Dr.Ercüment TARCAN

Dr.Ercüment TARCAN

1.Genel Cerrahi Kliniği Şefi

Sağlık Slaytları İndir

http://hastaneciyiz.blogspot.com

Dr.Ercüment TARCAN

Kanser biyolojisi ve Tümör marker’ları

3 Aralık 2008

Dr.Ercüment TARCAN

KANSER NEDİR?

Bir hücre veya hücre grubunun iç ve dış etkenler nedeniyle oluşan mutasyonlar sonucu, kontrol dışı çoğalmayla diğer dokuların aleyhine bir büyüme sergilemesi ve kan,lenf ya da vücut boşlukları yoluyla primer lokalizasyonu dışındaki yerlere sıçrayarak oralarda da büyümeye devam etmesi ve yaşamı tehdit etmesi olgusudur.

Dr.Ercüment TARCAN

Dr.Ercüment TARCAN

Yani Kanser diyebilmek için

1. Hücrelerin normal dışı bir çoğalma göstermesi

2. Bu yolla bir kitle oluşturması ve

3. Uzak yerlere yayılma potansiyelinde olması gereklidir

Dr.Ercüment TARCAN

HÜCRE SİKLUSU

Temel olarak hücre siklusu, hücre büyümesi ve proliferasyonu programıdır ve 4 temel fazdan oluşur: G1 (ve G0), S, G2, ve

M.

Dr.Ercüment TARCAN

G1 fazı

Gen ekspresyonu ve protein senteziyle karakterizedir.  Bu faz, hücre siklusunun primer olarak mitojenler(sitokinler,büyüme faktörleri,hormonlar vs.) ve adezyon gibi hücre dışı stimuluslar tarafından regüle edilen tek kısmıdır.

Bu faz hücrenin büyümesini ve DNA sentezi için gereken proteinleri oluşturmasını sağlar.

Bunun önemi hücrenin bir sonraki faz olan S (sentez) fazına geçmeye hazır hale gelmesidir.

Dr.Ercüment TARCAN

S fazı

Hücre DNA’ yı replike ederek iki tam set DNA sahibi olur ki bu da hücrenin iki yeni hücreye ayrılabilmesini sağlar, fakat bunu yapabilmek için önce G2 fazına geçmek zorundadır.

Dr.Ercüment TARCAN

G2 fazı

Hücre büyümeye ve protein sentezlemeye devam eder. İki hücre için gereken protein miktarına ulaştıktan sonra hücre 4. ve son faz olan M (mitoz) fazına girer.

Dr.Ercüment TARCAN

M fazı

Sitokinesis adı verilen bir bölünmeyle iki hücreye ayrılır. Siklus tamamlandıktan sonra hücre G1 e girerek siklusu yeniden başlatabilir ya da G0 fazına girerek sessiz kalabilir.

Dr.Ercüment TARCAN

GAZ ve FREN PEDALLARI

Hücre proliferasyonunu hızlandıran ve yavaşlatan- hatta durduran faktörlerdir.

Hızlandıranlar arasında büyüme faktörleri, siklinler ve CDK(siklin dependent kinazlar) sayılabilir.

Yavaşlatıcı ve durdurucu olanlar ise tümör supresor genler ve CDK inhibitörleridir.

Dr.Ercüment TARCAN

Fren Pedalı sağlam değilse!......

Hücre proliferasyonunu yavaşlatan veya durduran faktörlerin zarar görmesi halinde kontrolsuz hücre çoğalması (KANSER) kaçınılmazdır.

Şimdi bu küçücük bilgisayarın içindeki fren pedallarına göz gezdirelim.

Bunların başlıcaları:1. Rb,2. P53,3. İntegrinler’dir.

Dr.Ercüment TARCAN

Rb yoluBüyüme faktörlerinin Reseptör tirozin kinaz’aBağlanmasıyla İntrasellüler uçları aktif hale geçer.

Bu uçlara bağlanan proteinlerin başlattığıSinyal patikaları ileNükleus içindeki Cyclin genleri aktive olur.

