazione della estensione delle indicazioni di emtricitabina + rilpivirina + tenofovir disoproxil fumarato (Eviplera) in collaborazione con la CRF e le altre CF AV

VII. Analisi dei protocolli di profilassi antibiotica negli interventi di cataratta in uso nelle Aziende Sanitarie AVEN

VIII. Varie ed eventuali

Inizia la discussione degli argomenti all’ordine del giorno:

I. Approvazione del verbale della riunione del 24 giugno 2014

Il verbale viene approvato all’unanimità.

II. Valutazione delle decisioni assunte dalla CRF nei mesi giugno e luglio 2014 ai fini dell’inserimento in PT AVEN

a. Eplerenone (Inspra®), compresse 25 mg o 50 mg - A, RR - C03DA04 PARERE NON FAVOREVOLE

La CRF ha valutato eplerenone a giugno 2014 assumendo la seguente decisione: “pur ritenendo che eplerenone è sovrapponibile agli altri AA per quanto riguarda la riduzione della mortalità totale e cardiovascolare nei pazienti con scompenso cardiaco (sia di tipo cronico sia a seguito di IMA), esprime parere non favorevole all’inclusione in PTR in quanto il farmaco presente un bilancio costo-beneficio sfavorevole. Per quanto riguarda la sicurezza riconosce a eplerenone il vantaggio dell’assenza di ginecomastia, non ne esclude quindi l’impiego, in deroga al PTR, in singoli casi in cui, a giudizio del medico curante, tale evento avverso rappresenti un problema clinico”. Le motivazioni a supporto della decisione assunta sono riportate in esteso nella scheda di valutazione di eplerenone (Doc PTR n. 221).a La CF AVEN ha recepito la decisione assunta dalla CRF ed ha pertanto espresso PARERE NON FAVOREVOLE all’inserimento di eplerenone in PT AVEN. In casi limitati in cui, a giudizio del medico, la comparsa di ginecomastia in corso di trattamento con diuretici antialdosteronici rappresenti un problema clinico, sarà possibile la prescrizione del farmaco in deroga al Prontuario, previa specifica relazione clinica.

a Scheda di valutazione del medicinale Eplerenone. Documento PTR n. 221, giugno 2014. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/221_eplerenone.pdf/view



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b. Busulfan orale (Myleran®), compresse 2 mg, C RNR, L01AB01

Ad aprile 2014 il busulfan orale è stato riclassificato ai fini della rimborsabilità SSN da fascia A a fascia C (GU n. 60 del 13.04.2014). Alla luce di tale riclassificazione e del fatto che busulfan per uso orale attualmente ha un utilizzo clinico limitato ed è disponibile in PTR un altro alchilante in formulazione orale – il pipobroman - che presenta indicazioni terapeutiche sovrapponibili ed è classificato in classe A di rimborsabilità SSN, la CRF ha deciso - nella riunione di giugno 2014 - di escludere il farmaco dal PTR.

La CF AVEN ha recepito il parere della CRF. c. Pertuzumab (Perjeta®), 1 flac 420 mg di pertuzumab (30 mg/ml), H OSP, registro di

monitoraggio AIFA (piattaforma web), L01XC13 PARERE FAVOREVOLE

Con provvedimento AIFA pubblicato nella GU n. 143 del 23.06.2014, pertuzumab è stato riclassificato ai fini della rimborsabilità SSN dalla classe C (nn) alla fascia H. Secondo quanto specificato nel percorso previsto dalla CRF e definito nel Doc. PTR n. 211 “Criteri per la valutazione dei farmaci C (nn) da parte della Commissione Regionale del Farmaco”, essendosi concluso in AIFA il processo di negoziazione, pertuzumab è inserito automaticamente in PTR. L’impiego clinico del farmaco dovrà avvenire nel rispetto delle Raccomandazioni d’uso, elaborate dal Gruppo Regionale Farmaci Oncologici (GReFO) e contenute nel Doc. PTR n. 215. IL GReFO ha espresso una raccomandazione POSITIVA FORTE formulata sulla base di: evidenze considerate di qualità MODERATA e rapporto benefici/rischi FAVOREVOLE, in particolare:

“l'impiego di pertuzumab in associazione con trastuzumab e docetaxel DOVREBBE ESSERE utilizzato nella maggior parte delle pazienti affette da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER2/neu positivo, non trattate in precedenza con terapia anti-HER2 o chemioterapia per la malattia metastatica e per le quali è indicato il trattamento con trastuzumab e docetaxel.”

La CF AVEN ha sulla base di quanto sopra esposto espresso PARERE FAVOREVOLE all’inserimento di pertuzumab in PT AVEN secondo le raccomandazioni elaborate dal GReFO. Le richieste non devono più seguire il percorso valutativo attraverso i NOP competenti.

d. Adalimumab (Humira®), 40 mg in 0,8 ml siringhe prer. s.c. e 2 o 4 penne prer. sc – H RRL

(medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti gastroenterologo, internista, reumatologo, internista) - registro di monitoraggio AIFA (piattaforma web), L04AB04 RECEPITA ESTENSIONE DELLE INDICAZIONI IN AMBITO GASTROENTEROLOGICO

A maggio 2014 è stato pubblicato nella GU n. 98 del 29 aprile 2014 l’esito della negoziazione AIFA delle due nuove indicazioni di adalimumab, ovvero: - trattamento dei pazienti adulti affetti da spondiloartrite assiale grave senza evidenza radiografica

di SA ma con segni oggettivi di infiammazione rilevati da elevati livelli di Proteina C Reattiva e/o RMN, che hanno avuto una risposta inadeguata a, o sono intolleranti a farmaci antinfiammatori non steroidei. Per questa indicazione la CRF ha deciso di dare mandato al Gruppo di Lavoro Farmaci Biologici in Reumatologia di formulare le raccomandazioni d’uso in tale condizione e pertanto tale indicazione non è attualmente inserita in Prontuario.

- trattamento della colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo in pazienti adulti che hanno manifestato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale inclusi i corticosteroidi e la 6-mercaptopurina o l'azatioprina o che sono intolleranti o presentano controindicazioni a tali terapie.

Nelle more della attivazione di un Gruppo di Lavoro Multidisciplinare regionale che ne definisca il ruolo in terapia, la CRF ha ritenuto opportuno includere in PTR questa nuova indicazione.

La CF AVEN ha deciso di recepire il parere della CRF e di estendere le indicazioni di adalimumab al trattamento della colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo in pazienti adulti che hanno manifestato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale inclusi i corticosteroidi e la 6-mercaptopurina (6-MP) o l'azatioprina (AZA) o che sono intolleranti o presentano controindicazioni a tali terapie, secondo i criteri di eleggibilità e follow-up previsti dal Registro di monitoraggio AIFA. La prescrizione sarà possibile limitatamente ai Centri esperti nel trattamento delle MICI che verranno individuati dalla Regione Emilia Romagna.



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e. Metilfenidato a rilascio prolungato (Equasym®), capsule RM 10 mg, 20 mg o 30 mg, A RMR, Tabella A L. 79/2014, Piano terapeutico, PHT, N06BA04 PARERE FAVOREVOLE

La CRF in considerazione del fatto che possono esistere situazioni che per motivi organizzativo-gestionali rendono difficoltosa la bisomministrazione giornaliera del metilfenidato per il controllo dei sintomi della ADHD, ha espresso parere favorevole all’inclusione in PTR della formulazione a rilascio modificato riservandone, tuttavia, l’impiego ai casi in cui per motivazioni organizzative scolastiche o familiari la somministrazione della dose di mezzogiorno di metilfenidato a rilascio immediato rappresenti una criticità. La CRF ha, inoltre, raccomandato la rivalutazione periodica dei pazienti da parte dei Centri di neuropsichiatria infantile a cui afferiscono al fine di verificare che la formulazione RM garantisca effettivamente la durata auspicata dell’effetto terapeutico. Se questo non avviene e viene quindi a mancare il valore aggiunto dell’utilizzo della formulazione a RM è necessario valutare l’opportunità di un ritorno alla formulazione a rilascio immediato. Tale decisione è stata condivisa dal Gruppo di lavoro regionale ADHD per l'assistenza al disturbo da deficit attentivo con iperattività in età evolutiva ed è stata inserita nel “Documento relativo a: indirizzi clinico-organizzativi per la diagnosi e il trattamento del disturbo da deficit attentivo con iperattività (Ddai/Adhd) in età evolutiva e Piano terapeutico” (Doc PTR n.60).b

La CF AVEN ha recepito la decisione della CRF ed ha espresso PARERE FAVOREVOLE ad inserire la formulazione a rilascio prolungato di metilfenidato in PT AVEN limitatamente all’impiego in singoli casi in cui per motivazioni organizzative scolastiche o familiari la somministrazione della dose di mezzogiorno di metilfenidato a rilascio immediato rappresenti una criticità ed in accordo con le modalità di presa in carico e follow up dei pazienti pediatrici con ADHD individuate nel Documento PTR n. 60, aggiornato a giugno 2014.

f. Echinocandine: - micafungin (Mycamine®), polvere per soluzione per infusione ev 1 flac. 10 ml da 50 mg o 100 mg di principio attivo, H OSP, J02AX05 PARERE FAVOREVOLE

- anidulafungin (Ecalta®), polvere per concentrato per soluzione per infusione ev 1 flac. 30 ml da 100 mg di principio attivo, H OSP, J02AX06 PARERE FAVOREVOLE

La CRF ha valutato nella riunione di giugno 2014 le echinocandine micafungin e anidulafungin. Caspofungin era già presente in PTR ed in occasione della valutazione delle altre 2 molecole, è stata sottoposta a rivalutazione. La valutazione è illustrata in dettaglio nella relativa Scheda (Documento PTR n.222).c Le conclusioni della CRF sono state le seguenti: “Le echinocandine sono antimicotici somministrabili unicamente per via endovenosa. I tre principi attivi disponibili (caspofungin, micafungin ed anidulafungin) presentano tra loro alcune differenze che riguardano principalmente: - le indicazioni registrate. Caspofungin è l’unica echinocandina autorizzata nel trattamento delle

aspergillosi invasive e nella terapia empirica di presunte infezioni da Aspergillus o Candida spp.; micafungin è l’unica echinocandina autorizzata per il trattamento della candidosi esofagea e per la profilassi delle candidosi invasive in pz. sottoposti a trapianti allogenico di cellule staminali emopoietiche o con neutropenia con una durata prevista > 10 giorni. Per l’indicazione comune, ovvero trattamento delle candidosi invasive, mentre caspofungin e micafungin sono autorizzate per l’uso a partire dalla età neonatale ed indipendentemente dal grado di neutropenia, anidulafungin è autorizzata unicamente per il trattamento di pazienti adulti non neutropenici.

- le interazioni con altri farmaci; anidulafungin presenta un minor rischio di interazioni in quanto non è un substrato, induttore o inibitore clinicamente rilevante degli isoenzimi del citocromo P450.

- la possibilità di impiego in pazienti con insufficienza epatica (caspofungin richiede una riduzione del dosaggio nella insufficienza epatica moderata, al contrario delle altre due echinocandine; anidulafungin è l’unica che trova indicazione nei pazienti con insufficienza epatica grave mentre le altre due non sono raccomandate per l’assenza di dati).

