Dr. Torday László, MDPhD - u-szeged.hu · 2012. 11. 20. · Family history of gastric cancer. Cigarette smoking. Menetrier disease (giant hypertrophic gastritis). ... DCF 3 ECF

Dr. Torday László, MD PhDegyetemi adjunktus

Szegedi TudományegyetemOnkoterápiás Klinika

A gasztrointesztinális tumorok

Gasztrointesztinális tumorok

Az előadás témái

� A gyomorrák

� A hasnyálmirigyrák

� A vékonybelek rákja

� A vastagbélrák

� A végbélrák


Terápiás lehetőségek

� Sugárterápia

� Kemoterápia

� Molekulárisan célzott terápiák

� Szupportív terápia

� Palliatív terápia


Kemoterápia és molekulárisan célzott terápiák� Szisztémás kezelés és mellékhatások

� A daganatsejtek túléléséhez szükséges anyagcsere folyamatokat, struktúrákat vagy környezeti feltételeket befolyásolják.

� Minél kisebb a daganattömeg, annál hatékonyabbak

� Kombinációk jelentősége!


Molekulárisan célzott terápiák

Konvencionális

terápiás

(KT, HT, RT)

Molekulárisan célzott

terápiák

Targeting

A maximális hatáshoz szükséges dózis

Mellékhatások

Interakció

Rezisztencia kialakulása

Terápia időtartama

Nem szelektív

>MTD

Jelentős

+

Gyakori

Toleranciáig

Szelektív

< MTD

Nem jelentős

+

Késlelteti a rezisztencia

kialakulását?

Hatásosságig


Terápiás lehetőségek II.

� Neoadjuváns – praeoperatív

� Konverziós

� Adjuváns - posztoperatív

� Palliatív

� Gyógyszeres terápiák

� Sugárterápia

� Konkomittáló gyógyszer (kemo/biol.) és radioterápia


Terápiás terv(multidiszciplináris konszenzus alapján)

� Daganat- és szövettani típus, „natural history”

� Stádium (klinikai és patológiai TNM) – lokális, lokoregionális és szisztémás betegség

� Prognosztikus és prediktív tényezők

� Performance status

�Szakmai ajánlások, protokollok!

�Klinikai vizsgálatok!

�Multidiszciplináris Team!


Gyomorrák


A gyomorrák epidemiológiája, a kezelés jelentősége� Világszerte a 4. leggyakoribb daganat

� Világszerte a 2. leggyakoribb daganatos halálok

� Kezelés nélküli túlélés IV. stádiumban: 3-5 hónap

� Dank es mtsai adatai szerint a betegek 39 %-a tartozik felismeréskor a IV. (távoli áttétes) stádiumba.

� A kórlefolyás során ez az arány kb. 60-66%-ra emelkedik.


Gyomorrák, kockázati tényezők� Helicobacter pylori fertőzés.

� Előrehaladott kor.

� Férfi.

� Gyümölcsökben és zöldségekben szegény étrend.

� Sós, füstölt vagy tartósított élelmiszerekben gazdag étrend.

� Krónikus atrófiás gasztritisz.

� Intesztinális metaplázia.

� Anaemia perniciosa.

� A gyomor adenomatózus polipjai.

� Gyomorrák a családban.

� Cigarettázás.

� Menetrier betegség.

� Familiáris adenomatózus polipózis.


Gyomorrák, kockázati tényezők� Helicobacter pylori gastric infection.

� Advanced age.

� Male gender.

� Diet low in fruits and vegetables.

� Diet high in salted, smoked, or preserved foods.

� Chronic atrophic gastritis.

� Intestinal metaplasia.

� Pernicious anemia.

� Gastric adenomatous polyps.

� Family history of gastric cancer.

� Cigarette smoking.

� Menetrier disease (giant hypertrophic gastritis).

� Familial adenomatous polyposis.


� Lokalizált, disztális esetben a betegek több, mint 50%-a gyógyítható

� A korai betegség azonban csak 10-20% az újonnan diagnosztizált esetek közül

� A többi beteg vagy regionális, vagy távoli áttétekke bír

� Az áttétes betegek 5 éves túlélése közel 0%, míg lokalizált, rezekábilis, és disztális esetben ez 50%

� Proximális tumor esetén az 5 éves túlélés még lokalizált betegség esetén is csak 10% to 15%.


Kezelés és túlélés stádiumok alapján

Stádium Kezelés 5 éves túlélés (%)

0 sebészi >90

IA sebészi 60-80

IB sebészi, KRT 50-60

II sebészi+KRT 30-50

IIIA sebészi+KRT kb. 20

IIIB sebészi+KRT, preop. KRT! kb. 10

IV pall. KT, RT, S <5


� Két fő szövettani típus:

– Intestinális.

– Diffúz

� Intestinalis: jól differenciált.

� Diffúz: dedifferenciált, vagy rosszul differenciált, nincs mirigyformálódás, gyakran infiltrálja a gyomorfalat (i.e., linitis plastica).

� Vannak kevert típusok is


TX Primary tumor cannot be assessed.

T0 No evidence of primary tumor.

Tis Carcinoma in situ: intraepithelial tumor without invasion of the laminapropria.

T1 Tumor invades lamina propria, muscularis mucosae, or submucosa.

T1a Tumor invades lamina propria or muscularis mucosae.

T1b Tumor invades submucosa.

T2 Tumor invades muscularis propria.b

T3 Tumor penetrates subserosal connective tissue without invasion of visceral peritoneum or adjacent structures.c,d

T4 Tumor invades serosa (visceral peritoneum) or adjacent structures.c,d

T4a Tumor invades serosa (visceral peritoneum).

T4b Tumor invades adjacent structures.


NX Regional lymph node(s) cannot be assessed.

N0 No regional lymph node metastasis.b

N1 Metastases in 1–2 regional lymph nodes.


N3 Metastases in ≥7 regional lymph nodes.

N3a Metastases in 7–15 regional lymph nodes.

N3b Metastases in ≥16 regional lymph nodes.

M0 No distant metastasis.M1 Distant metastasis.


Stage T N M0 Tis N0 M0IA T1 N0 M0

IBT2 N0 M0T1 N1 M0

IIAT3 N0 M0T2 N1 M0T1 N2 M0

IIB

T4a N0 M0T3 N1 M0T2 N2 M0T1 N3 M0

IIIAT4a N1 M0T3 N2 M0T2 N3 M0

IIIB

T4b N0 M0T4b N1 M0T4a N2 M0T3 N3 M0

IIICT4b N2 M0T4b N3 M0T4a N3 M0

IV Any T Any N M1


A kezelés kihívásai

� A legtöbb beteg a nyugati országokban előrehaladott, gyógyíthatatlan betegséggel jelentkezik

� A legtöbb beteg már a diagnózis pillanatában tüneteket mutat

– Ez az életminőségre jelentős hatással bír (HRQoL)

� Kevés az igazán aktív szer a gyomortumor kezelésére

– Más tumorokkal összehasonlítva emiatt relatíve kemorefrakter

� NINCS NEMZETKÖZILEG ELFOGADOTT STANDARD KEZELÉS AZ ELŐREHALADOTT GYOMORTUMOR KEZELÉSÉRE


KOMPLEX KEZELÉS

MűtétSugárterápia

Kemoterápia


� Stage 0:

– Rezekció


Kezelés

� Stage 1:

� Sebészi beavatkozás:

– Distális szubtotális gasztrektómia (ha a lézió nem a fundusban, vagy a GEJ-ben van.

– Proximalis szubtotális gasztrektómia, vagy totális gasztrektómia disztális nyelőcsőrezekcióval (ha al lézió a kardiában van).

– Totalis gasztrektómia (diffúz gyomortumor, corpustumor, vagy ha a tumor 6 cm-en a kardia vagy a disztális antrum közelébe terjed.

� Regionális limfadenektómia

� Postop. kemoradioterápia a nyirokcsomó pozitív (T1 N1) és az izom invazív esetekben (T2 N0)


A kuratív kezelés alapja: radikális műtét

� Radikális műtét

– disztális tumoroknál szubtotális gasztrektómia

– egyéb lokalizációban totális gasztrektómia

� Lymphadenectomia (LA):

– limitált (D1),

– kiterjesztett (D2 és D3)

– jobb lokoregionális kontroll, de a túlélést nem befolyásolja!

– minimálisan 15 nycs. eltávolítása javasolt!


Kezelés

� Stage 2:

� Sebészi beavatkozás::

– Distal subtotal gastrectomy (if the lesion is not in the fundus or at the cardioesophageal junction).

– Proximal subtotal gastrectomy or total gastrectomy (if the lesion involves the cardia).

– Total gastrectomy (if the tumor involves the stomach diffusely or arises in the body of the stomach and extends to within 6 cm of the cardia).

� Regional lymphadenectomy is recommended with all of the above procedures. Splenectomy is not routinely performed.

� Postoperative chemoradiation therapy.

� Perioperative chemotherapy.


Kezelés

� Stage 3:

– Radical surgery. Curative resection procedures are confined to patients who do not have extensive nodal involvement at the time of surgical exploration.