Cyclin’ler CDK’ları, CDK’lar da Önemli bir tümör supresor gen olan Rb yi aktive eder.

Dr.Ercüment TARCAN

Rb yolu

Rb histon bağlarını parçalayan.

Enzimleri bağlayıp DNA’nın.

Replikasyonuna engel olur.

Dr.Ercüment TARCAN

Rb yolunun Hücre proliferasyonu üzerine etkisi

Rb geninde mutasyon olur veya fonksiyon dışı kalırsa, hücre siklusundaki R noktası üzerindeki kontrol ortadan kalkacaktır.

Buna yol açan diğer mutasyonlar arasında Cyclin D ekspresyonunda artış ve Ras onkogeninin yapısal olarak devamlı aktif olması sayılabilir.

Yani Rb önemli bir tümör supresör gendir ve kanserlerde raslanan mutasyonlar arasında sıklıkta üçüncü sıradadır.

Dr.Ercüment TARCAN

P53 geni

Hücre siklusunu regüle eden diğer bir kritik gendir.

Kanserde en sık bozulan gendir. Hücre siklusunun durmasını veya apoptozisi

sağlayan mekanizmaları harekete geçirir. Yani sonuç olarak p53, birşeylerin yanlış

gittiğini tanımladıktan sonra hücreye,“Çoğalmayı durdur” veya,

“Kendini yok et” komutunu verir.

Dr.Ercüment TARCAN

P53 geni’nin çalışma şekli

Bu gen üzerinde negatif feedback etkisi olan sinyal proteinlerinin başında MDm-2 gelir. Mdm-2 önceki zincirden hatırlayacağınız CDK lar tarafından oluşumu hızlandırılan bir sinyal proteinidir.

Miktarı arttıkça p53 ün frenleme etkisi azalır. Eğer p53’ün MDm-2 bağlama yeteneği azalırsa, bu da p53’ün fren etkisini azaltır.

Dr.Ercüment TARCAN

Bir örnek verelim:

Mutajen radyasyon; ATM ve DNA-pk gibi kinazları aktive eder ki bunlar p53’ün kritik resin rezidüleri olan MDm-2 bağlayan ucunu fosforile eder. Bu durumda p53, MDm-2 tarafından durdurulamayacağı için etkisi artar ve hücreye mitozu durdur veya kendini yok et komutu verir.

Böylece radyasyon tarafından mutasyona uğrayan hücre çoğalma yeteneğini kaybederek yok olur.

Dr.Ercüment TARCAN

Ras ve Myc gibi mutant oncogenlerin p19ARF adı verilen ve nisbeten yeni bulunmuş bir tümör supresör protein’in oluşumunu hızlandırmasıdır ki bunun da p53 üzerinde pozitif feed-back etkisi vardır.

Bir diğer yol

P53 aktivasyonunun iki yolu

Dr.Ercüment TARCAN

3.Fren: İNTEGRİNLER

Hücreler ECM (ekstrasellüler matrix) adı verilen ve fibronektin, vitronektin, laminin, kollagen gibi birçok proteinlerden oluşan bir karışımla birbirlerine bağlıdır.

Bu proteinlere “integrinler” adı verilir.

İntegrinler, hücre membranındaki 22 değişik kimyasal yapıda olabilen integrin reseptörlerine bağlanırlar.

İntegrin reseptörlerinin tirozin kinaz reseptörlerinden farkı, bunlardaki bağlanmanın irreverzibl ve insolubl olmasıdır.

Dr.Ercüment TARCAN

İNTEGRİNLER

Alfa ve beta zincirlerinden oluşan integrin reseptörleri, dış uçları ile ECM proteinlerine bağlanırken iç uçları ile de sitoplazma proteinlerine bağlanırlar.

Bu şekilde oluşan büyük protein yumağı, fokal adezyon olarak anılır ve hücreleri birbirine bağlar.

Dr.Ercüment TARCAN

İNTEGRİNLER

İki hücreyi birbirine bağlayan bu alfa ve beta zincirleri hücreler arasında iyonların ve G proteini adı verilen küçük moleküllü sinyal elemanlarının geçişine izin veren yollar oluştururlar.