L’efficacia dei tre farmaci è stata studiata nell’ambito di RCT che ne hanno valutato gli effetti sul tasso di guarigioni cliniche e microbiologiche in pazienti con infezioni da Aspergillus o Candida spp. In base ai dati disponibili le echinocandine sembrano essere efficaci nel trattamento delle micosi invasive e presentano un profilo di tollerabilità e sicurezza favorevole. In base alle considerazioni sopra esposte, la CRF esprime parere favorevole ad inserire oltre a caspofungin, già disponibile in PTR, anche micafungin e anidulafungin”.

b Documento relativo a: indirizzi clinico-organizzativi per la diagnosi e il trattamento del disturbo da deficit attentivo con iperattività (Ddai/Adhd) in età evolutiva e Piano terapeutico” (Doc PTR n.60), aggiornamento di giugno 2014. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/60_ADHD_2014/view. c Echinocandine: Caspofungin, Micafungin e Anidulafungin. Documento PTR n. 222, giugno 2014. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/222_echinocandine.pdf/view



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Contestualmente, la CRF ha, inoltre, deciso di eliminare la “Richiesta Motivata Personalizzata per la prescrizione degli antimicotici sistemici” attualmente in uso, ritenuta ormai obsoleta anche alla luce del fatto che le principali Linee Guida internazionali sono pressoché concordi nel definire il ruolo terapeutico delle echinocandine sia per quanto riguarda la profilassi che il trattamento delle micosi sistemiche. Per quanto riguarda il trattamento delle candidiasi invasive in pazienti adulti, indicazione terapeutica comune alle tre echinocandine, la CRF ha raccomandato che all’atto della prescrizione vengano privilegiati i prodotti con il miglior rapporto costo-beneficio.

Note della Segreteria Scientifica: La CRF ha raccomandato di privilegiare i prodotti con il miglior rapporto costo-beneficio nel trattamento delle candidiasi invasive dell’adulto, l’unica indicazione condivisa dalle 3 echinocandine, pertanto la Segreteria Scientifica ha valutato i costi di 14 giorni di terapia con le tre echinocandine utilizzate alla posologia prevista in scheda tecnica:

p.a. Confezioni disponibili e costo (conf.)

Posologia Costo 14 gg. terapia

caspofungin

Flac. polv. per conc. per soluz. per infusione ev da: ‐ 50 mg: € 401,19 ‐ 70 mg: € 510,31

pz. ≤80 kg: giorno 1: 70 mg, poi 50 mg/die

pz. >80 kg: 70 mg/die

€ 5.726 (peso ≤80kg) € 7.144 (peso > 80 kg)

micafungin

Flac. polv. per soluz. per infusione ev da: ‐ 50 mg: € 182,76 ‐ 100 mg: € 365,52

pz. ≤ 40 kg: 2 mg/kg/die

pz. > 40 kg: 100 mg/die € 5.117 (peso > 40 kg)

anidulafungin Flac. polv. per conc. per soluz. per infusione ev da: - 100 mg: € 322,10

giorno 1: 200 mg, poi 100 mg/die

€ 4.832

I costi sono stati calcolati sulla base del prezzo di acquisizione AVEN, al netto di IVA.

Nel corso della discussione è emersa l’esigenza di rendere disponibili e diffondere i dati relativi alle differenze nei costi tra le echinocandine disponibili e di mantenere come strumento di monitoraggio d’uso la RMP per la prescrizione degli antimicotici sistemici, aggiornata con i due nuovi principi attivi micafungin e anidulafungin.

La CF AVEN sulla base di quanto sopra esposto ha deciso di: ‐ recepire la decisione della CRF ed inserire in PT AVEN micafungin e anidulafungin condividendo la

raccomandazione della CRF di privilegiare all’atto della prescrizione di una echinocandina nel trattamento della candidiasi invasiva nel paziente adulto il/i prodotto/i con il miglior rapporto costo-beneficio;

‐ approvare la Richiesta Motivata Personalizzata per la prescrizione degli antimicotici sistemici aggiornata.

g. Farmaci per uso intravitreale:

- Corticosteroidi:

1. Desametasone (Ozurdex®), 1 impianto intravitreale 700 mcg, H OSP, S01BA01

La CRF ha espresso parere favorevole all’estensione dell’indicazione al trattamento di pazienti adulti con infiammazione del segmento posteriore dell’occhio causata da uveite non infettiva per cui l’impianto di desametasone (DEX) è presente in PTR.

2. Triamcinolone acetonide per uso intravitreale (TAIV) estero:

Il triamcinolone acetonide per uso intravitreale importabile dall’estero era stato inserito in PTR a fine 2012 per l’indicazione nella maculopatia da RVO, in alternativa al desametasone intravitreale per permettere di operare una scelta secondo criteri di sovrapponibilità terapeutica ed economicità. Da maggio 2014 è disponibile in Italia una specialità medicinale a base di triamcinolone acetonide per uso intravitreale (Taioftal®), classificata come C nn e quindi non ancora negoziata da AIFA: di conseguenza l’analogo prodotto estero non è più importabile secondo la normativa vigente. Pertanto la CRF ha escluso la formulazione estera dal PTR.



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- anti-VEGF:

1. Ranibizumab (Lucentis®), 1 flac 10 mg/ml + ago + siringa 0,23 ml per somministrazione intravitreale, H OSP, Registro di monitoraggio AIFA (piattaforma web), S01LA04

La CRF ha espresso parere favorevole all’inserimento in PTR delle nuove indicazioni terapeutiche di ranibizumab: ‐ trattamento della diminuzione visiva causata dall’edema maculare diabetico (DME); ‐ trattamento della diminuzione visiva causata dall’edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica (RVO di branca o RVO centrale)

secondo le valutazioni espresse nella relativa Scheda (vedi Documento PTR n. 223).d Poiché attualmente sono in fase di registrazione per il trattamento della maculopatia da RVO e diabetica anche altri anti-VEGF, la CRF si è, inoltre, riproposta di rivalutare il ruolo in terapia dei farmaci di questa classe quando saranno disponibili le medesime indicazioni anche per gli altri anti- VEGF, al fine di definire più chiaramente il relativo posto in terapia. Attualmente la maculopatia secondaria ad RVO rappresenta una indicazione d’uso per i corticosteroidi intravitreali. Per quanto riguarda l’indicazione di ranibizumab nell’edema maculare secondario a RVO, non essendo disponibili studi di confronto diretto con i corticosteroidi intravitreali, la CRF ha raccomandato che la scelta della opzione terapeutica da utilizzare venga effettuata dal clinico, sulla base delle caratteristiche individuali dei pazienti considerando, a parità di indicazione, il costo del trattamento. Per quanto riguarda il DME solo ranibizumab presenta l’indicazione registrata, mentre il ricorso a desametasone intravitreale potrà essere considerato in caso di pazienti resistenti o intolleranti a ranibizumab, ricorrendo alla L. 648/96 (vedi G.U. n. 171 del 25 luglio 2014). I dati relativi ai pazienti eleggibili dovranno essere inseriti sull’applicativo web AIFA, così come i dati di follow up e di rivalutazione.

2. Aflibercept (Eylea®), 1 flac. 40 mg/ml per uso intravitreale, H OSP, Registro di monitoraggio AIFA (piattaforma web), S01LA05

Aflibercept per uso intravitreale è attualmente autorizzato per le seguenti indicazioni terapeutiche: ‐ degenerazione maculare neovascolare correlata all’età (AMD essudativa) ‐ trattamento negli adulti della compromissione della vista dovuta a edema maculare secondario a

occlusione della vena centrale della retina (central retinal vein occlusion - CRVO).

La CRF ha valutato le due indicazioni nelle riunioni di giugno e luglio 2014 esprimendo parere favorevole all’inserimento in PTR di aflibercept ai fini di rendere disponibile una ulteriore opzione e di favorire, per l’uso prevalente, la concorrenza fra gli anti VEGF disponibili. La scheda del farmaco illustra in esteso le valutazioni della Commissione (vedi Documento PTR n. 224).e

3. Bevacizumab (Avastin®), 1 flac 25 mg/ml 4 ml o 16 ml, H OSP, Registro di monitoraggio AIFA (piattaforma web) A partire dal giugno scorso è utilizzabile per il trattamento della AMD essudativa nell’ambito della L. 648/96. Analogamente agli altri anti-VEGF l’uso di bevacizumab intravitreale è soggetto a registro di monitoraggio su piattaforma web AIFA. Le tabelle seguenti riportano: a. un quadro riassuntivo dei farmaci per somministrazione intravitreale disponibili e delle indicazioni terapeutiche attualmente autorizzate; b. un confronto dei costi annuali per gli utilizzi prevalenti, comuni a più principi attivi.

d Ranibizumab: diminuzione visiva causata dall'edema maculare diabetico (DME); diminuzione visiva causata dall'edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica. Documento PTR n. 223, giugno 2014. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/223_ranibizumab%20edema%20diabetico%20RVO.pdf/view e Scheda di valutazione del medicinale Aflibercept per uso intravitreale. Documento PTR n. 224, aggiornamento di luglio 2014. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/224_aflibercept_nella_DMLE_agg.pdf/view



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Sintesi indicazioni oftalmologiche per l’impiego di farmaci anti-VEGF e corticosteroidi

(agg. 19/09/2014)

Anti-VEGF Corticosteroidi

Indicazione Bevacizumab

Avastin® Ranibizumab

Lucentis® Pegaptanib Macugen®

Aflibercept Eylea®

DEX Ozurdex®

TAIV Taioftal®

AMD essudativa 648/96 In-label

(Det. 04/12/2008)

In-label (Det.

04/12/2008)

In-label (Det. 17/03/2014)

In label

Edema maculare diabetico (DME)

In-label

(Det. 26/11/2012)

Positive Opinion CHMP

648/96 pz intolleranti /

resistenti a ranibizumab

In label

Edema maculare secondario a RVO

In-label

(Det. 26/11/2012)

In-label solo per CRVO

(Det. 27/06/2014) In label In label

Neovascolarizz. coroideale (CNV) secondaria a miopia patologica (PM)

In-label

(Det. 12/06/2014)

Infiammaz. del segmento posteriore dell’occhio da uveite non infettiva

In label In label

Edema maculare cistoide

In label

DEX = desametasone ivtr TAIV = triamcinolone acetonide ivtr DMLE = degenerazione maculare umida RVO = occlusione venosa retinica

Confronto dei costi relativi al 1° anno di terapia

Prezzi di acquisto AVEN (al netto di IVA): Eylea®: 619,48 € Lucentis®: 586,12 € (nuovo prezzo ex-factory dal 5/09/2014) Ozurdex®: 865,23 € Taioftal®: 80 € Bevacizumab: 18 €/dose (costo stimato per l’allestimento delle siringhe da parte delle UO di Farmacia)





Aflibercept Eylea®

DEX Ozurdex®

TAIV Taioftal®

AMD essudativa

648/96 In-label

(Det. 04/12/2008) In-label

(Det. 04/12/2008) In-label

(Det. 17/03/2014) ---- In label

posologia 1 iniez./mese 1 iniez./mese ---- Primi 3 mesi: 1

iniez./mese, poi 1 q 2 mesi

---- ----

Costo/anno 216 € 7.033 € -----* 4.336 € ---- ----*

*NB: di fatto pegaptanib non viene utilizzato, mentre per TAIV l’indicazione nella AMD essudativa non è stata oggetto di valutazione da parte della CRF. Pertanto prima di procedere ad una valutazione dei costi relativi all’uso di TAIV per questa indicazione occorrerà definirne il ruolo in terapia.