– Postoperative chemoradiation therapy.

– Perioperative chemotherapy.


Kezelés: rekurrens, vagy stage IV.� Palliative chemotherapy with:

– Fluorouracil (5-FU).

– Epirubicin, cisplatin, and 5-FU (ECF)

– Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOX)

– Cisplatin and 5-FU (CF).

– Docetaxel, cisplatin, and 5-FU

– Etoposide, leucovorin, and 5-FU (ELF)

– 5-FU, doxorubicin, and methotrexate (FAMTX)

� Trastuzumab, cisplatin, and either 5-FU or capecitabine in patients with HER2-positive tumors (3+ on immunohistochemistry [IHC] or fluorescence in situ hybridization [FISH]-positive).

� Endoluminal laser therapy, endoluminal stent placement, or gastrojejunostomy, may be helpful to patients with gastric obstruction

� Palliative radiation therapy may alleviate bleeding, pain, and obstruction.

� Palliative resection should be reserved for patients with continued bleeding or obstruction.


Extent of Lymph Node Dissection

D1 perigastric 1-6; D2 7-11; D3 12-16


D2 rezekált gyomorrák adjuváns kezelése Japánban

Sakuramoto et al NEJM 2007

3 éves RFS: 59.6% vs 72.2% 3 éves OS: 70.1% vs 80.1%


Macdonald JS et Al – New Eng J Med -2001

Postop. chemoradiotherapy

�41%�41% 48%48%

3 yr OS:3 yr OS:

41%41%


KemoradioterápiaKemoterápia- 4 ciklus – 4 hetente

5-FU 425 mg/m2LV 20 mg/m2

1-5. nap

5-FU 425 mg/m2LV 20 mg/m2

1-5. nap

5-FU 400 mg/m2 LV 20 mg/m2

1-4. nap, 1. héten a RT alatt

5-FU 400 mg/m2 LV 20 mg/m2

1-4. nap, 5. héten a RT alatt

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Besugárzás 25x1,8 Gy


Mellékhatások

� 1. Dyspepsia: 6-48 hónap között jelentkezik

� 2. Gastritis: 1-12 hónappal RT után és az antrum spasmus vagy stenosis látható a radiológiai képen, elsimult redőzet, szövettan: fibrosis

� 3. Kései fekélyesedés: típusosan 5 hónappal RT után, nem különböztethető meg a peptikus fekélytől, spontán gyógyul vagy fibrotizál

� 4. Akut ulceráció: gyorsan kialakul, ritkán perforál


MRC MAGIC study

ECF ××××3 ECF ××××3Műtét

Műtét

(N=250)

(N=253)

CSC arm

Surgery arm

Rezekábilis rák a nyelőcső alsó

egyharmadában, az OGJ-ben, vagy a

gyomorban

Cunningham et al NEJM 2006


Rezekábilis GC neoadjuvánskezelése: MAGIC


FNLCC ACCORD 07-FFCD 9703 trial

FP (q28d)

5FU 800 mg/m² CI x 5 days

CDDP 100 mg/m² d1

Rezekábilis rák a nyelőcső alsó egyharmadában, az

OGJ-ben 64%, vagy a gyomorban.

rezekció

FP x2/3

4-6 hét

FP x3/4

Vagy nincs kezelés

4-6 hét

rezekció

N=113 N=111

5-éves DFS: 21% vs 34%

5-éves OS: 24% vs 38%

Boige et al ASCO 2007


Előrehaladott gyomorrák teljes túlélés az elsővonalbeli kezelést követően

1. Murad AM et al. Cancer 1993;72:37–412. Vanhoefer U et al. J Clin Oncol 2000;18:2648–57; 3. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2006;24:4991–7

4. Dank M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 4003); 5. Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s (Abst LBA4017); 6. Kang Y-K et al. Ann Oncol 2006;17(Suppl. 6):vi19 (Abst O-003)

hó

BSC1

FAMTX2

CF3

IF4

EOF5

DCF3

ECF5

XP6

ECX5

EOX5

0 2 4 6 8 10 12


ECF versus FAMTX: referencia az ECF

Egy eredmény a négy vonatkozó vizsgálatból (ECF OS: 7-9 hónap)


�FLUOROURACIL�CISPLATINEPIRUBICIN

Az új kezelési lehetőségek evolúciója előrehaladott gyomorrákban

DOCETAXEL

IRINOTECAN

CAPECITABINE

S-1

OXALIPLATIN

PACLITAXEL


REAL-2: first line fázis III trialoesophagogastricus rákban

�Cunningham et al ASCO 2006

�Epirubicin 50mg/m2 day 1

�Cisplatin 60mg/m2 vs oxaliplatin 130mg/m2 day 1

�5-FU 200mg/m2/day continuous infusion vs Capecitabine 500–625mg/m2

twice daily continuous

�24 héten át: nyolc ciklus 3 hetenteweeks

�Elsődleges végpont: non-inferiority az OS-ban (per protocol)

R A N D O M I Z Á C I Ó

Epirubicin

Cisplatin

5-FU

Epirubicin

Oxaliplatin

5-FU

Epirubicin

Cisplatin

Xeloda

Epirubicin

Oxaliplatin

Xeloda


5FU 484 178 37 8 2

Capecitabine480 206 52 12 3 1

Number at risk

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6Time since randomisation (years)

Probability of survival (%

)

5FU

Capecitabine

OS (Per-protocol): Fluoropyrimidine összehasonlítás

N Medián 1 éves 95% CI

5FU 484 9.6 39.4% 35.0 - 44.0

Capecitabine 480 10.9 44.6 40.1 – 49.0


11041187490Cisplatin

141048198474Oxaliplatin

Number at risk

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6Time since randomisation (years)

Probability of survival (%)

Cisplatin

Oxaliplatin

OS (Per-protocol): Platina összehasonlítás

N Medián 1 év 95% CI

Cisplatin 490 10.0 40.1% 35.7 - 48.4

Oxaliplatin 474 10.4 43.9% 39.4 – 49.0


Túlélés a protokollok szerint (ITT)

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3Time since randomisation (years)

Probability of survival (%

)

ECF EOF ECX EOX

Arm OS (m) 1 éves túlélés(95% CI)

p-value HR(95% CI)

ECFEOFECXEOX

9.99.39.911.2

37.7 (31.8-43.6)40.4 (34.2-46.5)40.8 (34.7-46.9)46.8 (40.4-52.9)

0.6120.3890.020

10.96 (0.79-1.15)0.92 (0.76-1.11)0.80 (0.66-0.97)


Log-rank p=0.0004

Hazard ratio: 1.47 (95% CI: 1.19−1.83)

Kockázatcsökkenés: 32.1%

00

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DCFCF

3 6 9 12 15 18 21 24

Va

lós

zín

ús

ég

(%)

TTP DCF CF

Medián (hónap) 5.6 3.7

95% CI 4.86−5.91 3.45−4.47

Esemény (%) 167 (75.6) 174 (77.7)

TAX 325: TTP (elsődleges végpont)

Idő (hónap)

Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol (accepted for publication).


OS DCF CF

Medián (hónapok) 9.2 8.6

95% CI 8.38–10.58 7.16–9.46

1 éves (%) 40.2 31.6

2 éves (%) 18.4 8.8

Log-rank p=0.0201

Hazard ratio: 1.29 (95% CI: 1.04–1.61)

Kockázatcsökkenés: 22.7%

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 360

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DCFCF

TAX 325: OS

Idő (hónap)

Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol (accepted for publication).

Va

lós

zín

űs

ég

(%)


• Fázis III, randomizált, nyílt, nemzetközi multicentrikus vizsgálat

HER2-pozitívaGC

(n=584)

5-FU vagy capecitabine†

+ cisplatin(n=290)

R

*a protokoll definíciója szerint (IHC 3+ vagy/és FISH+)†A választás a vizsgálóra bízva

5-FU vagy capecitabine†

+ cisplatin+ trastuzumab

(n=294)� Elsődleges végpont: OS� Stratifikációs faktorok

− előrehaladott vs metasztatikus− GC vs GEJ− mérhető vs nem mérhető− ECOG PS 0-1 vs 2− capecitabine vs 5-FU

3807 beteget szűrtek1,2

810 HER2-pozitív*

Célzott biológiai terápiák: trastuzumabA ToGA vizsgálati terve (2010)

aA fluoropirimidin megválasztása a vizsgálóra volt bízva,

de az orvosok 87%-a a CX kombinációt választotta

Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97. Epub 2010 Aug 19.