Bu yollara “CONNEXON” ya da “GAP junction” adı verilir.

Dr.Ercüment TARCAN

İNTEGRİNLER

Nükleusla haberleşebilmek için cdc42 ve GAP proteinlerini kullanırlar.

Yani hücre içinden şu mesajlardan birini nükleusa iletirler.

1.Yandaki hücrelerle çok sıkışık durumdayız. Zarın neredeyse tamamı integrinlerle kaplı. Çoğalmayı durdur.

2.Yandaki hücrelerle mesafe iyi. Çoğalmak için yeterli mesafe var.Mitoz devam etsin.

Moleküler biyolojik mekanizmalar bu kadar iyi bilinmezden önce debu olay biliniyor ve “KONTAKT İNHİBİSYON”olarak adlandırılıyordu.

Dr.Ercüment TARCAN

Önemli nokta!!!

Rb patikasında gösterdiğimiz Ras onkogeni, ayni zamanda integrin patikasında da görev yapıyor.

Yani mitojenler ve integrinler hücre proliferasyonu regülasyonunda birlikte çalışırlar.

Dr.Ercüment TARCAN

APOPTOZİS

Apoptozis programlı hücre ölümüdür. Hücre ölümü anlamına gelen “necrosis” ayni olayı tanımlamak için kullanılamaz. Çünkü;

1. Nekroz dış etkenlerle hücrenin ölmesidir, halbuki apoptozis hücrenin kendi kararı ile ölmesidir. Yani bir çeşit intihardır.

2. Nekroz inflamasyona yol açarken, apoptoziste inflamasyon görülmez.Öyle bir toplum düşünün ki bazı bireyler toplumun menfaati için

kendilerini feda ediyorlar. Bundan daha mükemmel bir şuur düşünebilirmiyiz? İşte bu şuur kaybolduğu zaman hatalı hücreler çoğalmaya devam edip toplumun tamamının yokolmasına sebep oluyorlar.

Dr.Ercüment TARCAN

Vücudun geri kalanını zarardan kurtarabilmek için birden fazla hücre ayni anda apoptozise gidebilir. Kalıntılar Makrofajlarca temizlenir.

APOPTOZİS

Birçok sinyal patikası apoptozis’e gidişte rol oynar.

Bu patikalar kesişip, birbirinin etkisini artırabilirler.

Bunların başlıcaları.1. TNF-TNFR-Nfkb ve.

2. Fass-Fadd-Procaspase.

3. Granzyme-B-Procaspase yollarıdır.

Dr.Ercüment TARCAN

APOPTOZİS

Sonuç olarak bu sinyal patikaları iki yere ulaşır.

Hücre nükleusuna ulaştığı anda DNA parçalanmaya başlar.

Mitokondrilere ulaştığında ise sitoplazma proteinleri ve bağlı oldukları membran bölümleri parçalanır.

Dr.Ercüment TARCAN

Tümör İmmünolojisi

Tümörden dolaşıma geçen ve mutasyon nedeniyle normal vücut proteinlerinden farklı olduğu için antijenik yapıda olan peptidler, mekanizmayı başlatırlar.

İlk uyarılan makrofajlardır.

Makrofajların interleukin aracılığıyla uyrdığı T hücreleri aktive olarak hem makrofajları uyarır, hem de Tümör nekrozis faktör adı verilen apoptozis indükleyicisi ortaya çıkana kadar siklusu devam ettirir.

Dr.Ercüment TARCAN

Dr.Ercüment TARCAN

Tümör bu kadar iyi tasarlanmış bir immün kontroldan nasıl kurtulabiliyor?

 İnsan tümörlerinde tümör spesifik antijenlerin yokluğu.

 Tümör heterojenitesi ve antijen negatif klonların çoğalması.

 Antijenik modulasyon.  HLA antijeninin yokluğu.

Dr.Ercüment TARCAN

Tümör immünolojisini bilmek ne işe yarıyor?