Aflibercept Eylea®

DEX Ozurdex®

TAIV Taioftal®

Edema maculare secondario a RVO

In-label

(Det. 26/11/2012)

In-label solo per CRVO (Det. 27/06/2014)

In label In label

posologia 1 iniez. / mese per

6 mesi poi circa ogni 2 mesi

1 iniez./mese per 6

mesi poi prn

2 iniez. negli studi SCORE

Costo/anno 5.275 € 5.575 € 1.730 € 160 €



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Discussione: Durante la discussione sono emerse le seguenti considerazioni: - tutti gli anti-VEGF sono attualmente utilizzabili nell’ambito del SSN per il trattamento della AMD

essudativa. La prescrizione deve avvenire rispettando i criteri di eleggibilità e di follow up definiti dal registro di monitoraggio AIFA attivo sulla piattaforma web;

- i costi sono estremamente variabili e le differenze sono principalmente legate ai seguenti fattori: a. per bevacizumab: AIFA (G.U. n. 147 del 27 giugno 2014) ha autorizzato l’utilizzo nell’ambito della L.

648/96 di bevacizumab nel trattamento della AMD essudativa. La Regione Emilia Romagna ha recepito tale decisione con propria delibera (dgr 1141/2014). Pertanto è possibile l’allestimento delle dosi da somministrare per via intravitreale da parte delle farmacie ospedaliere autorizzate impiegando Avastin® per uso ev, con una notevole riduzione dei costi per singola somministrazione;

b. per ranibizumab ed aflibercept la differenza di costo, pari a circa 2.700 € annuali, dipende essenzialmente dalla minor frequenza di somministrazioni di aflibercept che, dopo i primi 3 mesi di terapia con iniezioni mensili, può essere somministrato ogni 2 mesi;

- per quanto riguarda il trattamento delle maculopatie da RVO, da uveite non infettiva il DEX ivtr è erogabile SSN; per la la maculopatia diabetica in pazienti intolleranti o resistenti a ranibizumab nell’ambito della L. 648/96;

- il (TAIV (Taioftal®) è in classe C nn e trova indicazione nel trattamento delle “malattie oculari infiammatorie che non rispondono agli steroidi per uso locale” alla posologia di 4 -8 mg di triamcinolone acetonide (0,05 – 0,1 ml di sospensione) in un'unica somministrazione per occhio. La rimborsabilità SSN è in corso di negoziazione in AIFA. Il TAIV era già stato valutato dalla CRF per quanto riguarda l’indicazione nel trattamento della compromissione della vista secondaria ad edema maculare da occlusione venosa retinica di branca (BRVO) o centrale (CRVO). La CRF si era espressa a favore della inclusione del farmaco in PTR per tale indicazione;

- la differenza di costo tra i due corticosteroidi intravitreali è notevole e dipende essenzialmente dalla differenza di prezzo rilevante con cui i due prodotti sono commercializzati. La frequenza delle somministrazioni, desunta dalla scheda tecnica per Ozurdex® e dagli studi che ne hanno valutato l’efficacia nella RVO (studi SCORE) per il TAIV, è analoga.

Sulla base delle considerazioni sopra riportate le decisioni della CF AVEN sono state le seguenti: - bevacizumab ivtr: rispetto alla indicazione nella AMD essudativa, rappresenta l’opzione terapeutica di 1° scelta in considerazione del rapporto costo/beneficio ampiamente più favorevole rispetto alle alternative disponibili. Pertanto la Commissione ritiene indispensabile raccomandarne l’uso in tutti i casi di AMD essudativa che possono beneficiare del trattamento con un anti-VEGF; - ranibizumab: estensione delle indicazioni al trattamento della diminuzione visiva causata dall’edema maculare diabetico (DME) ed al trattamento della diminuzione visiva causata dall’edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica (RVO di branca o RVO centrale); - aflibercept ivtr: inserimento in PT AVEN per le indicazioni registrate; - desametasone ivtr: estensione delle indicazioni al trattamento di pazienti adulti con infiammazione del segmento posteriore dell’occhio causata da uveite non infettiva.

Rispetto all’uso clinico dei farmaci intravitreali attualmente disponibili, la CF AVEN concorda con la raccomandazione della CRF che la scelta della opzione terapeutica da utilizzare venga effettuata dal clinico, sulla base delle caratteristiche individuali dei pazienti considerando, a parità di indicazione, il costo del trattamento. Infine, la CF AVEN ritiene che date le motivazioni per cui il triamcinolone ivtr non è più presente in PTR, di carattere legale/amministrativo, per quanto riguarda il trattamento della maculopatia da RVO qualora il clinico ritenga opportuno somministrare un corticosteroide intravitreale, TAIV possa essere considerato in alternativa a DEX. Le singole richieste di utilizzo potranno essere valutate dalle Farmacie Ospedaliere. h. Incretine: - exenatide a rilascio prolungato (Bydureon®), 2 mg polv. e solv. sosp. iniett. a ril. prol. sc, A

RRL, Piano Terapeutico, PHT, Registro di monitoraggio AIFA (piattaforma web), A10BX04 PARERE FAVOREVOLE

- lixisenatide (Lyxumia®), soluzione iniettabile per uso sc in penna, 1 penna preriempita da 10 mcg + 1 penna da 20 mcg, 1 penna preriempita da 10 mcg, 2 penne preriempite da 20 mcg, A RRL, Piano Terapeutico, PHT, Registro di monitoraggio AIFA (piattaforma web), A10BX10 PARERE FAVOREVOLE

La CRF ha espresso parere favorevole all’inserimento di exenatide a rilascio prolungato e di lixisenatide in PTR. Le valutazione sono riportate in dettaglio nelle relative schede di valutazioni (Doc PTR n. 226f e n. 227g).

f Exenatide (a rilascio prolungato). Documento PTR n. 226, luglio 2014. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/226_exenatide_RM.pdf/view g Lixisenatide. Documento PTR n. 227, luglio 2014. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/227_lixisenatide.pdf/view



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Nel prendere tale decisione la CRF ha sottolineato che stante l’attuale carenza di evidenze sulla sicurezza nel lungo termine, dei GLP-1 analoghi più in generale e delle formulazioni a più lunga persistenza in circolo in particolare, e le limitate conoscenze degli effetti metabolici derivanti dal loro meccanismo d’azione, la scelta della molecola da utilizzare deve seguire il principio di cautela. Pertanto, i GLP-1analoghi a più lunga persistenza in circolo dovrebbero essere considerati nei casi di intolleranza per comparsa di eventi avversi (in particolar modo gastroenterici) o in cui fattori non clinici rendano difficoltosa l’aderenza alla terapia (scarsa compliance del paziente a multiple somministrazioni sottocute, difficoltà a preparare il farmaco e a eseguirne correttamente la somministrazione, etc.).

La CF AVEN concorda con le valutazioni della CRF. Poiché, inoltre, AIFA ha reso disponibile un nuovo Piano Terapeutico cartaceo per la prescrizione delle incretine, in quanto non ancora attiva la prescrizione mediante il Registro su piattaforma web, la CF AVEN decide di adottarlo. Ne verrà resa disponibile sul sito AVEN una versione in word (in Allegato al presente verbale) per facilitarne la compilazione da parte dei prescrittori. Recepimento delle raccomandazioni GReFO relative al seguente farmaco C(nn) per uso oncologico: - Radio 223 (RA-223) dicloruro (Xofigo®), 1 flaconcino 6 ml di soluzione da 1000 kbq/ml di Ra-

223 per iniezione ev, C (nn) OSP, V10XX03 PARERE FAVOREVOLE

La CRF ha recepito nella riunione di giugno 2014 le raccomandazioni prodotte dal GReFO relativamente all’uso del Ra-223 nel trattamento di soggetti adulti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione, con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note e contenute nel Documento PTR n. 225,h ovvero negli adulti maschi con cancro della prostata resistente alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note, Radium-223 dicloruro PUÒ ESSERE utilizzato (in pazienti selezionati, ben informati e motivati) [Raccomandazione POSITIVA DEBOLE formulata sulla base di: evidenze considerate di qualità MODERATA/BASSA e rapporto benefici/rischi INCERTO/FAVOREVOLE]

Per la prescrizione di questo farmaco che è in classe C (nn) ed il cui utilizzo è pertanto assimilabile ad un uso extra LEA, è prevista l’autorizzazione caso per caso da parte degli organismi competenti per territorio e a ciò predisposti (NOP per l’Area Vasta Emilia Nord) secondo il percorso definito dalla CRF (Doc. PTR n. 211) fino a quando le modalità di utilizzo del farmaco saranno negoziate da AIFA. Recepimento ed inclusione in PT AVEN del “DOCUMENTO REGIONALE DI INDIRIZZO - INDICAZIONI SULLA GESTIONE DELLE EMERGENZE EMORRAGICHE IN CORSO DI TRATTAMENTO CON FARMACI ANTICOAGULANTI ORALI” realizzato dal gruppo multidisciplinare regionale sui farmaci anticoagulanti (Documento PTR n. 228)i

Il documento fornisce indicazioni sulla gestione pratica delle emergenze emorragiche in corso di trattamento anticoagulante, sia con i farmaci anti-vitamina K (AVK) sia con i nuovi anticoagulanti orali (Dabigatran, Rivaroxaban e Apixaban) ed è articolato in cinque quesiti clinici. La CF AVEN ha recepito il documento ed ha rimandato la sua illustrazione alla riunione di ottobre pv. III. Proposte della Segreteria Scientifica: inserimento in PT AVEN di vancomicina orale in capsule e fitomenadione prima infanzia PARERE FAVOREVOLE

- Vancomicina capsule 250 mg per os (Levovanox®, Maxivanil®), A RR, A07AA09

Indicazione registrata: trattamento della colite pseudomembranosa da Clostridium difficile associata ad antibioticoterapia. In PT AVEN il p.a. vancomicina è presente in formulazione polvere ev e per os al dosaggio 500 mg e 1 g, con classificazione SSN H OSP. La Segreteria Scientifica propone di inserire la formulazione in capsule 250 mg per os – classe SSN A per consentire la prosecuzione delle terapie a domicilio. Si sottolinea contestualmente anche che, per schemi di terapia orale per i quali le capsule da 250 mg non possono essere impiegate (ad es. 125 mg x 4/die), occorre valutare la possibilità di erogare per la terapia domiciliare i flaconi ev os da 500 mg e da 1 g, anche se classificati SSN H OSP, con le modalità organizzative individuate da ciascuna Azienda. La CF AVEN esprime PARERE FAVOREVOLE all’inserimento in PT AVEN di vancomicina in capsule 250 mg.

h Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO). Radium-223 dicloruro nel carcinoma della prostata castrazione resistente con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note. Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali, giugno 2014. Documento PTR n. 225. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/225_radium_223.pdf i Gruppo di lavoro multidisciplinare. Indicazioni sulla gestione delle emergenze emorragiche in corso di trattamento con farmaci anticoagulanti orali. Ass.Sanità e Politiche Sociali RER. giugno 2014. Documento PTR n. 228. http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/228_NAO_emergenze.pdf/view



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- fitomenadione 2 mg/0,2 ml (Konakion® prima infanzia), soluzione per os e iniettabile, A RR, B02BA01

In PT AVEN è già presente fitomenadione 10 mg/ml (Konakion®) os ev, per il quale di recente è stata vietata la somministrazione im (Nota Inf. AIFA 26/6/14) di cui si riporta in sintesi la decisione: • Durante il trattamento con Konakion sono stati segnalati casi in cui la somministrazione intramuscolare determinava un effetto di deposito ed un rilascio continuato di vitamina K

1 che potevano causare difficoltà in

fase di ripristino del trattamento anticoagulante oltre ad un possibile rischio di formazione di ematomi. • Dopo attenta valutazione dei dati scientifici presenti in letteratura e di quelli di farmacovigilanza, si è ritenuto necessario, a tutela della sicurezza dei pazienti, modificare la via di somministrazione parenterale autorizzata da intramuscolare ad endovena. • Gli operatori sanitari devono prestare attenzione alla nuova via di somministrazione del Konakion 10 mg/ml soluzione orale e iniettabile a seguito dell’aggiornamento delle informazioni sul prodotto (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Foglio Illustrativo ed etichette), di cui è riportato l’estratto per pronto riferimento in allegato. Le modalità corrette di somministrazione del farmaco sono esclusivamente la via orale e la via endovenosa.

Il nuovo dosaggio che si propone di inserire (2 mg/0,2 ml) “prima infanzia” è indicato nella profilassi e nel trattamento della sindrome emorragica neonatale (deficit dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X) e può essere somministrato per os, ev ed im. Le U.O. di neonatologia hanno richiesto l’inserimento in PT AVEN di questo dosaggio per continuare a consentire la somministrazione im di fitomenadione ai neonati. La CF AVEN esprime PARERE FAVOREVOLE all’inserimento in PT AVEN di fitomenadione 2 mg/0,2 ml.

IV. Confronto in merito ai protocolli di terapia antibiotica in infusione continua o protratta già in uso in alcune Aziende Sanitarie AVEN allo scopo di condividere le casistiche di pazienti per le quali applicare questo tipo di somministrazione, anche in rapporto alla stabilità delle soluzioni diluite di antibiotico

L’impiego dei protocolli di terapia antibiotica in infusione continua o protratta avviene già da tempo in alcune Aziende Sanitarie AVEN; la Segreteria Scientifica ha effettuato un’analisi dei protocolli in uso allo scopo di: - definire le casistiche di pazienti per le quali effettuare questa tipologia di somministrazione; - valutare la stabilità delle soluzioni diluite di antibiotico. La somministrazione della terapia antibiotica può essere intermittente, prolungata o protratta (> 3 ore) oppure continua (24 ore). Negli ultimi anni lo studio delle correlazioni cinetico/dinamiche (PK/PD) degli antibiotici ha consentito di dimostrare che tali farmaci possono esplicare la loro attività antibatterica in modo tempo-dipendente oppure concentrazione-dipendente. Tra gli antibiotici tempo-dipendenti ci sono le penicilline, le cefalosporine, i carbapenemi, i monobattami, la vancomicina, i macrolidi e gli oxazolidinoni. Occorre sottolineare che: - da un punto di vista farmacodinamico: l’efficacia dipende dal tempo durante il quale le concentrazioni plasmatiche dell’antibiotico si mantengono al di sopra della MIC del patogeno (T>MIC) - da un punto di vista farmacocinetico, lo schema posologico più vantaggioso per ottenere la massima attività antibatterica è rappresentato dal plurifrazionamento della dose giornaliera, meglio se in infusione prolungata, fino all’uso dell’infusione ev continua. Per gli antibiotici oncentrazione-dipendente ovvero fluorochinoloni e aminoglicosidi: - l’attività antibatterica aumenta progressivamente all’aumentare della concentrazione; - Il determinante di attività antibatterica è il rapporto tra la Cmax e la MIC (Cmax/MIC o AUC/MIC). Pertanto fluorochinoloni e aminoglicosidi devono essere somministrati in monosomministrazione o al massimo in bisomministrazione giornaliera, a seconda delle loro caratteristiche farmacocinetiche e della loro tollerabilità.

La ricerca bibliografica a supporto dell’impiego della somministrazione prolungata o continua si è essenzialmente basata sulla ricerca delle Revisioni Sistematiche che hanno affrontato l’argomento (Cochrane Database: 2 Revisioni Sistematiche Cochrane e 6 Revisioni Sistematiche Dare; Medline: 30 Revisioni Sistematiche). Le caratteristiche delle revisioni sistematiche (RS) considerate ovvero Revisioni sistematiche con metanalisi o almeno analisi statistica dei dati derivanti dagli studi primari, con dati solo nella popolazione adulta, sono riportate di seguito:

• Le RS selezionate hanno incluso sia RCT sia studi osservazionali (prospettici o retrospettivi), con la sola eccezione della RS Cochrane (Shiu te al.) che ha incluso solo RCT;

• Gli antibiotici utilizzati: penicilline, cefalosporine, carbapenemi e vancomicina (tempo-dipendenti), con l’eccezione della RS Cochrane (Shiu te al.) che ha incluso studi che hanno valutato anche antibiotici tempo-dipendenti;



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• Gli studi inclusi hanno confrontato l’infusione prolungata e/o continua verso l’infusione intermittente

dello stesso antibiotico; • I pazienti arruolati erano pazienti “critici”, per la maggior parte ricoverati in Terapie Intensive.

I principali risultati delle RS, in termini di efficacia, sono risultati non univoci: la riduzione della mortalità in pazienti gravi/critici a favore dell’infusione continua o prolungata verso quella intermittente è dimostrata soprattutto nelle RS in cui sono stati inclusi prevalentemente studi osservazionali; nella RS Cochrane la differenza tra le due tipologie di infusione non è statisticamente significativa. Questi risultati sono giustificabili per il fatto che i pazienti trattati sono di norma gravi, ricoverati in Unità di Terapia Intensiva nelle quali non è agevole condurre uno studio clinico. Da un punto di vista della sicurezza, il profilo è simile tra le differenti tipologie di somministrazione. Pertanto sulla base delle caratteristiche degli studi clinici inclusi nelle principali RS è possibile riportare quanto segue:

• Quali antibiotici usare in infusione protratta e/o continua? Occorre valutare questa modalità di somministrazione per gli antibiotici tempo-dipendenti e tra questi privilegiare gli antibiotici maggiormente utilizzati negli studi disponibili ovvero penicilline [ampicillina, oxacillina, peniccilina G sodica, piperacillina e peracillina/tazobactam], cefalosporine [cefepime, ceftazidima, ceftriaxone], vancomicina e meropenem;

• Quando? La maggior parte degli studi clinici ha arruolato pazienti affetti da infezioni gravi. Inoltre, dalla valutazione, sono emerse le seguenti considerazioni: - vancomicina: è l’unico antibiotico, tra gli antibiotici tempo-dipendentii, che prevede in scheda tecnica la possibilità di essere impiegato in infusione continua e/o prolungata; - in alcune Aziende Sanitarie AVEN l’infusione continua e/o prolungata viene già utilizzata per le penicilline, carbapenemi, cefalosporine e vancomicina, in casistiche selezionate di pazienti (infezioni gravi quali sepsi, meningiti, endocarditi, polmoniti ESBL, ecc…) spesso su consulenza dell’infettivologo o di internisti con competenze infettivologiche oppure sulla base di protocolli validati. In particolare l’ASMN di RE ha già da tempo codificato e ricercato in letteratura i dati a supporto di questo impiego definendo, per ciascun antibiotico tempo-dipendente l’ambito clinico, la modalità di somministrazione (protratta, continua oppure in elastomero), i relativi dosaggi, il diluente a la stabilità. La stabilità delle soluzioni diluite rappresenta infatti un ulteriore criticità: non tutti i farmaci attualmente disponibili in commercio riportano in scheda tecnica il dato relativo alla stabilità oppure si può creare la situazione in cui vi è una possibile non corrispondenza tra periodi di stabilità derivanti da scheda tecnica e da dati di letteratura (Trissel 17th ed. e fonti primarie pubblicate sul sito stabilis.org), spesso complicata dal fatto che esistono differenze sostanziali nella scheda tecnica di prodotti branded e generici. Al ASMN di RE hanno stabilito, d’accordo con i clinici, di applicare le seguenti indicazioni:

• a fronte di dati coerenti tra scheda tecnica e letteratura: si tiene conto della scheda tecnica; • a fronte di dati non coerenti tra scheda tecnica e letteratura: si tiene conto della letteratura; • per quanto riguarda la somministrazione in pompa elastomerica (mai prevista da scheda tecnica): si

tiene conto delle comunicazioni con la ditta che fornisce gli elastomeri.

Pertanto, sulla base delle considerazioni sopraespresse, la proposta della Segreteria Scientifica è la seguente: o riservare l’infusione protratta o continua degli antibiotici ai pazienti con infezioni gravi (sepsi gravi,

meningiti, endocarditi, polmoniti ESBL, ecc…) su consulenza dell’infettivologo oppure del rianimatore o internista con competenze infettivologiche e sulla base di protocolli condivisi;

o per quanto riguarda i dati relativi ai dosaggi, al diluente ed alla stabilità si propone di condividere la procedura elaborata dall’ASMN IRCCS di RE e di darne ampia diffusione in modo da uniformare i comportamenti nelle Aziende Sanitarie AVEN.

Dopo una breve discussione il parere espresso è stato il seguente: La CF AVEN esprime PARERE FAVOREVOLE alla proposta della Segreteria Scientifica di riservare l’infusione protratta o continua degli antibiotici ai pazienti con infezioni gravi (sepsi gravi, meningiti, endocarditi, polmoniti ESBL, ecc…) su consulenza dell’infettivologo oppure del rianimatore o internista con competenze infettivologiche e sulla base di protocolli condivisi. Concorda di dare ampia diffusione alla procedura elaborata e validata dal ASMN di Reggio Emilia che riporta accanto a ciascun antibiotico tempo-dipendente il dosaggio, il volume di diluizione e la stabilità a seconda della patologia considerata.



