Dra. Ana Canale

Noviembre 2016

Importancia y epidemiología

Emergencia médico-neurológica mayor

3- 5% de t/ingresos por convulsiones

Edad, etiología y forma clínica: pronóstico

Morbilidad y mortalidad significativa (3 – 50%)

150000 casos y 55000 muertes/año en EEUU

Mayor frecuencia:

sexo masculino

raza negra

anciano (2 veces que población general)

Definiciones (ILAE 2005-2009)

1. Crisis epiléptica: manifestación clínica de la descarga

anormal, excesiva y/o hipersincrónica, de una población neuronal

de la corteza cerebral.

Autolimitada y con registro en EEG

Manifestación clínica:

Convulsión: fenómeno motor ostensible

• Alt. conciencia,

• Fenómenos:

•Motores

• Sensoriales

• Autonómicos

Cuánto dura una crisis epiléptica?

Theodore et al.: Neurol. 1994;44:1403-1407

media: 62 seg

Rara vez > 2 minutos.

Definiciones

2. Estado epiléptico establecido Epilepsia Foundation of America ´s Working Group (1993):

crisis epiléptica que persiste durante 30´ o se repite a

intervalos breves, creando condición epiléptica fija y

duradera

Definición operacional = Estado epiléptico inminente

(1999) Adultos y niños > 5 años:

¨Aquella crisis que se continúa por 5 minutos o más, o

presenta 2 o más crisis sin recuperación de

conciencia entre las mismas¨. (1999)

Definiciones:

3. EE refractario:

Crisis continua o recurrente, clínica o eléctrica, a pesar

dosis adecuadas BZ y una 2ª droga antiepiléptica

• La mayoría no usa más un criterio de tiempo

• 9 - 43% de pacientes con EE (Novy, 2010)

• Mayor morbi-mortalidad

4. EE Super-refractario: aquel que continua o recurre 24 hs o más

luego del inicio del tratamiento con agentes anestésicos.

No Convulsivo

Clasificación del Estado Epiléptico:

Krumholtz

Convulsivo

Sutil

Clasificación del Estado Epiléptico:

Krumholtz

Convulsivo

1. Generalizados

2. Focal = epilepsia parcial

continua. Difícil de

controlar

3. Mioclónico: común en

CTI. Secundario a

insultos severos y

prolongados (IEA PAI,)

Entidad aparte ????

Clasificación

• EE no convulsivo:

2 condiciones esenciales:1. Cambio en el nivel de conciencia

2. Patrón EEG convincente, en ausencia signos motores

Criterio secundario:

Mejoría clínica y/o la aparición de patrón EEG normal, previamente ausente, luego de administrar una droga AE.

• EE sutil: movimientos mínimos (desviación tónica de ojos,

pestañeo, mov. rítmicos musculares mínimos)

Evolutivo del EE convulsivo, etc

Definición de AENC/EENC:

• Alteración de conciencia.

con sutil o sin

manifestación clínica.

• EEG es esencial: patrón

convincente

• Espectro muy amplio.

Pacientes críticos:

depresión del estado de

conciencia

The two faces of electrografic Status epilepticus: the

walking wounded and the ictally comatose. Fujikawa

2006.

Relación entre profundidad del coma y la contribución de la actividad epiléptica durante EENC.

Bauer & Trinka, Epilpesia 2010

Actividad epiléptica no convulsiva

Fisiopatología

“In the Status epilepticus something happens

(in the brain) wich requires an explanation”

Trousseau, 1868

Fisiopatología

1. Qué determina que una convulsión

aislada se transforme en un SE ?

2. Por qué el SE se auto-perpetua ?

Fisiopatología

Reconfiguración de las redes inhibitorias/excitatorias

cerebro normal

Doble mecanismo: Exceso de excito-toxicidad (glutamato)

Disminución de la inhibición a partir del complejo GABA

Implicancias clínico/terapéuticas

Auto-perpetuación

Auto-finalización

Fisiopatología

Trafico de receptores

Fenómenos que disparan el status

• Disfunción gabaérgica: endocitosis

Chen y Wasterlain, Lancet Neurol 2006

Epilepsia 2009

Fenómenos que disparan el status

• Hiperestimulación: reconfiguración sistema

glutamatérgico, aumento número de receptores.