Tümörün yol açtığı immün supresyonun engellenmesi

Adoptif hücresel tedavi: Lenfokinle killer hücrelerin aktive edilmesi, tümörden izole edilen lenfositlerin interlökin-2 ile yapılan kültürünün hastaya geri infüzyonu(deneysel)

Sitokin tedavisi: IL2, TNF-alfa, G-CSF Antikor temelli tedavi: Monoklonal antikorlar

Dr.Ercüment TARCAN

Ve TELOMERAZ Efsanesi

Eukaryotic hücrede genotipin saklandığı yer olan kromozomun uç kısmına telomer adı verilir.

Telomer embriyoner yaşamda ve genç hücrede uzundur. Hücre bölündükçe her seferinde telomerin bir parçasını kaybeder ve en sonunda genetik kodun belli bir kısmının kaybı ile hücre ölür.

Telomeraz kromozomun ucuna telomeri ekleyen bir Rna dizgisidir.Bu dizgi, kodu kromozomun ucuna tekrar tekrar ekleyerek teorik olarak hücreyi ölümsüz hale getirir.

Dr.Ercüment TARCAN

TELOMERAZ Efsanesi

Bunun önemi; zayıflama belirtisi göstermeyen genetik kodu ile, ölümsüz hücrelerin, bütün tümör supresyon mekanizmalarının hakkından gelecek kadar kuvvetlenmeleridir.

Dr.Ercüment TARCAN

ANJİOGENEZİS

o  Gelen kan miktarı, tümör büyümesini modifiye eden en önemli faktördür.

Dr.Ercüment TARCAN

ANJİOGENEZİS

Anjiojenik faktörler.– §         Tümör hücreleri tarafından ya da.– §         Tümörü infiltre eden inflamatuar hücreler

tarafından oluşturulur.

Fibroblast büyüme faktörleri (FGF ler).– §         Endotel hücreleri için kemotaktik ve

mitojeniktir.– §         Proteolitik enzim yapımını indükler.

Dr.Ercüment TARCAN

ANJİOGENEZİS

Önem taşıyan diğer faktörler; epidermal growth faktör (EGF), tümör growth faktör alfa (TGF-alpha), tümör nekroz faktörü alfa (TNFalpha), Fibroblast growth faktörleri (FGFs) ve vasküler endotelial growth faktör (VEGF).

Hücre büyümesinin Kinetiği

İnsanda bir çok tümör tek bir transforme hücreden gelişir Transforme hücreler: Eksojen growth faktörlere daha az bağımlıdır. Normal büyüme ve diferansiasyon kontrollarından etkilenmezler. İn vitro olarak;

Kontakt inhibisyon yokluğu. Büyüme için serum gereksiniminin azalması. Belli bir yerleşme yerine bağımlı olmama. Mature olamama. Ölümsüzlük. Transplante edilebilir olma. Azalmış adezyon yeteneği gösterirler.

Dr.Ercüment TARCAN

Hücre yapımı ve Kaybı

         Kayıptan daha fazla tümör yapımı olan tümörlerde büyüme hızlıdır.

         Hücre kaybının başlıca sebepleri; apoptozis, iskemi ve host savunma mekanizmalarıdır.

Dr.Ercüment TARCAN

İKİ KATINA ÇIKMA(DOUBLİNG)

Klinik olarak tesbit edilebilecek en küçük tümör 1 cm3 (1gm.) tür ki bu da 108 ila 109 hücreye karşılıktır. Bunun anlamı hücre kaybı hesaba katılmaksızın tek bir hücreden itibaren 30 bölünme demektir. Bu andan itibaren popülasyonun tamamının on defa bölünmesi, tümörü 1kg (lethal) boyuta ulaştırır.

Dr.Ercüment TARCAN

SONUÇ OLARAK

Ölümsüzlüğün sırrını keşfetmiş olan hücrelerle savaşan immün mekanizmamız ve ölümlü hücrelerimiz var.

Ölümsüzlerle savaşan bütün ölümlüler gibi yenilgi mutlak.