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V. e VI. Valutazione della richiesta di inserimento di emtricitabina + tenofovir disoproxil + elvitegravir + cobicistat (Stribild) ed estensione delle indicazioni di emtricitabina + rilpivirina + tenofovir disoproxil fumarato (Eviplera) in collaborazione con la CRF e le altre CF AV

FORMULATO PARERE DA PORTARE ALL’ATTENZIONE DELLA CRF Stribild®, 30 compresse rivestite contenenti: 150mg di elvitegravir, 150mg di cobicistat, 200mg di emtricitabina e 245mg di tenofovir disoproxil, H RNRL (infettivologo), J05AR09

Eviplera®, 30 compresse rivestite contenenti 200 mg di emtricitabina, 25 mg di rilpivirina e 245 mg di tenofovir disoproxil, H RNRL (infettivologo), J05AR08 L’estensione delle indicazioni riguarda il trattamento di adulti con infezione da virus HIV-1, senza mutazioni note associate a resistenza alla classe NNRTI, a tenofovir o a emtricitrabina con una carica virale ≤ 100.000 HIV-1 RNA copie/ml.

Note della Segreteria Scientifica: La terapia antiretrovirale altamente efficace (HAART) prevede l’associazione di due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa virale (NRTI) [farmaci backbone] con un terzo farmaco appartenente ad una delle seguenti classi: un inibitore delle proteasi boosted con basse dosi di ritonavir (PI/r) o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) o un inibitore della integrasi virale (INSTI). Lo schema sotto riportato rappresenta in sintesi le raccomandazioni delle principali Linee Guida internazionali1-5 rispetto alle associazioni di prima scelta:

*In grigio dolutegravir che nel nostro paese è attualmente un C(nn) non in commercio.

La tabella seguente riporta un confronto delle raccomandazioni presenti nelle principali LG internazionali rispetto all’uso degli NNRTI come anchor nei pazienti naïve:

LG NNRTI (anchor) 2 N(t)RTI (backbone)

IAS-USA° 2014

1° scelta: efavirenz o rilpivirina + tenofovir/emtricitabina (se <100.000 copie/ml) alternativa: nevirapina (F=CD4 <250 cells/ml; M=<400 cells/ml) + 2 NRTI o rilpivirina (<100.000 copie/ml) + abacavir/lamivudina

DHHS USA* 2014

1° scelta: [efavirenz+ tenofovir/emtricitabina] (o lamivudina al posto di emtricitabina) se pz con <100.000 copie/ml: efavirenz+abacavir/lamivudina (se HLA-B 5701 neg), oppure rilpivirina+tenofovir/emtricitabina (se CD4>200cell/m3) non sono previsti regimi alternativi con NNRTI come anchor

BHIVA** 2013

1° scelta: efavirenz + tenofovir/emtricitabina alternativa: nevirapina (F=CD4 <250 cells/ml; M=<400 cells/ml) o rilpivirina (<100.000 copie/ml) + 2 NRTI [abacavir/lamivudina (<100.000 copie/ml)]

EACS*** 2014 Min Sal 2013

1° scelta: efavirenz o rilpivirina (nei pz con <100.000 copie/ml) + tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina (<100.000 copie/ml) alternativa: nevirapina + tenofovir/emtricitabina

°International Antiviral Society–USA Panel *Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents NIH **British HIV Association – metodo GRADE ***European AIDS Clin Soc NB: le LG del Ministero della Salute sono attualmente in fase di revisione.



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Sia il compattato di rilpivirina con il backbone che il compattato di elvitegravir/cobicistat + backbone sono attualmente autorizzati e rimborsati SSN: ‐ per il trattamento di pazienti con infezione da HIV-1 naïve alla terapia antiretrovirale (per rilpivirina solo

nei pazienti con carica virale ≤ 100.000 copie/ml) ‐ per il trattamento di pazienti pretrattati con altri antivirali (per rilpivirina solo nei pazienti con carica

virale ≤ 100.000 copie/ml)

a. Rilpivirina in associazione fissa con emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato

Analisi delle evidenze: L’estensione delle indicazioni del compattato contenente rilpivirina + backbone è avvenuta sulla base dei risultati di un RCT multicentrico (studio SPIRIT), in aperto di non inferiorità in cui 476 pazienti adulti con infezione da HIV-1 pretrattati con un inibitore delle proteasi boosted con basse dosi di ritonavir + 2 NRTI, con carica virale stabile da almeno 6 mesi (HIV RNA < 50 copie/ml in 2 misurazioni successive) e nessuna resistenza apparente ai farmaci in studio sono stati randomizzati 2:1 a ricevere Eviplera® (317 pazienti) o a proseguire la terapia in corso (159 pazienti) per 24 settimane, al termine delle quali anche i pazienti che avevano proseguito il trattamento sono stati spostati al compattato di rilpivirina.6

L’esito primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che alla 24° settimana si mantenevano in soppressione virologica; Gli esiti secondari principali erano la variazione dal basaline di: colesterolo tot., LDL, HDL, trigliceridi e CD4+ alla 24 e 48° sett. ; % pazienti in trattamento con RPV/FTC/TDF con risposta virologica mantenuta (carica virale <50 copie/ml) a 48 sett. (TLOVR); sicurezza e tollerabilità. Il margine di non inferiorità predefinito era di -12% assoluto sulla differenza tra i due bracci.

Principali risultati:

Palella JF et al (AIDS 2014)

Esito 1° a 24 settimane

RPV/FTC/TDF (n=317)

IP/r+2NRTIs (n= 159)

Switch a 24 sett a RPV/FTC/TDF (n=152)

93,7% 89,9% - % pz con risposta virologica* < 50 copie/ml ∆ [95% CI] (ITT**) 3,8 [-1,6 a +9,1] -

94,2% 90,4% % pz con risposta virologica* < 50 copie/ml ∆ [95% CI] (PP) 3,8 [-1,5 a +9,1]

-

% Fallimento virologico, di cui con HIV-1RNA > 50 copie/ml a 24° sett.^

3 (0,9%)§ 1 (0,3%)

8 (5%) 8 (5%)

-

Esito 2° a 48 sett

% pz con risposta virologica* < 50 copie/ml

89,3% - 92,1%

% Fallimento virologico di cui conHIV-1 RNA > 50 copie/ml a 48° sett.

8 (2,5%)§ 4 (1,3%)

- 2 (1,3%)§ 1 (0,7%)

% interruzioni per AE^ a 24 sett. 6 (1,9%) 0 pz -

% interruzioni per AE^ a 48 sett. 7 (2,2%) - 5 (3,3%)

*risposta virologica (valutata secondo l’algoritmo Snapshot) **Popolazione ITT: tutti i pz che hanno assunto almeno 1 dose difarmaco; °dal dossier EMA ^nessuna valutazione statistica del dato § i rimanenti erano fallimenti per: “mancanza di efficacia” o interruzioni per “altre cause”, con una carica virale all’ultima determinazione≥50copie/ml In rosso i risultati relativi all’endpoint primario. Non inferiorità dimostrata (margine di non inferiorità: -12% )

Per quanto riguarda gli eventi avversi (EA), la frequenza è stata del 24,9% con Eviplera® verso 2,5% nei pazienti che hanno proseguito la terapia in corso con inibitore delle proteasi boosted + 2 NRTI. Nelle prime 24 settimane ha interrotto il trattamento a causa degli EA il 1,9% dei pazienti con il compattato di rilpivirina e nessun paziente con la terapia in corso contenete un PI/r; un ulteriore 2,2% di pazienti ha interrotto il trattamento tra la 24° e la 48° settimana nei pazienti sottoposti a switch iniziale ed il 3,3% dei pazienti switched alla 24° settimana. Va tuttavia tenuto presente che si trattava di pazienti in terapia di mantenimento con un inibitore delle proteasi boosted e virologicamente soppressi da almeno 6 mesi, per cui la differenza osservata potrebbe dipendere dal fatto che si trattava di pazienti verosimilmente con adesione alla terapia in corso elevata ed in cui la tollerabilità della stessa era buona. Gli EA psichiatrici hanno avuto una frequenza tra l’1,6% (disturbi del sonno) ed il 2,2% (insonnia), mentre non sono stati segnalati con l’inibitore delle proteasi boosted; nausea e diarrea sono state segnalate, rispettivamente, dal 2,2% e dal 3,2% dei pazienti trattati con Eviplera®, la diarrea dallo 0,6% dei pazienti trattati con il PI/r. Non è stata effettuata nessuna valutazione statistica di questi dati. I pazienti “switched” ad Eviplera® hanno avuto un miglioramento statisticamente significativo dei parametri



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relativi al “profilo lipidico”: colesterolemia totale (-25 mg/dl), HDL (-4mg/dl) e LDL (-16mg/dl) e trigliceridemia (-53mg/dl), in particolare la differenza è stata più pronunciata nel sottogruppo di pazienti precedentemente trattati con lopinavir/r. b. emtricitabina + tenofovir disoproxil + elvitegravir + cobicistat (Stribild®)

Elvitegravir è un inibitore della integrasi virale (INSTI) che rispetto a raltegravir (l’unico farmaco della classe finora disponibile) può essere somministrato una sola volta al giorno, ma al fine di mantenere concentrazioni plasmatiche efficaci necessita di un booster (cobicistat), con cui è stato coformulato nel compattato che contiene anche il backbone (tenofovir/emtricitabina). Cobicistat è un inibitore selettivo del CYP3A. L’inibizione del sistema enzimatico da parte di cobicistat aumenta l’esposizione sistemica dei substrati dell’isoenzima, come elvitegravir, aumentandone la biodisponibilità e prolungandone l’emivita. Cobicistat inibisce anche alcune proteine di trasporto: P-glicoproteina (P-gp), BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 e le proteine OCT2 e MATE1, coinvolte a livello renale nella secrezione attiva della creatinina (in aggiunta alla filtrazione glomerulare passiva, che rappresenta il principale meccanismo di escrezione della creatinina).7

La tabella riporta un confronto tra le caratteristiche principali di Stribild® e quelle di raltegravir, desunti dalla scheda tecnica dei 2 farmaci:

P. a. Emtricitabina/cobicistat + tenofovir disoproxil + elvitegravir

Raltegravir

Prodotto disponibile

Stribild® (associaz. fissa con TDF + FTC)

Isentress® (da associare a 2 NRTI)

Classe di appart.

Inibitore dell’integrasi boosted + 2 NRTI Inibitore dell’integrasi

Indicazioni registrate

Trattamento dell’infezione HIV-1 in adulti ≥ 18 anni: - naïve al trattamento con antiretrovirali o - infetti da HIV-1 senza mutazioni note associate a

resistenza a uno qualsiasi dei tre agenti antiretrovirali di Stribild

in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV–1 in

adulti, adolescenti e bambini ≥ 2 aa.

Posologia 1 cpr una volta al giorno, con cibo 1 cpr da 400 mg 2 volte al giorno (adulto)

Uso in particolari categorie di pz

Insuff. renale: il trattam. non va iniziato se ClCr < 70 ml/min; tra 70 e 90 ml/min. il trattamento va iniziato SOLO se il farmaco è ritenuto l’opzione più idonea. Prima di iniziare il trattam. e durante il trattam.: vanno monitorati ad intervalli predefiniti ClCr, fosfato sierico, glucosio urinario e proteine urinarie. Se ClCr scende a <50 ml/min o fosfato sierico < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) il trattam. va interrotto.

Insuff. epatica: non raccomandato in pz con insuff. epatica grave.