Convulsión

Convulsión

Convulsión

Convulsión

Convulsión

FSP: Otras hipótesis

• Mayor depolarización de potenciales mediados por GABA A:

cambios gradiente de Cloro

• Disminución en la modulación de la transmisión excitatoria

mediada por GABA B

• Disminución y pérdida de interneuronas

• Disfunción de sistemas cannabioides, peptidergicos

inhibitorios

• Cambios moleculares y funcionales de los

canales de Na, voltaje dependiente: Fenitoína

Fisiopatología

• Causa del daño celular ?

• Animales paralizados = existe daño neuronal

Excitotoxicidad = Gutamato

ApoptosisNecrosis

• EnolasaNeuronal Especifica• Densidad neuronal• Imagen

Fisiopatología

Glutamato

2 receptores

NMDA: Ca No-NMDA: Ca-Na

+

Despolariza membranas cel, activación de los canales,

aumento Ca intracelular, activación proteasas lipasas

Disfunción neuronal y muerte celular

Fisiopatología: sistémico

• Fase de compensación: ≤ 30’: Hipersimpaticotonía

• Fase 2, refractaria: > 30´. Cambios se exacerban,

perdida capacidad de mantener la homeostasis

mayor injuria neuronal.

Sistémicos:

Fiebre

Cambios PA

Arritmias,

isquemia

Edema pulmonar

Rabdomiolisis

Sangre:

• Ac. Metabólica

• HiperK

• Hiperglicemia

• CPK elevada

• Hiperleucocit.

LCR:

• GB elevados

• HiperProt.

Historia clínica

• SF, 18 años, primigesta, embarazo de 36 semanas

• Pre-eclampsia severa. Cesárea

• Mantenida cifras de HTA a pesar de bolo SO4Mg, se traslada a la

UCI

• Ingresa lúcida, eupneica, VEA tiene SatO2 94%, sin estertores. Sin

DFN. PA 220/110.

• Tratamiento: O2 por CN, Monitoreo ECG continuo y PA

• Enalaprilato I/V con escasa respuesta. (descenso de cifras a

170/100) Se continua con sulfato de magnesio.

Historia clínica

• A la hora:

Crisis Convulsiva Tónico Clónica Generalizada, breve duración, cede espontáneamente. Sopor pos crítico breve. Recupera conciencia en la evolución inmediata.

• A las 2 horas:

Nueva Crisis Convulsiva Tónico Clónica, prolongada, más de 5 minutos.

Se yugula con benzodiacepinas i/v

No recupera conciencia.

Se procede a AVM invasiva

DIAGNÓSTICO

• El diagnóstico de EE es clínico

• EEG:

– No esencial para diagnostico ni comenzar

tratamiento en fase aguda

– Indispensable:

• Sospecha de EENC

• Titular agentes anestésicos

DIAGNOSTICO

EEG Actividad epiléptica

Descargas sincrónicas,

paroxísticas, general. o focales

• Forma de

• Espigas (20 – 70 ms)

• Ondas agudas (70 – 200

ms)

• Complejos espiga – onda

u onda aguda- onda lenta

• Mayor 3/seg

Actividad epi. continua o reiteración = EE eléctrico

EEG: Estado epiléptico

-Peaton vs. auto

-Lesión axonal difusa

-EE No convulsivo

• Foco principal: descripción descargas periódicas y rítmicas

• Excelente nivel de fiabilidad entre neurofisiólogos clínicos

• Herramienta útil investigación

• Sencilla

• Abarca minimamente la definición de AENC y de EENC

J.Clin.Neurophy, 2013

5º Coloquio London-Innsbruck, abril 2015

Criterios de Salzburgo

DIAGNOSTICO ETIOLÓGICO

• Fundamental: factor pronóstico más importante

1. Ingresan por el EE

- Epilepsia

- Secundario o sintomático

2. Desarrollan el EE en la UCI

- Consecuencias de la enfermedad crítica: EEUU EE en sepsis prevalencia 0,2 %, alto riesgo de muerte. Urtecho J. CCM 2013

- Otras causas: – Discontinuación (33%), toxicidad por drogas (14,5 %), ataques cerebro-

vasculares (9 -39%)

Etiología del EE

Epiléptico conocido

30 – 40%

• Abandono de la medicación

• Abuso o deprivación de alcohol

• Deprivación de sueño

• Infección intercurrente

• Drogas excitantes SNC

• TEC s/ alteraciones orgánicas

• IEA: 25%

• Mejor evolución

Secundario o sintomático

60% IEA

40% IE remota

Peor evolución y

pronóstico

Etiología

Secundario o Sintomático:

Niños: infecciones

Adultos: Enfermedades cerebrovasculares

Otras Causas

PARACLINICA

Ninguna paraclínica retrasara las medidas de

estabilización

• Objetivos:

– Pesquisar causa/s rápidamente corregibles

– Valoración general

– Específica dirigida a búsqueda etiológica

orientada por la anamnesis y el examen físico

PARACLINICA

• Orienten etiología metabólica /infecciosa: glicemia,

ionograma, hemograma, función renal y hepática,

gasometría

• CPK

• Dosificación: AE, drogas de abuso, etc

• Punción lumbar: si sospecha de infección

• Estudios de imagen:

– TC: de elección en la urgencia

– RM: en casos seleccionados

TC CRÁNEO ENCEFALICA 18.05

Estado Epileptico Focal

Cambios radiográficos

transitorios

• Angiogramas: hiperperfusión durante EE

parcial (1974- Holmquest & Launey)

• TAC cráneo: hipodensidad transitoria

• RM: hiperintensidad en secuencias DWI,

Flair y T2W

4 días

después

Tratamiento

• Emergencia médica-neurológica

• Precoz

• Protocolo listo

Tratamiento: Objetivos

El tratamiento comienza cuando se toma contacto con el paciente.

1. Estabilizar al paciente

2. Yugular la crisis clínica y eléctrica

3. Prevenir la recurrencia

4. Tratar de forma inmediata causas que rápidamente

pueden comprometer la vida (MEAS; lesión masa)

5. Prevenir y tratar las complicaciones

MEDIDAS

GENERALES Y DE

ESTABILIZACIÓN

Asegurar estabilización

que incluye el ABC de la

reanimación

INGRESO A UCI

• Requiere IOT/VMI, manejo hemodinámico

mas complejo

• Evolución a EE refractario

• Drogas anestésicas

• Complicaciones sistémicas

• Define el cuidado neurocrítico

• Enfermedad multisistémica

• Requiere monitoreo multimodal

Estado Epiléptico

Tratamiento en CTI

• Monitorización integral: EEG

• Continuar la terapéutica iniciada

• Evitar injuria cerebral secundaria

• Tratamiento etiológico específico

• Prevenir y tratar complicaciones

Recomendaciones:

1. Uso de EEG continuo es usualmente requerido para el tratamiento del EE (Fuerte recomendación)

2. El EEG continuo debería iniciarse dentro de la 1er hora del inicio del EE si se sospecha persistencia de crisis epiléptica (Fuerte recomendación)

3. La duración del monitoreo EEG continuo debería ser de al menos 48 hs en pacientes comatoso para evaluar crisis epiléptica no-convulsiva (Fuerte recomendación)

Neurocritical Care, 2012

Neurocritical Care, 2012

Indicaciones de monitorización EEG

continua

1. Detectar actividad epiléptica no convulsiva (AENC) o

estado epiléptico no convulsivo (EENC)

2. Monitorizar terapéutica: sedación, inducción de coma

(HIC o EE), pacientes paralizados.

3. Caracterización de eventos clínicos inexplicados

4. Detección de isquemia

5. Pronóstico

TRATAMIENTO ESPECIFICO

Drogas antiepilépticas

Administración parenteral

Índice terapéutico amplio = dosis terapéutica alejada de

dosis tóxica

Entrada rápida y permanencia en tejido cerebral

Acción antiepiléptica duradera

Efectiva contra todos los tipos de epilepsia

Droga antiepiléptica ideal:

Tratamiento

Neurocritical Care 2012

Tratamiento emergencia

1ª Línea

• Guías europeas (Meiercord et al. 2010)

• Guías Americanas (Brophy et al. 2012)

• Opinión de expertos (Riviello, Neurocrit 2013)

• Guías de la American Epilepsy Society (Glauser et al. 2016)

BENZODIAZEPINAS

Tratamiento: BENZODIAZEPINAS

• LORAZEPAM (Amp. de 1 ml = 4 mg)

– Baja liposolubilidad. Unión firme. Sin metabolitos activos.

No es afectado por disfunción hepática o renal

– Acción más duradera: Menos liposoluble. V ½ 12 – 24 hs

– Desventajas: Almacenamiento.

– Dosis: 0,1 mg/kg I/v. 4 mg, rep 5 o 10´

– Eventos adversos: depresión respiratoria, hipotensión

• MIDAZOLAM.– Pasaje rápido. Unión firme. V1/2 90-150 min

– Dosis: 0,2 mg/kg. I/M o I/V

– Accesible

Tratamiento: BENZODIAZEPINAS

• DIAZEPAM – Muy lipofílico. Unión débil.