Célzott biológiai terápiák: trastuzumab ToGA elsődleges végpont: OS

Idő (hónapok)

294290

277266

246223

209185

173143

147117

11390

9064

7147

5632

4324

3016

2114

137

126

65

40

10

00

No. at risk

11.1 13.8

0.0

0.10.2

0.3

0.4

0.50.6

0.7

0.80.91.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

FC + T

FC

CI, confidenciaintervallum; T, trastuzumab

Events

167182

HR

0.74

95% CI

0.60, 0.91

p value

0.0046

MedianOS

13.811.1

Va

lósz

ínű

ség


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

294290

258238

201182

14199

9562

6033

4117

287

215

133

93

82

62

61

61

40

20

00

5.5 6.7

No. at risk

0.00.10.2

0.30.4

0.5

0.60.7

0.8

0.91.0

Idő (hónapok)

FC + TFC

Events

226235

HR

0.71

95% CI

0.59, 0.85

p value

0.0002

MedianPFS

6.75.5

Va

lósz

ínű

ség

Célzott biológiai terápiák: trastuzumab ToGA másodlagos végpont: PFS


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

294290

258238

201182

14199

9562

6033

4117

287

215

133

93

82

62

61

61

40

20

00

5.5 6.7

No. at risk

0.00.10.2

0.30.4

0.5

0.60.7

0.8

0.91.0

Idő (hónapok)

FC + TFC

Events

226235

HR

0.71

95% CI

0.59, 0.85

p value

0.0002

MedianPFS

6.75.5

Va

lósz

ínű

ség

Célzott biológiai terápiák: trastuzumab ToGA másodlagos végpont: PFS


�Aetiológia: Dohányzás? Kávé? Diabetes mellitus, pancreatitis? Genetikai ok?

�Tünetek: felhasi fájdalom, fogyás, icterus, metasztázis

�Diagnózis: CT, MR, UH, gastroscopia, biopszia

�Labor: CA 19-9! CEA

�Prognózis: halálozás/előfordulás aránya: 0.99

�5 éves túlélés <5%, 1 éves túlélés ~10%

�Szövettan: adenocarcinoma, adenosquamosus rák, carcinoid, lymphoma!

�Terjedés: haematogén/lymphogén úton, direkt úton a környezetre

Pancreasrák




Tis Carcinoma in situ.b

T1 Tumor limited to the pancreas, ≤2 cm in greatest dimension.

T2 Tumor limited to the pancreas, >2 cm in greatest dimension.

T3 Tumor extends beyond the pancreas but without involvement of the celiac axis or the superior mesenteric artery.

T4 Tumor involves the celiac axis or the superior mesenteric artery (unresectable primary tumor).

Stage T N M

0 Tis N0 M0

IA T1 N0 M0

IB T2 N0 M0

IIA T3 N0 M0

IIB T1 N1 M0

T2 N1 M0

T3 N1 M0

III T4 Any N M0

IV Any T Any N M1


Stage I and II Pancreatic Cancer

� Radical pancreatic resection:

– Whipple procedure (pancreaticoduodenal resection).

– Total pancreatectomy when necessary for adequate margins.

– Distal pancreatectomy for tumors of the body and tail of the pancreas.

� Radical pancreatic resection with postoperative chemotherapy (gemcitabine or 5-FU/folinic acid)

� Radical pancreatic resection with postoperative 5-FU chemotherapy and radiation therapy.


Stage III Pancreatic Cancer (technikailag nem rezekábilis)� Palliative surgical biliary and/or gastric bypass,

percutaneous radiologic biliary stent placement, or endoscopic biliary stent placement.

� Chemotherapy with gemcitabine, gemcitabine and erlotinib, or FOLFIRINOX.

� Chemoradiation followed by chemotherapy.

� Chemotherapy followed by chemoradiation for patients without metastatic disease


Stage IV.

� Chemotherapy with gemcitabine, gemcitabine and erlotinib, or FOLFIRINOX.

� Pain-relieving procedures (e.g., celiac or intrapleural block) and supportive care

� Palliative surgical biliary bypass, percutaneous radiologic biliary stent placement, or endoscopically placed biliary stents.


Palliatív kezelés

Előrehaladott pancreasrákban: kemoterápia progresszióig/toxicitásig

Cél: a tumorméret csökkentése, a tünetek enyhítése, a túlélés növelése

� Standard terápia: Gemcitabin-bázisú terápiák

� Új lehetőség: molekulárisan célzott terápia, Tarceva


Adjuvant gemcitabine DFS and OS

�Oettle, H. et al. JAMA 2007;297:267-277


A standard 1997 óta: gemcitabin


Sok negatív fázis III-as vizsgálat: gemcitabin + valami


Metaanalisis: teljes túlélések

Heinemann et al., BMC Cancer 03/08

Cunningham NEJM 11/09


Gemcitabin+capecitabin: fázis III.

Cunningham, JCO 20.11.2009,


Gemcitabin+erlotinib: fázis III.

M. Moore et al. JCO 05/07


AVITA: gemcitabin + erlotinib + bevacizumab

VanCutsem et al., JCO 05/09


Két fázis III-as vizsgálat: bőrkiütés: jobb OS


Másodvonalas kemotherapia aránya friss fázis III-as vizsgálatokban


FOLFIRINOX

FOLFIRINOX GEMCITABINE p-value

Response Rate (%) 31% 9.4% P=0.0001

PFS (median, mos) 6.4 3.3 P<0.0001

OS

(median, mos)11.1 6.8 P<0.0001


Hematological AEs

AE, % per patient

FolfirinoxN=167

GemcitabineN=169

p

All Grade 3/4 All Grade 3/4 Grade 3/4

Neutropenia 79.9 45.7 54.8 18.7 0.0001

Febrile Neutropenia

7.2 2.4 0.6 0.009

Anemia 90.4 7.8 94.6 5.4 NS

Thrombocytopenia 75.2 9.1 54.8 2.4 0.008

5.4

42.5 % of the pts received G-CSF in the F arm vs 5.3% in the G arm

One toxic death occurred in each arm

AE, adverse event


A CONKO–003 protokoll

Pelzer et al. ASCO 2008


CONKO – 003: OS eredmények

Pelzer et al. ASCO 2008


Kemoradioterápia?

� 21 vizsgálat analízise (régi study-k)

– Nincs standard kezelés az LAPC–re.

– A kemo-radiotherápia jobb mint a BSC.

– A kemo-radiotherápia nem jobb mint a kemotherápia

– Friss adatok a limitált besugárzást támogatják

� Biztató stratégia:

– indukciós kemotherápia, majd kemo-radiotherápia a progressziót nem mutató betegeknél


A hepatocelluláris karcinóma (HCC)A hatodik leggyakoribb daganat a világon1

� A daganatos halálozás harmadik legyakoribb oka

� A leggyakoribb májdaganat a hepatocellularis carcinoma (HCC)

Tüdő Nyelőcső

Prosztata Hólyag

Gyomor Szájüreg

Vastag- és végbél Non-Hodgkin lymph.

Máj Egyéb

Emlő Ovárium

Cervix Corpus uteri

Vastag- és végbél Máj

Tüdő Nyelőcső

Gyomor Egyéb

Férfiak2 Nők2


Az előrehaladott HCC prognózisaigen rossz

81629Előrehaladott

506580Intermedier

3 év2 év1 évA betegség stádiuma

Teljes túlélés (%)

Kezeletlen HCC betegek túlélése két randomizált vizsgálatalapján (n=102)1

� A betegek 70-80%-a a diagnóziskor már intermedier vagyelőrehaladott stádiumú2: igen kedvezőtlen prognózis

� A kurativ kezelésben részesülőknél is magas a kiújulási ráta

� A rezekciót követően 5 éven belül meghal a betegek 30-50%-a1


A hepatocelluláris rák

� Etiológia: krónikus hepatitis/cirrhosis (HBV, HCV, alkoholizmus, aflatoxin)

� Diagnosztika: szűrés a rizikócsoportban (UH, AFP), egyébként CT, MR, UH, labor stb.

� Korai felismerés: manapság potenciális kuratív kezelések alkalmazása 50%, nagyon korai, korai, közepes stádiumban (Stage 0-C)

� Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) klasszifikáció

� Rezekció

� Abláció (alkohol vagy méginkább RFA)

� Kemoembolizáció

� Szisztémás terápia: doxo, cisplatin: 10-20% RR, 6-7 hó túlélés

� Sorafenib (Nexavar®): az első sikeres molekulárisan célzott terápia, multi TK gátló (VEGF-R)


A barcelonai HCC-stádiumbeosztás(BCLC)

Sorafenib


A Child-Pugh besorolás� Bilirubin: 1: <2 mg/dl (34 uM/l), 2: 2-3 mg/dl (34-50 uM/l), 3: >3

mg/dl (50 uM/l)

� Albumin: 1: >3.5 g/dl, 2: 3.5-2.8, 3: <2.8

� PT megnyúlás (INR): 1: <4 sec (<1.7), 2: 4-6 sec (1.7-2.3), 3: >6 sec (>2.3)

� Ascites: 1: Nincs, 2: Enyhe-közepes, 3: Súlyos/refrakter

� Encephalopathia: 1: Nincs, 2: Enyhe (I-II), 3: Súlyos (III-IV)

� Child-Pugh pontszám:Class A: 5-6Class B: 7-9Class C: 10-15


SHARP: OS

SorafenibMedián:10.7 hónap(95% CI: 40.9, 57.9)

Tú

lélé

si

való

szi

nű

sé

g

Hét

HR: (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55, 0.88).P=0.00058*

PlaceboMedián: 7.9 hónap(95% CI: 29.4, 39.4)

1.00

0

0.75

0.50

0.25

0 808 16 24 32 40 48 56 64 72

*O’Brien-Fleming küszöb a stat.szignifikanciára P=0.0077.