Insuff. renale: nessuna restrizione d’uso. Ilfarmaco non va somministrato prima di unasessione di dialisi (dializzabilità non nota). Insuff. epatica: usare con cautela nei pz coninsuff. epatica grave (mancanza di dati)

Interazioni

Elvitegravir è substrato del CYP 3A4. Cobicistat è un inibitore del CYP 3A e del CYP 2D6; di alcune proteine di trasporto: P-glicoproteina (P-gp), BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.

Per i farmaci che inducono o inibiscono il CYP 450, soprattutto il CYP3A4, è elevata la probabilità di interazioni farmacologiche con elvitegravir. Anche per i substrati del metabolismo del CYP450 è alta la probabilità di interazioni perchè il CYP è inibito dal cobicistat.

La RCP riporta una lunga lista di farmaci che possono dar luogo ad interazioni con Stribild.

raltegravir non è substrato del CYP450 e non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, non induce il CYP3A4 e non inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina P pertanto non altera la PK di medicinali substrati di questi enzimi o della P-Gp. Raltegravir è metabolizzato principalmente attraverso la UGT1A1: cautela quando è somministrato in concomitanza con induttori potenti della UGT1A1 (es. rifampicina). Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, negli adulti può essere preso in considerazione un raddoppio della dose di raltegravir. Non ci sono dati per guidare la somministrazione concomitante in pazienti di età inferiore a 18 anni. La somministraz. concomitante di raltegravir con agenti che aumentano il pH gastrico (ad es. omeprazolo e famotidina) può aumentarne il tasso di assorbimento e dar luogo ad un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir ma non è richiesto alcun aggiustamento della dose.



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Analisi delle evidenze: Sono stati attualmente pubblicati 4 RCT che hanno valutato l’efficacia del compattato di elvitegravir/cobicistat: ‐ 2 RCT multicentrici di non inferiorità (studi GS-236-0102 e GS-236-0103), in doppio cieco, condotti su

un totale di 1.408 pazienti naïve alla terapia antiretrovirale con carica virale ≥ 5.000 copie/ml e sensibilità virale a tenofovir + emtricitabina e al farmaco anchor utilizzato come comparator che hanno confrontato il compattato di elvitegravir, rispettivamente con il compattato di efavirenz (Atripla) o con atazanavir boosted con ritonavir a basse dosi + il compattato del backbone (Truvada). Gli studi, utilizzati ai fini registrativi, hanno una durata prevista di 192 settimane e sono ancora in corso, ma sono stati pubblicati i risultati alla 144° settimana. Per entrambi l’esito primario di efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti con risposta virologica confermata alla 48° settimana ed il margine predefinito di non inferiorità era di -12% assoluto sulla differenza tra Stribild ed il comparator; Di seguito sono riportati i principali risultati:

GS-236-0102 GS-236-0103

Stribild N = 348

Efavirenz+TDF+FTC N = 352

Stribild N = 353

ATV/r + TDF+FTC N = 355

Analisi snapshot a 48 sett.

87,6% 84,1% 89,5% 86,8% % pz con risposta virologica* confermata, ∆ [95% CI] (ITT**) 3,6% [-1,6% a +8,8%] 3,0% [-1,9% a +7,8%]

% pz con risposta virologica* confermata, ∆ [95% CI] (PP**)

94,9% vs 96,0% -1% [-4,4% a +2,4%]

97,5% vs 97,7% -0,1% [-2,6% a +2,4%]

Analisi TLOVR (ITT) a 48 sett.

% pz con risposta virologica ∆ [95% CI]

85,9% vs 83,2% 2,7% [-2,6% a +8,1%]

86,1% vs 84,8% 1,6% [-3,6% a + 6,8%]

% pz con risposta virologica quando Mancanti = fallimenti, ∆ [95% CI]

89% vs 86% 3,3% [-1,6% a + 8,3%]

91,5% vs 88,2% 3,5% [-1,0% a +8,0%]

% pz con risposta virologica quando mancanti = esclusi

95,1% vs 95,3% -0,1% [-3,5% a +3,3%]

96,7% vs 96,9% 0% [-2,8% a +2,8%]

% responder quando mancanti = fallimenti virologici puri

89,1% vs 86,6% 89,8% vs 89,0%

1,0% [-3,6% a +5,5%]

+239 cell/mcL vs +206 cell/mcL +207 cell/mcL vs +211 cell/mcL ∆ CD4+ a 48 sett. (vs baseline) – Esito 2° ∆ S vs EFV+TDF+FTC o ATV/r + TDF+FTC p=0,009 n.r.

*risposta virologica [riduzione della carica virale a < 50 copie/ml] (valutata secondo l’analisi snapshot) L’algoritmo TLOVR tiene conto dei dati relativi a tutto il periodo considerato e non solo di una determinata finestrateporale e considera come «non responder» tutti i pz che hanno interrotto lo studio indipendentemente dalla causa o chehanno avuto un fallimento virologico in qualunque momento del periodo considerato.); non inferiorità dimostrata,superiorità NON verificata **Popolazione ITT: tutti i pz che hanno assunto almeno 1 dose di farmaco; Popolazione PP: tutti i pz che hannoassunto almeno 1 dose di farmaco e nei quali non si è verificata alcuna violazione maggiore del protocollo durante lostudio. In rosso i risultati relativi all’esito primario di efficacia. La non inferiorità rispetto al comparator è stata dimostrata inentrambi gli studi STRATEGY; nello studio STRATEGY PI Stribild è risultato, inoltre, superiore al comparator. n.r. = non riportato

‐ 2 RCT multicentrici in aperto, di non inferiorità (studi STRATEGY NNRTI e STRATEGY PI), condotti su un totale di 877 pazienti pretrattati con un regime HAART contenente, rispettivamente un NNRTI o un PI/r associati a tenofovir/emtricitabina ed in soppressione virologica (HIV RNA < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi e sensibilità virale ai farmaci utilizzati, GFR ≥ 70 ml/min, nessun precedente utilizzo di INSTI, in cui i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 ad essere switched a Stribild o a continuare la terapia in corso. La durata prevista degli studi era di 96 settimane. Attualmente sono pubblicati i dati alla 48° settimana. L’esito primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che sono rimasti in soppressione virologica a 48 settimane. Il margine predefinito di non inferiorità era di -12% assoluto sulla differenza tra Stribild ed il confronto. In entrambi gli studi i pazienti potevano essere stati trattati con al massimo 2 regimi diversi di HAART al momento dell’arruolamento e se erano in trattamento con un secondo regime:

- la carica virale non doveva essere stata ≥50 copie/ml al momento del cambio di terapia; - in nessun momento dopo il raggiungimento della soppressione virologica, la carica virale poteva

essere stata ≥ 50 copie/ml per 2 misurazioni consecutive.



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Di seguito sono riportati i principali risultati:

STRATEGY-NNRTI STRATEGY-PI

Stribild N = 291

NNRTI+TDF+FTC N = 143

Stribild N = 293

PI/r + TDF+FTC N = 140

Analisi snapshot a 48 sett.

93% 88% 93,8% 87,1% % pz con risposta virologica* confermata, ∆ [95% CI] (ITT**) 5,3% [-0,5% a +12,0%] 6,7% [+0,4% a +13,7%]

% pz con risposta virologica* confermata, ∆ [95% CI] (PP**)

99% vs 99% 0,1% [-2,1% a +3,5%]

99,3% vs 99,2% 0,1% [-2,1% a +3,7%]

Analisi TLOVR (ITT) a 48 sett.

% pz con risposta virologica ∆ [95% CI]

92% vs 87% 5,0% [-1,1% a +12,1%]

91,7% vs 84,2% 7,6% [+0,9% a + 15,0%]

Interruzioni per mancanza di efficacia 0 pz 0 pz 0 pz 0 pz

Interruzioni per EA o morte 5 pz 1 pz 5 pz 2 pz

+56 cell/mcL vs +58 cell/mcL +40 cell/mcL vs +32 cell/mcL ∆ CD4+ a 48 sett. (vs baseline) – Esito 2° ∆ S vs comparator NS NS

*risposta virologica [riduzione della carica virale a < 50 copie/ml] (valutata secondo l’analisi snapshot) L’algoritmo TLOVR tiene conto dei dati relativi a tutto il periodo considerato e non solo di una determinata finestratemporale e considera come «non responder» tutti i pz che hanno interrotto lo studio indipendentemente dalla causa oche hanno avuto un fallimento virologico in qualunque momento del periodo considerato.); non inferiorità dimostrata,superiorità NON verificata **Popolazione ITT: tutti i pz che hanno assunto almeno 1 dose di farmaco; Popolazione PP: tutti i pz che hannoassunto almeno 1 dose di farmaco e nei quali non si è verificata alcuna violazione maggiore del protocollo durante lostudio. NS = non statisticamente significativo

Per quanto riguarda il profilo di sicurezza va osservato quanto segue: - la frequenza complessiva degli eventi avversi associati al trattamento negli studi registrativi è risultata

simile per Stribild e comparator (rispettivamente Atripla ed atazanavir/r + tenofovir/emtricitabina (studi 102 e 103)

- con Stribild gli eventi avversi più frequentemente segnalati hanno riguardato il tratto gastroenterico [nausea (20-21% dei pazienti), diarrea (22-23% dei pazienti)] o la sfera psichica [nello studio 102 sono stati riportati: insonnia (9% dei pz con Stribild vs 14% con Atripla, la differenza era statisticamente significativa); sogni anomali (15% dei pz con Stribild vs 27% con Atripla, la differenza era statisticamente significativa); depressione (9% dei pz con Stribild vs 11% con Atripla, la significatività statistica della differenza non è riportata)] o il SNC (nello studio 102, le vertigini sono state segnalate con una frequenza significativamente maggiore con Atripla che con Stribild: 24% vs 7%), l’ambito immunitario (negli studi 102 e 103 le infezioni delle vie respiratorie superiori hanno avuto una frequenza simile con Stribild ed i comparator, intorno al 14-15%; i rash cutanei sono stati segnalati con una frequenza superiore al 10% solo nello studio 102, in particolare hanno avuto una frequenza del 12% nel braccio Atripla e del 6% nel braccio Stribild);

- i parametri di laboratorio: i livelli di creatinina sierica sono risultati aumentati nel braccio Stribild e la clearance della creatinina ridotta maggiormente rispetto al braccio Atripla o atazanavir/r + tenofovir/emtricitabina. Tale effetto è stato attribuito dagli autori in parte al cobicistat, che lega alcune proteine di trasporto renale che mediano l’escrezione della creatinina. Negli studi registrativi, sono stati riportati complessivamente 11 casi di nefropatia con Stribild (1 caso di sindrome di Fanconi, 8 di insufficienza renale e 2 di insufficienza renale acuta) vs 1 caso con Atripla e nessuno con atazanavir/r + tenofovir/emtricitabina. In 5 dei pz trattati con Stribild® tale evento avverso è stato causa di interruzione del trattamento; 4 di questi avevano già segni di sofferenza renale all’arruolamento nonostante i criteri restrittivi di ingresso nello studio (sono stati esclusi i pazienti con un GFR < 70 ml/min.);

- per quanto riguarda gli studi di switch (studi STRATEGY), nello studio NNRTI, la frequenza di nausea, cefalea, tosse e spossatezza è risultata significativamente maggiore nel gruppo switched a Stribild da un NNRTI + backbone; per quanto riguarda lo studio PI questi eventi avversi sono ricompresi tra quelli segnalati con maggior frequenza ma la loro frequenza non è stata oggetto di valutazione statistica.