– Pasaje y acción rápida (5 – 10 min)

– En bolo (no diluido) 10 a 20 mg. i/v (1 a 2 ampollas).

– Vida ½ eliminación 48 hs

– De experiencia clínica extensa

• Conclusiones: – Caualquier Bz puede usarse: Lorazepam, Midazola, Dz

– Efectividad comprobada de Midazolam I/M . Util si no accesovenoso.

– Eventos adversos: hipotensión, hipoventilación (menor que grupo placebo)

El inicio de la intervención terapéutica

precoz es mucho más importante que

la elección de la droga

Tratamiento urgente

2ª Línea• Siempre y cuando la causa no sea rápidamente corregible.

• Objetivos:

– Alcanzar rápidos niveles de AE una vez resuelto el EE con Bz.

– Falla en responder a BZ: frenar el EE

• Pocos estudios comparativos

– Treiman et al NEJM 1998 no consideró los nuevos AE

– Misra et al Neurol 2006.

– Alvarez et al. Epilepsia 2011

– ESETT en curso: PHT vs Vp vs LEV

Tratamiento urgente

• Agentes preferidos: Opinión expertos. Riviello et al. Neurocrit Care 2013

– DFH/fosfenitoína

– Valproato sódico

– Fenobarbital

– Levetiracetam

– Infusión continua de midazolam

• Objetivo principal: – llegar rápido a niveles terapéuticos, requiere administración i/v

• Si epiléptico conocido y tratado con AE, razonable proveer bolo de ese AE antes de adicionar otro agente

Difenilhidantoina

Carga: 18 – 20 mg/kg

Riesgo: hipotensión y arritmias

Vía venosa gruesa = riesgo de flebitis

Importante unión a proteínas plasmáticas, 90%.

Nivel sérico: 15 - 25 mcg/ml

Nivel sérico DFH libre: 1,5 – 2,5 microg/ml

DFH libre corregido por albumina = Ccorr

(Ecuacion de ST) x 0,1

REACCIONES CUTANEAS A LA DFH

Acido ValproicoValproato sódico o valproato

Droga de amplio espectro 20 - 40 mg/kg en 20 min. Bolo adicional 20 mg/kg Nivel sérico: 50 - 150 mcg/ml

Inhibidor del sistema P450

Contraindicaciones: Disfunción hepática severa: amoniemia Pancreatitis, trombocitopenia Embarazo, lactancia

Tener en cuenta: Vía de administración Concomitancia con meropenem y amikacina Concomitancia con DFH

Levetiracetam

• Actúa a nivel de proteínas sinápticas vesiculares SV2A

• Ventajas:

– No interacción con otras drogas,

– no metabolización hepática,

– no depresión respiratoria, ni compromiso hemodinámico

– no se necesita dosificación en sangre

• Dosis carga: 1000 – 3000 mg i/v (2-5 mg/kg/min)

• Excreción renal

• Efectos adversos:

– Somnoliencia

– Alt . conducta.

– Trombocitopenia

Etapas del Status

Diagnostico y

tratamiento

Escalada

terapéutica

Farmacoresistencia

Neuroinjuria

Chen y Wasterlain, Lancet Neurol 2006

Ag Anestésicos

Tratamiento: EE refractario

• Fallan en responder a drogas de 1ª y 2ª línea.

• Recomendación (Opinión de expertos): comenzar con otro

agente AE de preferencia en infusión continua.

• 3 opciones:

1. DFH, o Valproato, o LVT, no usados (estable hd y/o

no IOT)

2. Infusión de anestésicos

3. 2 primeras

Brophy et al Guías, Neurocrit Care 2012

Tratamiento: EE refractario

Preguntas: 1. Mejor agente anestésico?

Midazolam, Propofol, Barbitúricos, Ketamina

2. Objetivo EEG:

a) cancelar la crisis

b) salva supresión

c) EEG plano

3. Duración de la infusión

Midazolam

Imidazobenzodiazepina. Agonista GABA

Metabolismo hepático: P450 sustrato otros AE afectan niveles.

Ventajas: rápido inicio (1- 5min),

corta vida ½ (1 – 6 hs)

no contiene propilene-glicol

Presentación: 1 ampolla = 15 mg

Bolo: 0,2 mg/kg i/v lento. Se puede repetir.