0274 241 205 161 108 67 38 12 0Betegek

Sorafenib:0276 224 179 126 78 47 25 7 2Placebo:

299303


SHARP: TTP

0196 126 80 50 28 14 8 20192 101 57 31 12 8 2 1

Pro

gre

ss

zió

va

lós

zin

űs

ég

e

HR (S/P): 0.58 . (95% CI: 0.44, 0.74)P=0.000007

546 12 18 24 30 36 42 480 hét

SorafenibMedián: 24.0 hét(95% CI: 18.0, 30.0)

PlaceboMedián: 12.3 hét(95% CI: 11.7, 17.1)

1.00

0

0.75

0.50

0.25

Betegek Sorafenib:

Placebo:299303


Kéz- láb bőrreakció : a nyomásnak kitett helyeken a legsúlyosabb

Gyakoriság : • Összes : 19- 30 % • 3-4. fokozat : 4-6 %


Cholangiocelluláris rák = cholangiocarcinoma = epeutak adenocarcinómája


Epidemiológia (SEER)

�McGlynn, CEBP 2006 - SEER


A sebészi beavatkozás után prognózis

� Csak a sebészeti beavatkozás kuratív, de ^.

– A sebészi beavatkozás csak a betegek kisebb hányadát gyógyítja meg.

– Multifokális betegségnél 5 %.

– Nyirokcsomó érintettségnél 50 %.

– 5 éves túlélés

– proximális epeúti tumornál 9 – 18 %

– distális epeúti tumornál 20 – 30 %

�Khan SA et al. Gut 2002


Resectio, az 5 éves túlélés csak 20–40 %� Intrahepaticus cc.

� Distalis extrahepaticus cc.

� Perihylaris cc. (Klatskin).

�Aljiffry et al, WJG 2009


Az epeúti drenázs életmentő

�Dumonceau, Am J Gastroenterol 2000


XELOX: prognózis és localizáció kapcsolata

� PFS OS

�Nehls et al, BJC 2008


UK ABC – 02-es vizsgálat: OS

�Valet-al ASCO 2009. abstract 4503.


UK ABC – 02-es vizsgálat: PFS



UK ABC – 02-es vizsgálat: Forest-plot



A teljes túlélés javulása a CCC kezelésében


Epeúti rák: kemoradioterápia

� Onkológiai kezelés: inoperabilitas vagy nem kellően radikális műtét esetén

� Sugárérzékeny daganat

� Külső besugárzás + brachyterápia + KT

� Hosszú tumor kontroll


Colorectalis rák

� Hazánkban a második leggyakoribb daganatos halálok

� Gyakorisága emelkedő, 40 év felett rohamosan növekszik, ffi:nő=1:1

� A colorectalis rákban elhunytak száma közel 5000/év hazánkban.

� Előfordulási gyakorisága a colon caudo-craniális irányában csökken

� Kettős lokalizációt keresni kell!


Colorectalis rák

�Aetiológia: gyulladásos bélbetegségek, polyposis-szindrómák, anyagcserezavar, táplálkozási szokások, epesavak

�Tünetek: GI vérzés, hasi fájdalom, székelési habitus megváltozása, idegentest-érzés a rectumban, hányinger, hányás, ileus/perforáció, anaemia (vashiányos), fogyás

�Diagnózis: endoszkópia, biopszia, CT, transzrektális UH, PET, laborvizsgálatok (CEA)

�Terjedés: közvetlen terjedés, lymphogén-, haematogén szóródás, sebészi implantáció


Pathogenesis

�Polyp/Cancer locations


BÉLFAL SZÖVETTAN� Rákmegelőző állapotok:

adenomák

� -tubularis, villosus, tubulovillosus polypusok

� Adenocarcinoma és variánsai:

-mucinosus cc. (60% feletti arányban)

-gelatinosus

-adenosquamosus

-carcinoid (neuroendokrin tu.)

-kissejtes cc.

� Mesenchymalis tumorok


NYIROKUTAK, A BÉLFAL RÉTEGEI




Tis Carcinoma in situ: intraepithelial or invasion of lamina propria.b

T1 Tumor invades submucosa.

T2 Tumor invades muscularis propria.

T3 Tumor invades through the muscularis propria into pericolorectal tissues.

T4a Tumor penetrates to the surface of the visceral peritoneum.c

T4b Tumor directly invades or is adherent to other organs or structures.c,d

NX Regional lymph nodes cannot be assessed.

N0 No regional lymph node metastasis.


N1a Metastasis in 1 regional lymph node.

N1b Metastases in 2–3 regional lymph nodes.

N1c Tumor deposit(s) in the subserosa, mesentery, or nonperitonealized pericolic orperirectal tissues without regional nodal metastases.

N2 Metastases in ≥4 regional lymph nodes.

N2a Metastases in 4–6 regional lymph nodes.

N2b Metastases in ≥7 regional lymph nodes.

M0 No distant metastasis.

M1 Distant metastasis.

M1a Metastasis confined to 1organ or site (e.g., liver, lung, ovary, nonregional node).

M1b Metastases in >1 organ/site or the peritoneum.


Stage T N M Dukesc MACc

0 Tis N0 M0 -- --

I T1 N0 M0 A A

T2 N0 M0 A B1

IIA T3 N0 M0 B B2

IIB T4a N0 M0 B B2

IIC T4b N0 M0 B B3

IIIA T1–T2 N1/N1c M0 C C1

T1 N2a M0 C C1

IIIB T3–T4a N1/N1c M0 C C2

T2–T3 N2a M0 C C1/C2

T1–T2 N2b M0 C C1

IIIC T4a N2a M0 C C2

T3–T4a N2b M0 C C2

T4b N1–N2 M0 C C3

IVA Any T Any N M1a -- --

IVB Any T Any N M1b -- --


Előrehaladott/áttétes colorectalis rák

� Sebészi rezekció („metastasectomia”): hosszú túlélés/gyógyulás (5 éves túlélés: 25-38%)

� Sebészi rezekció/metastasectomia: akár neoadjuváns KT, portalis KT/embolizáció, radiofrekvenciás abláció, kryoterápia után

� Sebészi rezekció nélkül (KT): 3,8-25 hónap OS, 0% 5 éves túlélés

Máj

Hasi nyirokcsomók

Tüdő

Peritoneum

Ovarium

Mellékvese

Pleura

Csont

Agy

38-60%

39%

38%

28%

18%

14%

11%

10%

8%


PROGNÓZIS� tumor mélységi terjedése (T)

� érintett nycs. száma és elhelyezkedése (N)

� grade

� DNS ploiditás (aneuploid)

� magas proliferatív index

� microsatellita instabilitás

� thymidilate synthase fokozott aktivitás

� TRG/Mandard score (neoadjuváns terápia után)

� (perforáció)0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

A B1 B2 B3 C1 C2 C3 D

5 éves túlélés

I.

II.

III.

IV.

Rezekabilis tumor → adjuváns kezelés

lokálisan (rectum) és szisztémásan

(rectum és colon)


SEBÉSZET I.

COLON

� polypectomia

� széles lokális excisio

� jobb hemicolectomia, ileotransversostomia (coecum, ascend., flex. hep., transv. jobb fele)

� segm. resectio vagy kiterj. jobb hemicolect. (transv. bal fele, flex.lienalis, colon desc, sigma)

� bal hemicolect, subtot. colect. (flex. lien., desc., sigma)

� teljes colectomia


SEBÉSZET II.

RECTUM

� polypectomia (Tis)

� mucosectomia (Tis, T1?)

� transanalis/transsphincter. széles excisio

� anterior resectio (LAR) (ha alatta min. 2 cm bélszakasz van, meso-, perirectum megfelelően eltávolítható, kielégítő sphincterműködés tartható meg)

� abdomino-perinealis exstirpatio (APR)

� TME!


Stage 0 Rectal Cancer

� Local excision or simple polypectomy

� Full-thickness rectal resection by the transanal or transcoccygeal route for large lesions not amenable to local excision.

� Endocavitary radiation therapy.

� Local radiation therapy.


Stage 0 Colon Cancer

� Local excision or simple polypectomy with clear margins.

� Colon resection for larger lesions not amenable to local excision


Stage I Rectal Cancer

� Wide surgical resection and anastomosis when an adequate low-anterior resection (LAR) can be performed with sufficient distal rectum to allow a conventional anastomosis or coloanal anastomosis.

� Wide surgical resection with abdominoperineal resection (APR) for lesions too distal to permit LAR.

� Local transanal or other resection with or without perioperative external-beam radiation therapy (EBRT) plus fluorouracil (5-FU).


Stage I Colon Cancer

� Wide surgical resection and anastomosis. The role of laparoscopic techniques in the treatment of colon cancer is under evaluation


Stage II Rectal Cancer

� Preoperative chemoradiation with fluorouracil (5-FU) for patients with clinically staged T3 or T4 rectal adenocarcinoma.