Discussione: Durante la discussione sono emerse le seguenti considerazioni:

• Eviplera è il compattato di rilpivirina con l’associazione backbone considerata di 1° scelta da tutte le LG sul trattamento della infezione da HIV (tenofovir/emtricitabina – TDF/FTC). L’estensione delle



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indicazioni al trattamento di pazienti pretrattati con altri regimi di HAART e con una carica virale < 100.000 copie/ml ha riguardato solo questa formulazione mentre il monocomponente di rilpivirina (Edurant) rimane indicato per l’uso in associazione ad altri antiretrovirali per il trattamento di pz naïve con una carica virale < 100.000 copie/ml;

• l’estensione delle indicazioni si basa sui risultati di uno studio di switch condotto in pazienti in soppressione virologica da almeno 6 mesi in seguito ad un regime contenente come farmaco anchor un inibitore delle proteasi boosted in cui il compattato di rilpivirina è risultato: – non inferiore ad un un PI boosted con ritonavir nei pz pretrattati in soppressione virologica ≥

6 mesi; • rispetto ai PI boosted Eviplera sembra avere un miglior profilo di tollerabilità relativamente agli

eventi avversi «tipici» dei PI, ovvero: – effetti sulla lipidemia – effetti sull’accumulo di adipe tissutale (lipodistrofia) ma una maggiore frequenza di reazioni avverse (in particolare, eventi avversi psichiatrici e gastroenterici) e di interruzioni per eventi avversi (1,9% dei pazienti a 24 settimane vs 0 pz con il PI/r)

• Stribild è il compattato di elvitegravir + il booster cobicistat con l’associazione backbone considerata di 1° scelta da tutte le LG sul trattamento della infezione da HIV.

• Attualmente non è disponibile il monocmponente a base di elvitegravir (Vitekta) che è classificato in classe C(nn), senza prezzo ed è in negoziazione in AIFA per una indicazione terapeutica diversa da quella del compattato Stribild, ovvero: “in co-somministrazione con un inibitore delle proteasi boosted con ritonavir ed altri antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1, senza mutazioni note che conferiscono resistenza ad elvitegravir”;

• in base ai dati disponibili (studi GS-236-0102 e GS-236-0103 condotti in pz naïve alla terapia antiretrovirale; studi STRATEGY NNRTI e STRATEGY PI, condotti in pz pretrattati con regimi HAART contenenti rispettivamente un NNRTI o un PI boosted come farmaco anchor ed in soppressione virologica da almeno 6 mesi) l’associazione è risultata:

– non inferiore a efavirenz o atazanavir boosted con ritonavir + backbone nei pz naïve – non inferiore ad un NNRTI o un PI boosted con ritonavir nei pz pretrattati in soppressione

virologica ≥ 6 mesi • rispetto ai comparator il nuovo farmaco sembra avere un miglior profilo di tollerabilità relativamente

agli eventi avversi “tipici” di ciascuna classe ma sembra causare più frequentemente nausea e cefalea;

• negli studi è risultata, inoltre, più frequente con Stribild la segnalazione di disfunzione renale (con aumento della crea sierica, della proteinuria e in alcuni casi documentata tubulopatia prossimale)

• il booster cobicistat inibisce alcune proteine di trasporto, presenti anche a livello dei tubuli renali e pertanto ai fini di stabilire la sicurezza renale a lungo termine di questo booster EMA ha richiesto studi i cui risultati sono previsti per la metà del 2015;

• sia nel caso di Eviplera che di Stribild se in un paziente switched per qualche motivo la doppietta backbone deve essere cambiata, è necessario sostituire anche il farmaco anchor;

• la scadenza brevettuale ed il conseguente avvento dei farmaci equivalenti ha portato ad una consistente riduzione dei prezzi dei farmaci più vecchi (ma ancora efficaci!) (es. efavirenz e lamividina). Altre scadenze brevettuali sono prossime (vedi Tabella 1);

• attualmente l’introduzione nella pratica clinica dell’uso dei generici degli antiretrovirali disponibili consente/consentirebbe un notevole risparmio di risorse economiche, garantendo comunque al pz una terapia efficace (vedi Tabella 2 e Tabella 3);

• servirebbe, pertanto, che fosse istituito un gruppo di lavoro regionale che affrontasse la tematica della terapia della infezione da HIV-1 e definisse le strategie terapeutiche, alla luce degli elementi sopra riportati;

• la Prof.ssa Mussini ha, inoltre, osservato che sarebbe opportuno in tale sede un approccio più globale che analizzasse anche i dati di efficacia della terapia connesse anche alle problematiche di compliance e di comparsa di resistenze. Sarebbe inoltre utile approfondire anche le tematiche connesse alla diagnosi della infezione, in particolare la genotipizzazione virale in modo da rendere omogenei i comportamenti a livello delle 3 Aree Vaste.

Pertanto la proposta che la CF AVEN intende portare all’attenzione della CRF è la seguente:

La CF AVEN osserva che attualmente, a differenza di quanto avveniva in passato, la HAART si è notevolmente semplificata negli schemi terapeutici, con grandi vantaggi in termini di compliance. La maggior parte dei nuovi schemi terapeutici consente l’assunzione di un numero contenuto di compresse/die (da 1 a max. 3). Pertanto, la scelta dello schema terapeutico a parità di efficacia deve necessariamente considerare il rapporto costo/beneficio,tenendo conto anche della disponibilità dei generici, riservando gli schemi più costosi ai pazienti alle casistiche per le quali non vi sono alternative.



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In merito ai temi trattati propone: - di inserire in PT l’associazione compattata di elvitegravir/cobicistat con tenofovir/emtricitabina - di allargare le indicazioni per cui il compattato di rilpivirina con tenofovir/emtricitabina è presente in

Prontuario al trattamento di adulti con infezione da virus HIV-1, senza mutazioni note associate a resistenza alla classe NNRTI, a tenofovir o a emtricitrabina con una carica virale ≤ 100.000 HIV-1 RNA copie/ml.

- che venga attivato quanto prima un Gruppo di Lavoro regionale con l’obiettivo di definire le strategie di trattamento dei pazienti con infezione da HIV-1, anche alla luce della disponibilità di generici che possono essere utilizzati nell’ambito dei regimi di associazione della HAART.

Tabella 1. Scadenze brevettuali prossime dei farmaci antiretrovirali (anchor, backbone e relativi compattati ove disponibili) raccomandati come di scelta dalle principali LG sul trattamento della infezione da HIV-1

p.a. Nome commerciale Scadenza brevetto / CCP

Backbone

TDF/FTC Truvada® Febbraio 2020

TDF Viread® Dicembre 2017

ABC/3TC Kivexa® Dicembre 2019

emtricitabina Emtriva® Gennaio 2016

Anchor

Lopinavir/ritonavir Kaletra® Dicembre 2015

Darunavir Prezista® Agosto 2018

Ritonavir (booster) Norvir® >2028

Atazanavir Reyataz® Marzo 2019

Raltegravir Isentress® Dicembre 2022

Rilpivirina Edurant® Novembre 2026

Compattati a 3 farmaci (anchor + backbone )

Nome commerciale Scadenza brevetto / CCP

EFV+TDF/FTC Atripla® Agosto 2018

Rilpivirina + TDF/FTC Eviplera® Novembre 2026

Elvitegravir/cobicistat + TDF/FTC

Stribild® Maggio 2028

TDF = tenofovir disoproxil FTC = emtricitabina ABC = abacavir 3TC = lamivudina EFV = efavirenz



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Tabella 2. Confronto costi HAART – regimi di terapia raccomandati comne di 1° scelta nei pz naïve dalle principali LG internazionali sul trattamento della infezione da HIV-1

INSTI + 2 NRTI HAART (p.a. associati: ancor + backbone)

Raltegravir + TDF/FTC: Isentress® 300 mg + Truvada® 245 mg + 200 mg (1 cpr da sola di Isentress® + 2 cpr insieme [1 di Isentress®+ 1 di Truvada®]/die): 5.760 € + 4.854 € = 10.614 €

NNRTI + 2 NRTI

Efavirenz + TDF/FTC: Sustiva® 600 mg + Truvada® (2 cpr/die insieme): 791 € + 4.854 € = 5.645 € Atripla® (1 cpr/die): 7.224 € Rilpivirina + TDF/FTC: Edurant® 25 mg + Truvada® (2 cpr/die insieme): 2.552 € + 4.854 € = 7.406 € Eviplera® 25 mg (1 cpr/die): 6.621 € Nevirapina + TDF/FTC: Nevirapina (Sandoz o Teva) + Truvada® (1 cpr da sola di Nevirapina+ 2 cpr insieme [1 di Nevirapina + 1 di Truvada®]/die): 260 € + 4.854 € = 5.114 € Viramune® RP* + Truvada® (2 cpr insieme): 1.975 € + 4.854 € = 6.826 €

PI/r + TDF/FTC

Confronto costi/aa. terapia*

INSTI + 2 NRTI Elvitegravir/cobicistat/TDF/FTC (1 compressa/die) 8.822 €*

Atazanavir boosted ritonavir + TDF/FTC: Reyataz® 300 mg + Norvir® 100 mg + Truvada® (3 cpr/die insieme): 3.683 € + 274 € + 4.854 € = 8.811 €

Darunavir boosted ritonavir + TDF/FTC: Prezista® 800 mg + Norvir® 100 mg + Truvada® (3 cpr/die insieme): 4.230 € + 274 € + 4.854 € = 9.358 €

In rosso il backbone; in azzurro scuro i prodotti per cui è scaduto il brevetto ed è disponibile in commercio il farmaco equivalente. I costi sono calcolati: per Stribild® sulla base della offerta comunicata dalla Ditta produttrice alle Farmacie delle Aziende sanitarie del territorio nazionale; per gli altri antiretrovirali sulla base del prezzo di acquisto corrente (settembre 2014) per AVEN al netto di IVA *Viramune® RP non è presente in PT AVEN (vedi verbale riunione della CF AVEN del 02 ottobre 2012). Il costo è calcolato sulla base del prezzo di acquisto AVR al netto di IVA



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Tabella 3. Confronto costi HAART – regimi di terapia raccomandati come alternativi nei pz naïve nelle principali LG internazionali sul trattamento della infezione da HIV-1

INSTI + 2 NRTI HAART (p.a. associati: ancor + backbone) Raltegravir + ABC/3TC:

Isentress® 300 mg + Kivexa® 600 mg + 300 mg (1 cpr da sola di Isentress + 2 cpr insieme [isentress+kivexa]/die): 5.760 € + 4.402 € = 10.162 €