TEK ŞANSIMIZ ERKEN ve DOĞRU TANI. Erken ve doğru tanıda bize yol gösterebilecek olan

araçlardan biri de bu günkü konuşmamızın konularından birisi olan Tümör marker’ları.

Dr.Ercüment TARCAN

TÜMÖR MARKER’ları

Bazı hastalarda belli kanser tiplerinde, kanda, idrarda veya dokularda normalden yüksek miktarda bulunan maddelerdir.

Kanser ya da bazı benign olaylarda, tümör ya da vücudun kendisi tarafından oluşturulurlar.

Bazıları normalde fetal dokularda bulunabilen maddelerdir ki bunlara onkofetal antijenler denir.( CEA, AFP gibi)

Dr.Ercüment TARCAN

Tümörle birlikte olan Antijenler

Kanserli hücrenin mutasyona uğrayan sentez mekanizmaları tarafından üretilen ve hücre duvarından sekrete edildiği için kanda tesbit edilebilen marker’lardır.

Dr.Ercüment TARCAN

Tümör tarafından salgılanan maddeler:

Bazı tümörler hormon salgılamalarıyla karakterizedir ve bu hormonlar bu tümörler için tümör marker’ı olarak kullanılabilir. Bunlara örnek olarak normal dokulardan salgılanmayan koryonik gonadotropin ve normalde de kanda bulunan ve bazı tiroid ve paratiroid kanserlerinde kanda artan calcitonin gösterilebilir.

Bazı enzimler ve metabolitler de tümör marker’ı olarak kullanılabilirler. (LDH, VMA, 5HIAA)

Dr.Ercüment TARCAN

Tanıda tek başlarına yeterli değiller...

Çünkü Tümör marker’ı seviyesi benign koşullarda da

yükselir. Tümör marker’ı seviyesi özellikle erken

evrelerde olmak üzere her kanserli hastada yükselmeyebilir.

Pek çok tümör marker’ı tek bir kanser tipi için spesifik değildir. Ayni marker değişik tümörlerde yüksek bulunabilir.

Dr.Ercüment TARCAN

Hasta takibi

Tümör marker’larının esas kullanım endikasyonudur.

Tedaviye başlamadan önce yüksek bulunan değerlerin tedaviden sonra normale dönmesi hastanın tedaviye cevap verdiğini gösterir.

Takip esnasında seviyenin tekrar yükselmesi ilkönce tümör nüksünü düşündürmelidir.

Dr.Ercüment TARCAN

Onkofetal antijenler

CEA (Carcino embriyonik antijen): Primer kullanım yeri kolon kanserleridir. Sağlıklı insanlarda kanda düşük miktarlarda bulunur. İnflamatuar barsak hastalıkları, pankreatit, karaciğer hastalıkları ve sigara içenlerde de yüksek bulunur.

AFP (Alfa feto protein): Gelişmekte olan fetusta buluna ve sağlıklı yetişkinlerde tesbit edilemeyecek kadar düşük miktarlarda olan bir maddedir. Yükselmesi primer karaciğer kanseri ya da over veya testisin germ hücreli kanserini düşündürür.Benign karaciğer hastalıklarında (siroz, hepatit, ataxi-telengiectazi sendromu, Wiscot-Aldrich sendromu) ve hamilelikte yüksek bulunur.

Dr.Ercüment TARCAN

Tümör Asosiye Antijenler (TAA)

PSA (prostat spesifik antijen): yetişkin erkeklerde kanda düşük konsantrasyonlarda bulunur. Prostat kanseri dışında; benign prostat hipertrofisi ve prostatit gibi benign olaylarda da yükselir. Prostat kanserli hastaların tedaviden sonra takibinde ve asemptomatik erkeklerde tarama amaçlı kullanılır.

CA 19-9: Özellikle ilerlemiş pankreas kanserlerinde çok yüksek düzeylerde bulunur. Mide, kolon ve safra yolu kanserlerinde de yükselebilir. Yükselmesine yol açan benign olaylar arasında; taşlı kolesistit, siroz ve pankreatit sayılabilir.