� Total mesorectal excision (TME) with either low anterior resection (LAR) or abdominoperineal resection (APR).

� Postoperative chemoradiation for patients with stage II or III rectal cancer who did not receive preoperative chemoradiation.

� Four to six months of 5-FU-based chemotherapy postoperatively.

� A clinical trial.


Stage II Colon Cancer

� Wide surgical resection and anastomosis. The role of laparoscopic techniques in the treatment of colon cancer is under evaluation

� Following surgery, patients should be considered for entry into a carefully controlled clinical trial.


Stage III Rectal Cancer

� Preoperative chemoradiation with fluorouracil (5-FU) for patients with clinically staged T3 or T4 rectal adenocarcinoma.

� Total mesorectal excision (TME) with either low anterior resection (LAR) or abdominoperineal resection (APR).

� Postoperative chemoradiation for patients with stage II or III rectal cancer who did not receive preoperative chemoradiation.

� Four to six months of 5-FU-based chemotherapy postoperatively.

� A clinical trial


Stage III Colon Cancer

� Wide surgical resection and anastomosis.

� The role of laparoscopic techniques in the treatment of colon cancer is under examination.

� Adjuvant FOLFOX4 demonstrated prolonged overall survival (OS) for patients with stage III colon cancer compared with patients receiving 5-FU/leucovorin without oxaliplatin.

� Eligible patients should be considered for entry into carefully controlled clinical trials comparing various postoperative chemotherapy regimens.[7


Stage IV and Recurrent Rectal Cancer� Treatment options for local control:

– Resection of locally recurrent rectal cancer may be curative in selected patients

– Palliative surgical resection with either low-anterior resection (LAR) or abdominoperineal resection (APR)

– Palliative radiation therapy

– Palliative chemotherapy

– Palliative chemoradiation.

– Chemotherapy alone for local control.

– Palliative, endoscopic-placed stents to relieve obstruction

� Treatment options for systemic control:

– Resection of liver metastases in selected patients (5-year cure rate with resection of solitary metastases exceeds 20%)

– Resection of isolated pulmonary or ovarian metastases.

– Systemic chemotherapy (see below).

– Clinical trials evaluating new drugs


Stage IV and Recurrent Colon Cancer� Surgical resection of locally recurrent cancer.

� Surgical resection and anastomosis or bypass of obstructing or bleeding primary lesions in selected metastatic cases.

� Resection of liver metastases in selected metastatic patients (5-year cure rate for resection of solitary or combination metastases exceeds 20%) or ablation in selected patients.

� Resection of isolated pulmonary or ovarian metastases in selected patients

� Palliative radiation therapy.

� Palliative chemotherapy.

� Clinical trials evaluating new drugs and biological therapy.

� Clinical trials comparing various chemotherapy regimens or biological therapy, alone or in combination.


SEBÉSZET III.

� PALLIATÍV MŰTÉTEK

– enterostomák, transversostomák

– soliter (izolált)metastasis resectiok(máj, tüdő)

– recidíva műtétek

� SÜRGŐSSÉGI MŰTÉTEK

– ileus (tumor resectio, ha lehet egy lépésben rekonstrukció)

– vérzés (ritka urgens indikáció)

– perforatio (tumor resectio, peritonitis esetén csak secunder rekonstrukció)


Onkológiai ellátás colorectalis rákban

� Rectum carcinoma - perioperatív sugárkezelés

� Colorectalis rák - adjuváns kemoterápia

� Palliatív kemoterápia előrehaladott colorectalis rákban

� (Palliatív sugárkezelés)

� (Szupportív illetve palliatív terápia)


A lokális rekurrencia aránya (Svédország, 1995 – 99, R 0,1,2)

0 1 2 3 4 5

Överlevnadstid (ĺ r)

0

2

4

6

8

10

12

Ej preoperativ strĺ lbehandling (1981 pat)Preoperativ strĺ lbehandling (1597 pat)

Nem randomizált összehasonlítás, az előrehaladottabbtumorok kerültek besugárzásra

�Preop RT

�No preop RT

�Glimelius B.


Betegségmentes túlélés (EORTC 22921)

Bosset et al NEJM 2006;355:1114-23

Collette, L. et al. J Clin Oncol; 25:4379-4386 2007


A primer/neoadjuváns sugárterápiacélja a rectum carcinoma komplex kezelésében

– Tumor megkisebbítése („Down staging”)

– Lokoregionális kontroll

– A daganat devitalizálása

– Szerv-/működésmegtartás (sphincter)

– Panaszok (vérzés, fájdalom)csökkentése (definitív kezelés)


Rectum carcinoma

� Kombinált kemoradioterápia (szimultán 5FU 350mg/m2, Leucovorin 20 mg/m21-5 és 21-25 napokon)

� Maszkrögzítés és belly board, telt hólyag

� Célterületkijelölés GTV+3cm (PIL)

� Konformális 4 mezős boxtechnika 25x1,8 Gy

� preoperatív, neoadjuváns

� postoperatív

� definitív- 60-66Gy fokozatos mezőszűkítéssel


50.4 Gy BolusCI 5-FU Surgery 5-FU x 4wks 1,5

T350.4 Gy Bolus

Surgery CI 5-FU 5-FU x 4wks 1,5

PHASE

III

CAO/ARO/AIO 94

Trial


PHASE

IIICAO/ARO/AIO 94

Trial

Sauer et al NEJM 2004

Post-op Pre-op PEvaluable # 394 405 -5-Yr LF % 15 6 0.0065-Yr Survival % 76 74 nsAcute toxicity 40 27 0.001Chronic toxicity 24 14 0.0125-Yr DF % 38 36 ns

SphincterPreservation 15/78 (20%) 45/116 (39%)0.004


PHASE

IIICAO/ARO/AIO 94

Trial

C. Rödel et al., J Clin Oncol 2005; 23:8688-96

The Value of Downstaging !!!


� 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

�20mg/m2 LV

�350 mg/m2 5FU

�besugárzás

Rectum tumor neoadjuváns/adjuvánsszimultán kemoradioterápiája


irradiáció előtt kemoradioterápia(60 Gy) után

Tumorválasz


A terápiaválasztás meghatározó faktorai a CRC adjuváns kezelésében� Lehetőségek:

– 5FU/LV (deGramont)

– kapecitabin

– FOLFOX4


A terápiaválasztás meghatározó faktorai a CRC adjuváns kezelésében� A beteg kívánsága

� Kor

� Általános állapot

� A tumor lokalizációja

� A tumor stádiuma

� A lokális recidíva vagy a távoli rekurrencia kockázata


Cassidy J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23 (Abst 1403)

Becsült valószínűség

0 1 2 3 4 5 6

Évek

1.0

0.8

0.6

0.4

Abszolút differencia3 évnél: 3.6%

p=0.0528

3 éves DFS

Kapecitabin (n=1004) 64.2%

5-FU/LV (n=983) 60.6%

X-ACT vizsgálat (Stage III. kolonkarcinóma)


0.0

1.0

0.9

0.8

0.7

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Hónapok

DF

S v

aló

szín

űsé

g

0.6

FOLFOX4- stage II

LV5FU2- Stage II

FOLFOX4- stage III

LV5FU2- stage III HR 0.76 P=0.002

3.8%

8.7%

HR 0.8

MOSAIC vizsgálat(DFS, stage II és III kolonkarcinóma)


0.0

1.0

0.7

0.6

0.5

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Hónapok

DF

S v

aló

szín

űsé

g

0.4

0.8

0.9

FOLFOX4- N1

LV5FU2- N1

FOLFOX4- N2

LV5FU2- N2

7.0%

12.0%

HR 0.76

HR 0.73

MOSAIC vizsgálat(DFS, stage III kolonkarcinóma, N-státusz)


A kezelési lehetőségek MCRC-ban

0

1

2

3

4

5

6

7

1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

Év

Elé

rhe

tő s

zere

k

Cetuximab (Erbitux)*

Bevacizumab (Avastin)*

Oxaliplatin (Eloxatin)

Capecitabine (Xeloda)

Irinotecan/CPT-11 (Camptosar)

Leucovorin (Leucovorin)

5-fluorouracil (Adrucil)


A szekvenciális/kombinációs terápia hatása: javuló OS

VEGF = vaszkuláris endotheliális növekedési faktor. Venook A. Oncologist. 2005;10:250-261.

0

3

6

9

12

15

18

21

24

Med

ián

OS

(h

ón

ap)

?

20-21 20-21 20-21

17 1614-15 14-15

12-13 12-13

-4-6

Bevacizumab+ FOLFOX

vagy FOLFIRIvagy XELOX majd

a még nem használt szer

Anti-VEGFszekvenciáliskombinációs

kemoterápiával

Vizsgálatfolyamatban

Bevacizumab+ IFL

Anti-VEGFkombinációs

kemoterápiával

FOLFIRI majd

oxaliplatin

FOLFOXmajd

irinotecan

Szekvenciáliskombinációskemoterápia

FOLFIRI FOLFOX IFL

Kombinációskemoterápia

Infúziós5-FU/LV

Cape-citabine

Bólus5-FU/LV

5-FU/LVmonoterápia

Nincskemoterápia

BSC

Progressziómentes túlélés>50% Second-line irinotecan>50% Second-line oxaliplatin>50% Mindhárom szert megkapta


Modern kemoterápia az mCRC ellátásában: 50 év munkája� FOLFOX = FOLFIRI[1]

� Az infúziós 5FU jobb, mint a bólus, de a CapeOx = FOLFOX[2]

� 3 szer hypotézis[3]

� Egymás után = kombinációban[4]

� 1. Tournigand C, et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.