NNRTI + 2 NRTI

Nevirapina + ABC/3TC: Nevirapina (Sandoz o Teva) + Kivexa® (1 cpr da sola di Nevirapina+ 2 cpr insieme [1 di Nevirapina + 1 di Kivexa®]/die): 260 € + 4.402€ = 4.662 € Viramune® RP + Kivexa® (2 cpr insieme/die): 1.975 € + 4.402€ = 6.377 € Nevirapina + TDF/3TC: Viramune® 400 mg RP + Viread® 245 mg + Lamivudina Mylan 300 mg (3 cpr insieme/die): 1.975 € + 3.062 € + 310 € = 5.347 € Rilpivirina + ABC/3TC: Edurant® 25 mg + Kivexa® (2 cpr insieme/die): 2.552 € + 4.402 € = 6.954 €

PI/r + TDF/FTC

Confronto costi/aa. terapia*

Darunavir boosted ritonavir + ABC/3TC: Prezista® 800 mg + Norvir® 100 mg + Kivexa® (3 cpr/die insieme): 4.230 € + 274 € + 4.402 € = 8.906 € Lopinavir boosted ritonavir + TDF/FTC:* Kaletra® 200 mg/50 mg + Truvada® (2 cpr BID [Kaletra] + 1 cpr/die [Truvada]): 3.957 € + 4.854 € = 8.811 € Lopinavir boosted ritonavir + ABC/3TC:* Kaletra® 200 mg/50 mg + Kivexa® (2 cpr BID [Kaletra] + 1 cpr/die [Kivexa]): 3.957 € + 4.402 € = 8.359 €

* maggior numero di compresse da assumere; maggiori rischi CV associati e peggiore tollerabilità rispetto agli altri regimi



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VII. Analisi dei protocolli di profilassi antibiotica negli interventi di cataratta in uso nelle Aziende Sanitarie AVEN L’endoftalmite è la più temuta complicanza della chirurgia oculare e consiste in una infiammazione della camera anteriore dell’occhio interno a seguito di contaminazione da parte di batteri, funghi e (più raramente) parassiti. In genere si manifesta da 1 giorno a 6 settimane dopo l’intervento di cataratta (nella maggior parte dei casi entro la 1° settimana); l’incidenza in assenza di profilassi antibiotica è di 0,2-0,38 % (Barreau,2012). Dalla ricognizione dei protocolli di antibiotico profilassi negli interventi di cataratta in uso nelle Aziende AVEN, è emerso che in alcune Aziende viene effettuato un utilizzo piuttosto esteso di ciprofloxacina per os sia prima sia dopo l’intervento di cataratta. Tale prassi è assolutamente non appropriata e prima di evidenze a supporto. Inoltre è stato recentemente istituito un Gruppo di lavoro Regionale sulla antibioticoprofilassi perioperatoria, con il compito - tra l’altro - di approfondire ambiti clinici non trattati dalle linee guida nazionali, tra cui la chirurgia oftalmologica. Pertanto, sulla base delle considerazioni sopraesposte, la Segreteria Scientifica propone di organizzare un incontro con gli Oculisti della Aziende Sanitarie AVEN allo scopo di avviare un confronto in merito ai protocolli impiegati nella profilassi antibiotica negli interventi di cataratta e, contestualmente, di fare nuovamente il punto in merito all’uso dei corticosteroidi e anti-VEGF per somministrazione intravitreale. La CF AVEN concorda con la proposta della Segreteria Scientifica e dispone di organizzare un incontro ad hoc con una rappresentanza degli Oculisti AVEN per un confronto in merito ai protocolli impiegati nella profilassi antibiotica negli interventi di cataratta e, contestualmente, di fare nuovamente il punto in merito all’uso dei corticosteroidi e anti-VEGF per somministrazione intravitreale.

VIII. Varie ed eventuali

Aggiornamento Scheda di valutazione dei Plasma expander a cura del Gruppo di lavoro AVEN Farmaci Anestesiologici La Segreteria Scientifica informa la CF AVEN di aver proceduto all’aggiornamento della Scheda di valutazione dei Plasma expander in quanto la disponibilità delle schede tecniche di alcuni dei prodotti a base di idrossietiliamidi (HES) ha reso possibile il completamento delle parti della scheda ancora in sospeso. In sintesi le modifiche apportate: - sezione “Prodotti in commercio e indicazioni d’uso”: è stata eliminata la parte riguardante i prodotti a base

di pentamido in quanto questi non saranno presto più disponibili in seguito a revoca della AIC su rinuncia alla commercializzazione da parte delle ditte produttrici;

- sezione “Indicazioni e dosaggi registrati” – Idrossietilamidi: nei commenti viene evidenziato quali schede tecniche (RCP) sono in questo momento aggiornate e quali no indicando in breve le ragioni per la restrizione delle indicazioni d’uso che gli HES hanno avuto;

- sezione “Impiego in specifici sottogruppi di pazienti”: la sezione è stata completata nella parte che riguarda gli HES, aggiungendo le seguenti casistiche: gravidanza, anziani;

- sezione “Profilo di sicurezza”: completata la parte relativa alla sicurezza degli HES; - sezione “Composizione, caratteristiche chimico-fisiche e dati farmacocinetici”: nella tabella riguardante gli

HES è stata eliminata la parte relativa ai pentamidi che non saranno a breve più disponibili (vedi sopra). La Segreteria propone pertanto di ripubblicare la scheda con le modifiche apportate. La CF AVEN approva. La riunione si è conclusa alle ore 18.15



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Richiesta Motivata Personalizzata (RMP) per farmaci antimicotici sistemici

ASSISTITO ..................................................................................................................... ……………………………………….

Data di nascita…………………………………………….

- ALLA FARMACIA

Diagnosi: Patologia di base leucemia acuta altra emopatia maligna tumore solido AIDS

HSCT GVHD Trapianto OS (……………..) altro: ……………………

Fattori di rischio: diabete BPCO grave neutropenia

politrauma plurioperato IRC/IRA epatopatia

Infezione fungina (sede) ..................................................... provata probabile possibile

Isolamento Microbiologico: no sì specificare Micete ..............

sangue urine espettorato BAL liquor istologico sierologia altro ........................................................................

neutropenia febbrile

consulenza specialistica no sì specificare

Prescrizione L- Amfotericina B Amfotericina B complesso lipidico

Caspofungin Micafungin Anidulafungin Posaconazolo Voriconazolo

DOSE CARICO (SE PREVISTA) ----------------------- DOSE DI MANTENIMENTO -----------------------------

DURATA PREVISTA: 1° TRATTAMENTO x gg …………… PROSECUZIONE x gg .................................................................................

1° scelta 2° scelta 3° scelta

se 2°/3° scelta antimicotico utilizzato in precedenza……………………….………. iniziato il / / ….

Motivazione della scelta terapeutica Terapia empirica neutropenia febbrile Terapia empirica micosi invasiva ………….. Fallimento terapeutico dopo 96h Intolleranza ………………………………… Profilassi

……………………….…………………………

MEDICO ( timbro e firma)……………………….…………………………………… Data……………………………………

PARTE RISERVATA ALLA FARMACIA

Quantità consegnata (max per 5 giorni di terapia) ......................................................................................................................................

Firma di chi ritira .................................................................................. Il Farmacista ..............................................................................

U.O. e centro di costo Etichetta Codice nosografico



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Richiesta Motivata Personalizzata (RMP) per farmaci antimicotici sistemici (1)

ASSISTITO

1. Infezione fungina invasiva provata: a evidenza istologica dell’agente causale, in associazione a danno tissutale (per le muffe) b. evidenza colturale dell’agente causale da biopsia tissutale o da materiali e da liquidi biologici normalmente sterili (liquor, sangue,

ecc.).

2. Infezione fungina invasiva probabile: almeno 1 criterio legato all’ospite + 1 criterio microbiologico + 1 criterio clinico maggiore o 2 minori (Tab. 1).

3. Infezione fungina invasiva possibile: almeno 1 criterio legato all’ospite + 1 criterio microbiologico oppure 1 criterio clinico maggiore o 2 minori (Tab. 1).

Tab 1: Criteri microbiologici, clinici o legati all’ospite.

Tipo criterio Criterio

Legato all’ospite

Neutropenia (< 500 PMN/mm3 da > 10 gg); Febbre da >96h, nonostante terapia antibiotica a largo spettro, in un soggetto a rischio

elevato di IFI

Temperatura >38°C o < 36°C e uno dei seguenti elementi: Neutropenia da > 10 gg, nei 60 gg precedenti; Terapia con immunosoppressori nei 30 gg precedenti; IFI provata o probabile in corso di precedente neutropenia; AIDS sintomatico.

GVHD sintomatico, specie severo (> grado 2) o cronico esteso; Terapia corticosteroidea per > 3 settimane, nei 60 gg precedenti.

Microbiologico

Isolamento colturale di Aspergillus spp. da brushing bronchiale o da BAL; Isolamento o esame citopatologico indicativo per muffa, da prelievo dei seni paranasali;

Isto/citologia da brushing bronchiale o da BAL o prelievo da sito sterile, indicativo per presenza di una muffa;

Antigene aspergillare (galattomannano o β-D-glucano) positivo in almeno 2 prelievi di sangue o nel BAL o nel LCR.; 2 urinocolture positive per lieviti, in assenza di catetere vescicale; Candida nell’urina all’esame diretto, in assenza di catetere vescicale; Candidemia, fusariemia Antigene criptococcico su siero o si liquor

Clinico: Maggiore Minore

- Polmone

CT torace: micetoma, segno dell’alone, della semiluna d’aria o escavazione all’interno di un infiltrato (da Micobatteri, Legionella o Nocardia).

Segni/sintomi di infezione polmonare, altre anomalie radiologiche, versamento pleurico.

- Tracheobronchite Ulcera, nodulo, pseudomembrane, placche o escare tracheobronchiali alla broncoscopia

- Seni paranasali Lesioni radiologiche suggestive: erosione della

parete dei seni , estensione alle strutture vicine, distruzione della base cranica.

Ostruzione o scolo nasale, ulcere o escare nasali, epistassi, edema peri-orbitale, dolore in sede mascellare, lesioni necrotiche o ulcere del palato.

- Sistema Nervoso centrale

Lesioni radiologiche suggestive: mastoidite, empiema extradurale, massa intracranica.

Lesioni focali, alterazioni delle funzioni superiori, meningismo, alterazioni chimico-fisiche o pleiocitosi del LCR, in assenza di altri patogeni o di cellule neoplastiche.

- Infezione disseminata Papule o noduli senza cause note, corioretinite o endoftalmite.

- Candidosi disseminata cronica

Lesioni piccole, multiple a coccarda, periferiche, a carico del fegato e della milza, evidenziate mediante ecografia, CT o RMN ed aumento dei valori della fosfatasi alcalina.

Nessun criterio microbiologico richiesto. - Candidemia Sufficiente l’emocoltura (non esistono candidemie “possibili”)

PMN= polimorfonucleati, BAL= lavaggio broncoalveolare; GVHD= graft versus host disease; LCR= liquido cefalorachidiano; CT= tomografia assiale computerizzata; RMN= risonanza magnetica nucleare.

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Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord OGGETTO · cardiovascolare nei pazienti con scompenso cardiaco (sia di tipo cronico sia a seguito di IMA), esprime ... individuati