DM: Infusión: 0.15 – 0,2 mg/kg/h – Máximo 2 mg/kg/h

Precaución: hipotensión, depresión respiratoria

Riesgo de acumulación en infusión

Taquifilaxia = dosis cada vez mayores

Mantener monitoreo EEG continuo = ajustar dosis

Propofol

Alta liposolubilidad

Agonista GABA A y Antagonista NMDA.

Metabolización: Glucuronidación hepática, excreción renal.

Presentación y dosis usual:

Ampollas de 20 ml = 10 mg/ml (200 mg)

Frascos de 50 ml = 10 mg/ml (500 mg)

Diprivan o Ivofol m.r

Bolo: 1 - 2 mg/kg, se puede repetir 1 vez más

Infusión: 2 – 5 mg/kg/h, reducir gradualmente

Ventajas:

Comienzo y terminación de la acción ultrarápido

Menor efecto hemodinamico

Propofol

Desventajas:

Produce movimientos involuntarios

Convulsiones fundamentalmente al retirarlo

Síndrome de infusión de propofol:

rabdomiolisis, acidosis metabólica y arritmias graves

Monitorizar CPK y TG

No se recomienda en niños

Tener en cuenta valor calórico 1,1 kcal/ml

Barbitúricos

Mecanismo acción: agonista GABA, prolonga apertura de

canales de Cloro.

Liposoluble, comienzo de acción muy rápido.

Acumula en tejidos periféricos, presenta una metabolización no

linear y alargamiento de vida ½

Monitorización no útil para guiar la terapéutica

Tiopental Sódico: ampollas de 0.5 –1 g

PTB 3 – 5 mg/kg. Tiopental 1 – 3 mg/kg en 20 segundos,

50 mg más cada 2 – 3 minutos hasta control de la convulsión

Infusión: 1 – 5 mg/kg/h

Metabolito activo: pentobarbital

Barbitúricos

• Estudios controvertidos:

– Menor frecuencia falla al tratamiento precozmente

– Menor control act. epiléptica

– Mayor numero de complicaciones:

– Desvinculación con Fenobarbital: menos rebote.

• Se reservan para situaciones de taquifilaxiaal midazolam o no respuesta a los 3 anteriores.

Objetivo de los anestésicos

• Controversial

• Cese de las crisis en EEG por 24 – 48 hs

• Importante:

– No suspender AE empleado, mantener en

niveles adecuados.

– Agregar 1 o 2 más.

– Disminuir gradualmente anestésicos

Tratamiento: EE Super refractario o Maligno

o Ketamina

o Isofluorano y desfluorano

o Hipotermia

o Dieta cetogénica

o Esteroides/inmunoterapia

o Cirugía

o Son terapias adyuvantes que deberán

individualizarse según el caso.

Anaconda

Ketamina

• Antagonista NMDA

• Evidencia apoya uso en asociación con otros anestésicos de tipo

GABAergicos.

• Liposoluble

• Efectos adversos:

– Estimulación simpática – HTA

– Hipersalivación

– Al suspender: agitación, confusión, psicosis

• Estudios (multicéntrico retrospectivo, metanálisis): contribuyo al

control de las convulsiones en 57% de los pacientes.

• DC: 1 – 2 mg/kg

• DM: infusión 1 – 10 mg/kg/h

Pronóstico

• Edad avanzada y etiología: mortalidad

• Predictores intrahospitalarios de mortalidad:

– edad avanzada

– patología cerebrovascular

– sexo femenino,

– Comorbilidades

• Clave: reconocimiento y tratamiento precoz del EE

• Prolongación determina:

– alteraciones FSP, refractariedad

– diferentes grados de afectación neurológica (daño

permanente)

Pronóstico

Rosetti et al. 2008

DFH: 20 mg/kgVLP: 30 mg/kg

LEV: 30 mg/kg

LZP: 0,1 mg/kg MDZ: 0,2 mg/kg DZP: 10 mg

LEV, VPA, DFH i/v

LCM 400 mg i/v

VPA v/o

MDZ

0,2 mg/kg

0,2 - 2 mg/kg/h

PRO

2 mg/kg

2 – 5 mg/kg/h

PTB (TIP): 5 mg/kg (1 mg/kg)

1 – 5 mg/kg/h

Ketamina

Dieta cetogénica

Inmunomodulación

Hipotermia

Cirugía

EECG o EE focal con Compromiso

conciencia

EE s/compromiso

conciencia

1ª y 2ª línea

5 – 30 minutos

EE refractario

3ª línea

30´ - 48 hs

EE super.refractario

Otras líneas

Y / O

o o

Si DFH

Contraindicada

MUCHAS GRACIAS!!!!