� 2. Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2006-2012.

� 3. Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1209-1214.

� 4. Seymour MT, et al. Lancet. 2007;370:143-152.


IROXIrinotecan 200 mg/m2 Day 1 q3wOxaliplatin 85 mg/m2 Day 1 q3w

(n = 264)

IFLIrinotecan 125 mg/m2/wk × 4 wks q6w

5-FU 500 mg/m2/wk × 4 wks q6wLV 20 mg/m2/wk × 4 wks q6w

(n = 264)

FOLFOX4Oxaliplatin 85 mg/m2 Day 1 q2w

5-FU 400 bolus/600 CI mg/m2

Days 1 and 2 q2wLV 200 mg/m2 Days 1 and 2 q2w

(n = 267)

N9741: IFL vs FOLFOX4 vs IROX

Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.

Előzetesen nem kezelt

mCRC-s betegek

(N = 795)


Évek

IFL (medián: 15.0 hónap)FOLFOX4 (median: 19.5 hónap)IROX (medián: 17.4 hónap)

0

20

40

60

80

100

0 1 2

FOLFOX4 vs IFL (P = .0001; HR: 0.66) IROX vs IFL (P = .04)

N9741: OS

Goldberg RM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.

Éle

tbe

n l

évő

be

teg

ek

(%)


FOLFIRI/FOLFOX szekvenciák

Nincs statisztikailag szignifikáns eltérés

� Tournigand C, et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.

EredményekArm A Arm B

FOLFIRI →→→→ FOLFOX FOLFOX →→→→ FOLFIRI

Betegszám, n 109 81 111 69

Megerősített RR, %

56 15 54 4

TTP, hónapok 8.5 4.2 8.0 2.5

OS, hónapok 21.5 20.6


Tournigand C, et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.

Median OS (Mos)10 20 30 40 50

0.25

0.50

0.75

1.00

Pro

ba

bil

ity

FOLFIRI/FOLFOX6FOLFOX6/FOLFIRI

P = .99

FOLFIRI és FOLFOX6 egymás után mCRC-ban: OS

00


BICC-C Study: FOLFIRI vs mIFL vs CapeIRI

Fuchs CS, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4779-4786.

0 10 20 30

25

50

75

100

040

Months

Pro

gre

ss

zió

me

nte

s(%

)

FOLFIRI vs mIFL: P = .004FOLFIRI vs Capelri: P = .015mIFL vs Capelri: P = .46

FOLFIRImIFLCapelri

FOLFIRI vs mIFL: P = .09FOLFIRI vs Capelri: P = .27mIFL vs Capelri: P = .93

0 10 20 30

25

50

75

100

040

Months

Élv

e (

%) FOLFIRI

mIFLCapelri

50

PFS OS


A CapeOx nem rosszabb, mint a FOLFOX� Median utánkövetés: 17.7 hónap

� HR (PFS): 1.04 (97.5% CI: 0.93-1.16)

– A 97.5%-os CI felső határa: < 1.23 (noninferioritási határ)

PFS

CapeOx/CapeOx + Placebo/

CapeOx + Bevacizumab(n = 1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4 + Placebo/

FOLFOX-4 + Bevacizumab(n = 1017)

Események, n 813 826

Median (ITT), hónapok

8 8.5

� Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2006-2012.


Az alkalmazott kemoterápiás szerek és a túlélés kapcsolata

Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442.

22

20

18

16

14

12

Med

ián

OS

(h

ón

ap)

0 20 40 60 80

3 szert megkapott betegek (%)

LV5FU2

Bolus 5-FU/LV

Infúziós 5-FU/LV+ irinotecan

Infúziós 5-FU/LV+ oxaliplatin

Bólus 5-FU/LV+ irinotecan

Irinotecan+ oxaliplatin

Első vonalas kezelés


OPTIMOX2 vizsgálat

Maindrault-Goebel F, et al. ASCO 2007. Abstract 4013.

Fenntartó kezelés (OPTIMOX1)FOLFOX7 x 6 ciklusLV5FU2 mielőtt a

daganat eléri az eredeti nagyságátFOLFOX7 reindukciót

(n = 99)

mCRC-s betegek

(N = 202) Kemoterápia mentes intervallum (OPTIMOX2)FOLFOX7 x 6 ciklus

Nincs fenntartó, amíg a tumorel nem éri az eredeti nagyságát

FOLFOX7 reindukció

(n = 103)


OPTIMOX2 vizsgálat: PFS és OS


� A fenntartó kezelés mellett trendszerűen javul a PFS (P = .08) és az OS (P = .0549)

� Medián PFS– Fenntartó kezlés (OPTIMOX1): 36 hét

– CFI (OPTIMOX 2): 29 hét

� Medián OS– Fenntartó kezelés (OPTIMOX1): 26 hónap

– CFI (OPTIMOX2): 19 hónap

� A FOLFOX7 reindukciója után nincs statisztikai különbség a az OPTIMOX 2 (fenntartó kezelés) vs OPTIMOX 1 (kemoterápiamentes intervallum) PFS-e között (17 vs 18 hét)


OPTIMOX2 vizsgálat: Toxicitási eredmények� A grade 3 neuropátia gyakorisága a két kar között hasonló

Grade 3/4 Toxicitás, %

OPTIMOX1Fentartó kezelés

OPTIMOX2Kemotarápia mentes

intervallum

FOLFOX7Ciklus1-6(n = 99)

LV5FU2Fenntartó(n = 68)

FOLFOX7Reindukció

(n = 52)

FOLFOX7 Ciklus:1-6(n = 103)

FOLFOX7 Reindukció

(n = 62)

Neutropénia 19 6 12 12 12

Thrombocytopénia 12 1 6 4 2

Hasmenés 7 0 0 4 2

Hányás 6 0 0 4 3



Célzott terápia? Paul Erlich

� „Corpora non agunt nisi fixata!” – így kiáltott fel, ráütvén az asztalra, hogy a tányérok elkezdtek táncolni – „azaz vegyi anyagok csak akkor hatnak, ha már le vannak kötve”.”


Célzott biológiai szerek az mCRCkezelésében

Célzottangiogenezis

gátlás

CélzottEGFR gátlás

Az érdeklődés fókuszaiAz érdeklődés fókuszai

AVASTIN® (bevacizumab) ERBITUX® (cetuximab)VECTIBIX® (panitumumab)


Folkman 1971-es hipotéziseA terápia elméleti alapja

Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182–6

‘Vaszkularizáció hiányában

a szolid tumorok nyugvó állapotban maradnak,

s méretük mindössze 2–3mm3; ez az a méret,

amelyet az oxigén és a tápanyagok tumorba

való diffúziós képessége szab meg”


A tumor és a környezete VEGF expressziót indukálnak

EGF

IGF-1 PDGF

IL-8

bFGF

Hypoxia ↑↑↑↑COX-2 ↑

NO ↑

Oncogének ↑

VEGF elválasztásKötődés a VEGF receptorhoz,

és annak aktivációja

H2O2

ProliferációTúlélés Migráció

ANGIOGENESISPermeábilitás

Megnövekedett expresszió

(MMP, tPA, uPA, uPAr,

eNOS, etc.)

– P

– P

P–

P–

IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor


A VEGF és más szignálok „angiogénschwitch-et” indítanak a daganatokban

Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:401–10

Kis tumor (1–2mm)• Avaszkuláris• Rejtett

Nagyobb tumor• Vaszkularizált• Metasztatikus potenciál

Angiogén „switch”Az angiogenetikus jelátvitelirendszer elemeinek túlexpressziója,(pl. VEGF)


Az angiogenezis szerepe a tumor kialakulásában, növekedésében és a metasztázisban

Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

A tumoros progresszió stádiumai: az angiogenezis szerepe

Premalignusállapot

Malignustumor

Tumornövekedés

Vaszkulárisinvázió

„Alvó”mikrometasztázis

„Feléledő”metasztázis

(Avaskuláristumor)

(Angiogénswitch)

(Vascularizálttumour)

(Tumosejtekintravazációja)

(Áttétképzéstávoli szervekbe)

(Másodlagosangiogenezis)


Mi a VEGF?