Dr.Ercüment TARCAN

Tümör Asosiye Antijenler (TAA)-2

CA 125: Özellikle over kanseri hücreleri olmak üzere birçok hücreden salgılanır. Over kanserinin kemoterapiye cevabını takip için faydalıdır. Uterus, cervix, pankreas, karaciğer, kolon, meme ve sindirim kanalı kanserleri ile bazı benign durumlarda da (peritonit,plörezi, pankreatit) yüksek bulunabilir.

CA 15-3: Özellikle ilerlemiş meme kanserli kadınlarda tedaviye cevabın takibi için kullanılır. Over, akciğer ve prostat kanserlerinde de yüksek bulunabilir. Bazı benign meme ve over hastalıklarında, endometrioziste, pelvik inflamatuar hastalıkta, hepatitte, gebelikte ve laktasyonda da yükselebilir.

Dr.Ercüment TARCAN

Tümör Asosiye Antijenler (TAA)-3

CA 27-29: CA 15-3 te olduğu gibi ileri evre meme kanserlerinde tedavinin takibi için kullanılır. Kolon, mide, böbrek, akciğer, over, pankreas, uterus ve karaciğer kanserlerinde de bir miktar yükselebilir. Yükselme; gebeliğin ilk trimestr’ında, endometriozda, over kistlerinde, benign meme hastalıklarında, ve bazı böbrek hastalıklarında da tesbit edilebilir.

MUC-1 : CA 27-29 ve CA 15-3 ölçümleri ile değerlendirilen mücinoid antijendir.

Dr.Ercüment TARCAN

Hormon ve Enzimler:

HCG (human Chorionic Gonadotropin): Gebelik esnasında plasenta’dan salgılanır. Koriokarsinoma tanısında ve trofoblastik hastalığı olan kadınların tedavisinin takibinde kullanılır.

Calcitonin: Normalde tiroid glandında C hücrelerinden salgılanır. Medüller tip tiroid kanserlerinde familial-sporadik ayrımı için ve nüks takibi için kullanılır.

Dr.Ercüment TARCAN

Hormon ve Enzimler:-2

PAP (prostatik asit fosfataz): Özellikle gland dışına yayılmış prostat kanserli hastalarda yüksek bulunur. Testiküler kanser, non-Hodgkin lenfoma ve lösemiler dışında benign hastalıklarda da Gaucher hastalığı, Paget hastalığı, osteoporoz, siroz, akciğer embolisi, hiperparatiroidizm)

LDH (Lactate dehidrogenaz): Kanser ve kanser dışı birçok hastalıkta yükselebilir. Testiküler kanser, Ewing sarkomu, non-Hodgkin lenfoma ve bazı lösemi tiplerinde tedaviye cevabın takibi amacıyla kullanılır.

Dr.Ercüment TARCAN

Hormon ve Enzimler:-3

NSE (Neuron spesifik enolase): Nöroblastoma, küçük hücreli akciğer kanseri, Wilms tümörü, tiroid, böbrek, testis, pankreas kanserlerinde yüksek bulunmakla beraber; esas olarak nöroblastom ve küçük hücreli akciğer kanserinde hastalığın yaygınlığı, prognoz tayini ve hastanın tedaviye cevabının değerlendirilmesinde kullanılır.

TD-9 (Kemik alkalen fosfatazı): kemik kanserlerinde yükselir.

Dr.Ercüment TARCAN

Bunlar dışında

CD10 (CALLA); B hücreli lösemi ve lenfomalarda İnsülin pankreas insülinomalarında 5-HIAA, karsinoid tümörlerde tümör marker’ı olarak kullanılmaktadır.

MAGE-3 antijeni melanomların %65 inde (+) tir. DUPAN-2: Hem small cell, hem non-small cell akciğer

adenokarsinomlarında serumda bulunabilen bir yüzey antijenidir.

Dr.Ercüment TARCAN

KANSERLE BAŞA ÇIKABİLMEK İÇİN

Sağlık Slaytları İndir

http://hastaneciyiz.blogspot.com

Dr.Ercüment TARCAN

Çalışmalarımız devam edecek!!!!