� Az angiogenezis kulcsfontosságú mediátora

� Stimulálja az endotheliális sejtek osztódását

� Ismert neve: VEGF-A

– Hasonló molekulák: VEGF-B, C and D, placenta növekedési factor (PIGF)

� Homodimer glikoprotein

� Molekulatömeg: 45,000Da

� Kötődik a VEGF-receptor 2-höz és aheparinhoz

� Négy molekulatípus– VEGF121

– VEGF165*

– VEGF189

– VEGF206

Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25*Domináns alakok


RhuMAb VEGF (bevacizumab)

�Az egér anti-VEGF MAb A4.6.11-ból kifejlesztett rekombináns humanizált monoklonális anti-VEGF antitest

– 93% humán, 7% egér

– A humán VGEF minden főbb izoformáját felismeri, Kd = 8 x 10–10

M. Az egér anti-VEGF antitesthez hasonló affinitással rendelkezik

– Csak a humán, a főemlős, valamint a nyúl VEGF-t köti

– Terminális féléletidő: 17–21 nap

– Nincs dózislimitáló toxicitása (DLT)

– Nincs nyilvánvaló additív toxicitása a kemoterápiával

1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9VEGF = vascular endothelial growth factorMAb = monoclonalis antitestDLT = dózislimitáló toxicitás


Az anti-VEGF kezelés hatása

Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995

Korai hatás Folyamatos hatás

A maradék mikrovaszkulatűra normalizálódik

1

2

A tumoros mikrovaszkulatúra visszafejlődik

Az új tumoros mikrovaszkulatúra visszafejlődik

3


Hurwitz, et al. NEJM 2004

6.2 10.6 15.6 20.3

0 10 20 30 40

Months

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Months

0 10 20 30

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Median OS 15.6 vs 20.3 monthsHR=0.66 p<0.001

Median PFS6.2 vs 10.6 monthsHR=0.54 p<0.0001

IFL + Avastin (n=402)

IFL + placebo (n=411)

PF

S e

stim

ate

Su

rviv

al e

stim

ate

IFL + Avastin (n=402)

IFL + placebo (n=411)

Bevacizumab, első vonal, PFS+OS, irinotecannal


Progresszióig kezelni!

Az anti-VEGF therápia* befejezése az erek visszanövését eredményezi1–3

1Kamba, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 20062Vosseler, et al. Cancer Res 2005

3Mancuso, et al, J Clin Invest 20064Hu-Lowe, et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2002

Kezeletlen Anti-VEGF, 7 nap Befejezés, 2 nap Befejezés, 7 nap

*AG-013736; terminális féléletidő: 6–7 óra4


1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 5 10 15 20 25 30 35

Months

Telj

es t

úlé

lés

Nincs (n=253)PD után nem bev. (n=531)PD után bev. (n=642)

Progresszió utáni kezelés:

12.6 19.9 31.8

BRiTE: A bevacizumab a valós klinikai gyakorlatban

Bevacizumabprogresszió utánHR=0.48 (0.41–0.57)p<0.001

Grothey, et al. ASCO 2007


mTOR FKHR GSK–3 Bad

AktPTEN

PI3K

MAPK

MEK1/2

Raf

K-RASSos

SosGrb2

Grb2Shc

Sejtciklus progresszió Túlélés Proliferáció

K

R

K

R

TGF-α

Cyclin D1, E

p27

EGFR

!

EGFR szignál transzdukció

Mendelsohn et al. JCO 2003

Tumor cell


Cetuximab


BOND I.: Cetuximab±±±±irinotecan az irinotecan refrakter MCRC-ban

Cetuximab + Irinotecan

Cetuximab

n 218 111

Halálozás (n) 140 75

OS (hónap) 8.6 6.9

Log rank P value = .48

Cetuximab + irinotecanCetuximab

Cunningham D et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.

Há

nya

d

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

OS (hónap)0 4 162 8 146 10 12


BOND I.: Cetuximab±±±±irinotecan az irinotecan refrakter MCRC-ban

Cunningham D et al. N Engl J Med. 2004;351:337:345.

Cetuximab + irinotecanCetuximab

Pro

gre

ss

zió

me

nte

sb

ete

ge

k(%

)

100

75

50

25

0

TTP (hónap)0 122 6 104 8

P <.001


0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 6 30 36Time (months)

Ove

rall

su

rviv

al

ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI

18 2412

HR=0.84 (95% CI: 0.64–1.11); p=0.22mOS ERBITUX + FOLFIRI (n=172): 24.9 months

mOS FOLFIRI (n=176): 21.0 months

2-year OS rate51% vs 44%

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417

CRYSTAL (irinotecan+cetuximab,1st line)


CRYSTAL (irinotecan+cetuximab, 1st line) KRAS és a hatásosság: PFS

18

Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417

ERBITUX + FOLFIRIFOLFIRI

0 2 4 6 8 10 12 14 16Time (months)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

7.6 mo8.1 mo

KRAS mt(n=192)

HR=1.07; p=0.75

KRAS wt(n=348)

HR=0.68; p=0.02

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16Time (months)

PF

S e

sti

ma

te

9.9 mo

8.7 mo

1-yr PFS rate: 25% vs 43%


RÁGCSÁLÓ100% egérfehérje

1. Yang X-D, et al. Development of ABX-EGF, a fully human anti-EGF receptor monoclonal antibody, for cancer therapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38(1):17-23.

EGFR antitestek az mCRC* kezelésében

Monoklonális antitestek - a rágcsálófehérjétől az emberiig1

KIMÉRA34% egérfehérje

(cetuximab)

HUMANIZÁLT10% egérfehérje(bevacizumab)

HUMÁN100% humán fehérje

0% egérfehérje

*mCRC: mettasztatikus colorectalis carcinoma

panitumumab


52

Medián PFS(hetek)

16.0

8.0

8.0

8.0

Hetek

Es

em

én

yme

nte

ss

ég

szá

zalé

ka 100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

Vectibix® + BSC*, vad típusú (n=124)

Vectibix® + BSC, mutáns (n=84)

BSC, nem-mutáns (n=119)

BSC, mutáns (n=100)

A panitumumab megkétszerezi a medián PFS-t

ivad típusú KRAS-t hordozó betegek esetében, akiknél már előzetes kemoterápiák sikertelennek bizonyultak

1. Vectibix® alkalmazási előírás: http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/register/2008/2008102450731/anx_50731_hu.pdf

*BSC: best supportive care


Az mCRC-s betegek tolerálják az intenzív kezelést

Első vonal Második vonal Harmadik vonal

FOLFOX ± bevacizumab FOLFOX ± cetuximab*

CapeOx ± bevacizumab CapeOx ± cetuximab*

FOLFIRI + bevacizumab FOLFIRI ± cetuximab*

5-FU/leucovorin + bevacizumab

FOLFOXIRI (2B)

FOLFIRI Irinotecan FOLFIRI +

cetuximab* (2B)Irinotecan + cetuximab*†

FOLFOX CapeOx

Irinotecan + cetuximab*†

FOLFOX CapeOx

Irinotecan → Irinotecan + cetuximab*†

Clinical trial BSC

�*Csak vad típusú KRAS státuszhoz.

�†Az olyan betegek esetében, akik a kombinációt nem tolerálják, cetuximab vagy panitumumab monoterápia is szóba jön.

�NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. V1.2010.


1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66. 2. Leonard GD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:2038-2048. 3. Pawlik TM, et al. J Gastrointest Surg. 2007;11:1057-1077.

A CRC éves incidenciája USA[1]

~ 150,000 beteg

Hepatikus metasztázisok (~ 50%)[2]

75,000 beteg

Met. csak a májon (~ 30%)22,500 beteg

Metasztázis rezekciós ráta(10% to 25%)[2]

2250-5625 beteg

Hepatikus rezekció, kiterjeszett indikáció

alapján [3]

10,000-15,000 beteg

A CRC hepatikus metasztázisai


Májáttétek

Rezekábilis20% to 25%

Túlélési előny30%-50% az 5. évnél

15% a 10. évnél

Rezekábilis10% to 20%

Méretcsökkentés

Méret

Ehelyezkedés

Szám

Leonard GD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:2038-2048.

A CRC hepatikus metasztázisai

Nem rezekábilis75% to 80%


Hepatikus rezekió: kuratív mCRC-ban?

A betegség státusza

A kezelés célja 5 éves túlélés

Nem rezekábilis Palliáció Nem ismert

Rezekábilis Kuratív30%-40% visszatekintve, kb. 60%

mostabábanNem rezekábilisbólrezekábilissá váló

Kuratív

Pawlik TM, et al. J Gastrointest Surg. 2007;11:1057-1077.


Vizsgálat Utolsó vizsgált év Időszak (év) Betegszám, N 5 éves OS, %

Adson 1982 34 141 25

Registry* 1985 37 859 33

Jamison 1987 27 280 27

Nordlinger* 1990 22 1568 28

Gayowski 1991 10 204 32

Scheele 1992 32 434 33

Jenkins 1993 18 131 25

Kato* 1996 4 585 33

Fong 1998 13 1001 37

Choti 1999 16 226 40

Bramhall 2001 12 212 28

Wei 2002 10 395 47

Abdalla 2002 10 358 58

Fernandez 2002 7 100 58

Pawlik* 2004 14 557 58

Adam* 2004 30 2122 42

Figueras 2004 14 501 45

*Több intézetes vizsgálatok

A CRLM rezekció után: 5 éves túlélés,Kiválasztott közlemények (≥ 100 beteg)


A rezekabilitás változó definíciója

Hány áttét??

� 4-nél kevesebb lézió, unilobárisan: rezekálható

Milyen nagy?

� 5 cm-mél kiseb: rezekálható

Extrahepatikus érintettség?

� Ha nincs, rezekálható

Régi: minek kell kikerülnie?

Elérhetó R0 rezekció (negatív sebészi szélek)?

Megőrízhető két szomszédos májszegmentum?

Elegendő májállomány (több, mint 20%) marad?

Új: mi marad bent?

Charnsangavej C, et al. Ann Surg Oncol. 2006; 13:1261-1268.


Nordlinger B, et al. ASCO 2007. Abstract LBA5.

Phase III study: patients with CRC

and resectable liver metastases; WHO/ECOG performance

score 0-2

(N = 364)

FOLFOX4for 6 cycles (12 wks)

(n = 182)

Surgery(n = 182)

SurgeryFOLFOX4

for 6 cycles (12 wks)

EORTC 40983: FOLFOX4 rezekábilis májáttéttel bíró mCRC-ban


Hepatikus metasztazektómia, PFS EORTC 40983

HR= 0.73; CI: 0.55-0.97, p=0.025

Csak sebészet

Periop. KT

33.2%

42.4%

+9.2%3 évnél

(years)

0 1 2 3 4 5 6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk :

104 152 85 59 39 24 10

93 151 118 76 45 23 6


�Évek

�20

�40

�60

�80

�100

�0 �1 �2 �3 �4 �5 �6 �7 �8 �9 �10

�T

úlé

lés

(%)

�Primeren rezekábilis: 335

�Primeren nem rezekábilis: 138

�91%

�48%

�30%

�66%

�33%�23%

�52%

�P= 0.01

�Adam R et al. Ann Surg 2004

A túlélés primeren rezekábilis ill. irrezekábilis hepatikus áttétek esetén


1. De La Cámara R, et al. ASCO 2004. Abstract 3593.2. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1670-1676.3. Abad A, et al. ASCO 2005. Abstract 3618.4. Ho WM, et al. Med Oncol. 2005;22:303-312.

Drug Combination, % Response Rate Resection Rate

Oxaliplatin/CPT-11/5-FU/FA[1] 64 48

FOLFOXIRI[2] 66 36

FOLFIRINOX[3] 69 26

FOLFIRINOX[4] 55 10

A kombinációs kezelések aktivitása


Első vonalas FOLFOXIRI nem rezekálható mCRC-ban

Masi G, et al. ECCO 2007. Abstract 3022.

Első vonalas

FOLFOXIRI

Sebészi újraértékelés

(n = 71; 36%) R1 operáció (n = 5)Exploratív műtét (n = 5)

Nincs műtét (n = 35)

R0 operáció(n = 37; 19%)

Preoperatív kemoterápia

Medián ciklusszám, n 11 (3-15)

Medián kezelési idő, hónapok 5.5 (1.6-8.3)

A kemótól a műtétig eltelt medián idő, hónap 1.9 (0.5-11.9)

Objektív válasz, n� Komplett� Parciális� Stabil

5284

Válaszráta 85%

Nem rezekábilit mCRC-s betegek

(N = 196)


Medián PFS: 17.8+ hónap5 éves PFS: 16%

0 12 24 36 48 600

25

50

75

100PFS (R0 betegek)

Hónap

Tú

lélé

s (

%)

0 12 24 36 48 60 72 84 960

20

40

60

80

100OS (R0 betegek)

Hónap

Tú

lélé

s (

%)

Első vonalas FOLFOXIRI eredmények

Masi G, et al. ECCO 2007. Abstract 3022.

Medián OS: 39+ hónap5 éves OS: 40%


Regimen, % Response Rate Resection Rate

FOLFOX 45-52 33

FOLFIRI 48 33

FOLFOXIRI 55-64 10-50

Alberts SR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9243-9249.Barone C, et al. Br J Cancer. 2007;97:1035-1039.De La Cámara R, et al. ASCO 2004. Abstract 3593.Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1670-1676.Abad A, et al. ASCO 2005. Abstract 3618.Ho WM, et al. Med Oncol. 2005;22:303-312.

A citotoxikus protokollok összefoglalása


CRYSTAL Trial: Kuratív célú műtétek� A cetuximab karon szignifikánsan több beteg esett át

kuratív célú rezekción

Van Cutsem, et al. ASCO 2007. Abstract 4000.

Eredmény, % FOLFIRI + Cetuximab(n = 599)

FOLFIRI(n = 599)

Műtét kuratív céllal 6.0 2.5

Nincs reziduális tumor a rezekcióután

4.3* 1.5

Nincs reziduális tumor a csak májáttétes betegeken

9.8 4.5

*P = .0034


*P =.0034 for cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI alone, all patients.

Vizsgálat N Protokoll

Metasztázis, %

ORR

Rezekabilitás(Liver Limited), %Csak

májMáj Több,

mint 1 hely

R0 Összeds

Van Cutsem 2007(CRYSTAL)

599 IR/FU/Cet21 NR 85

47 4.3 (9.8)* 6.0

599 IR/FU 39 1.5 (4.5) 2.5

Bokemeyer 2007(OPUS)

169 OX/FU/Cet38 88 40

46 4.7 6.5

168 OX/FU 36 2.4 3.6

Cassidy 2007(NO16966)

700 OX/FU/Bev25 NR NR

38NR

8.4 (19.2)

700 OX/FU 38 6.1 (12.9)

Nem rezekábilis mCRC májáttétek megkisebbedése

Van Cutsem E, et al. ASCO 2007. Abstract 4000.Bokemeyer C, et al. ASCO 2007. Abstract 4035.Cassidy J, et al. ASCO 2007. Abstract 4030.Hecht JR, et al. World GI Congress 2007.


Komplett remisszióba kerülő betegek túlélési adatai

Goéré Ann.Surgery 2011.


A kezelések eredménye CR esetén

Auer Cancer 2010


A kolorektális karcinóma kezelésének stratégiai tervezése

Opus

mCRC Szoros követésCEA, CT

Rezekábilis?

CRC

Dg.

Nem

Igen

Sta

gin

gek

SzisztémásKT.

Preop. (kemo)radioth.

Posztop. (kemo)radioth. adjuváns KT


A colorectalis daganatok multidiszciplináris ellátása� Gasztroenterológus – endoszkópos szakember

– diagnózis, primer tumor stagingje

� Radiológus

– staging, változások értékelése

– intervencionális radiológiai beavatkozások (RF-abláció, TACE)

� Sebész

– kuratív és palliatív sebészi megoldások

� Sugárterapeuta

– kuratív és palliatív sugárkezelések, besugárzástervezés

� Klinikai onkológus

– adjuváns és palliatív kemoterápia


A metasztatikus kolorektális karcinóma kemoterápiás kezelésének tervezése� Cél

– Stratégiai kezelési terv:– Kuratív, vagy ha nem lehet, palliatív

– javítja az OS-t

– megőrzi a beteg életminőségét (QoL)

– Integrált kezelési terv– progresszióig, nem pedig a toxicitásig történő kezelés

– beteg igényeinek integrálása

� A kezelés folyamata– többfajta szer/protokoll használata: toxicitás minimalizálása

– szekvenciális protokollhasználat: OS növelése

– minden egyes szert és kezelési modalitást integrálni kell


Az anus tumorok onkológiai kezelése

� Staging, biopszia

� Definitív radiokemoterápia


Mitomycin C vagy cisplatin az anális rák kezelésébenNCRI ACT-II

MMC CisP

MMC 5FU CRTNincs fenntartó

MMC 5FU CRTNincs fenntartó

CisP 5FU CRTNincs fenntartó

Cisp 5FU CRTNincs fenntartó

N=471 N=469

versus

� Viszgálati elrendezés, 4 kar


A kezelési tervekNCRI ACT-II

1 2 3 4 5 61000 mg/m2, d1-4, 29-3224 órás folyamatos infúzióban

12 mg/m2, d1iv. bolus

RT hetek

5FU

MMC

1 2 3 4 5 61000 mg/m2, d1-4, 29-3224 órás folyamatos infúzióban

60 mg/m2, d1, d29iv.

RT hetek

5FU

CisPA k

ét

ke

zelé

si k

ar

1 2 3 41000 mg/m2, d1-4, 29-3224 órás folyamatos inf.

60 mg/m2, d1, d29iv.

Hetek

5FU

CisP

A fenntartó kezelés:4 héttel a kemoradio-th. után indul


Azonos RR, és azonos OSNCRI ACT-II

• Komplett remissziós (CR) ráta:

• MMC vs. CisP kar: 94,5% vs. 94,5% (p=0,53)

• A fenntartó kezelés hatása:• Rekurrenciamentes túlélés (RFS): HR 0.89, p=0.42

• Teljes túlélés (OS): HR 0.79, p=0.19

Documents

Dr. Torday László, MDPhD - u-szeged.hu · 2012. 11. 20. · Family history of gastric cancer. Cigarette smoking. Menetrier disease (giant hypertrophic gastritis). ... DCF 3 ECF