Upload
others
View
11
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
DİYABETTE
OSTEOPOROZ TEDAVİSİ
Prof. Dr. Refik Tanakol
İstanbul Tıp Fakültesi Endokrinoloji
ve Metabolizma
TİP 2 DİYABET VE KEMİK
Kalça kırık RR : 1.7 , tüm kırıklar RR: 1.2
Janghorbani, , 2007, Am J Epidemiol, 166: 495
Diyabet kalça kırık riskini yaş, komorbid durumlar, ilaçlara göre düzeltme yapıldıktan sonra erkeklerde %18, kadınlarda %11 artırır. Lipscombe, 2007, Diabetes Care, 30: 835
Diyabetikler daha yüksek risk altında olmalarına rağmen (daha yaşlı, daha çok kırık geçirmişler ve daha sık kortikosteroid tedavi alıyorlar) daha az tedavi ediliyorlar (%21.9 vs %24.9)
Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209
DİYABET VE KEMİK
PENTOSİDİNE (AGE) kemiği kırılgan hale
getirir. %42 kırık riski Shwartz, 2009, J Clin Endocrinol Metab 94: 2380
Kemik pentosidine artışı non diabetiklerde bile
kalçada kırılganlığa yol açıyor.
Saito, 2006, Calcif Tissue Int 79: 160
Sklerostin Tip 2 DM da artar.
Gennari, 2012, JCEM, 97: 1737
Type 2 diabetes and bone
Journal of Bone and Mineral Research
Volume 27, Issue 11, pages 2231-2237, 28 SEP 2012 DOI: 10.1002/jbmr.1759
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jbmr.1759/full#fig1
www.iofbonehealth.org.
http://www.iofbonehealth.org/health-professionals/frax.html.
FRAX® is a simple web-based tool that integrates clinical information in a quantitative
manner to predict a 10-year probability of major osteoporotic fracture for both women and
men in different countries. ©2009 International Osteoporosis Foundation
1. Yaş,
2. seks,
3. BMİ,
4. glukokortikoidler,
5. sigara,
6. günde 3 ünite veya daha
fazla alkol,
7. ebeveynlerde kalça kırığı,
8. sekonder osteoporoz,
9. romatoid artrit,
10. geçirilmiş frajilite fraktürü,
11. femur boynu BMD veya t–
skor
FRAX DİABETİKLERDE YALANCI DÜŞÜK
RİSK VERİYOR
FRAX’ da seçenekler arasında ayrı bir “diyabet” girişi
yok, fakat Tip 1 DM sekonder osteoporoz nedenleri
arasında kabul ediliyor.
Tip 2 DM direkt risk faktörü olarak girilemiyor çünkü Tip
2DM ölümleri artırdığı için gençlerde daha fazla risk
varmış gibi çıkıyor. Aynı sigara gibi
Bridges, 2011, Diab Med
FRAX DİABETİKLERDE YALANCI DÜŞÜK
RİSK VERİYOR
9449 kadında belli bir t-skoru ve yaşa göre diyabetli
olmak, diyabeti olmayanlara göre daha yüksek kırık riskine
sebep oluyor.
Schwartz, 2011, JAMA, 305: 2184
FRAX DİABETİKLERDE YALANCI DÜŞÜK
RİSK VERİYOR
3518 kadın ve erkekte Tip 2 DM, FRAX risk
faktörleri, kullanılan ilaçlar, yaş, cinsiyete göre
düzeltme yaptıktan sonra diyabetik olmayan
36085 kişilik kontrol grubuna oranla daha fazla
kırık riski taşımaktadır.
Kalça kırık RR: 6.27 (65 yaş <)
RR: 2.22 (> 65 yaş)
Giangregorio, 2012, J Bone Miner Res 27: 301
FRAX underestimates fracture risk in patients with diabetes
Giangregorio, Journal of Bone and Mineral Research
Volume 27, Issue 2, pages 301-308,
Journal of Bone and Mineral Research,2012 27: 2231-2237,
FRAX ile hesaplanan
Kırık riski,
Gözlemlenen riskden
Daha az çıkıyor
gözlem
FRAX ile hesaplanan
FRAX RİSK KALKÜLATÖRÜNDE
YAPILABİLECEKLER ??
Tip 2 DM romatoid artrit hanesine girilebilir
Kırık riski %20 değil ama %20’ye yakın çıkarsa
Tip 2 DM varlığında %20 üzerinde gibi almak
Glukokortikoid girişi
Leslie, 2012, J Bone Miner Res, 27: 2231
Yamaguchi, 2011, Endocr J 58: 613
İYİ GLİSEMİK KONTROL OSTEOPOROZU
ÖNLER Mİ?
İyi metabolik kontrol kemik kaybını durdurur. Majima, 2005, Ost Int, 16: 907
Hayvan modellerinde diyabet kontrolu histomorfometrik
bozuklukları düzeltiyor.
HbA1c >8 olan olan 78 hastada 3 haftalık iyi glisemik
kontrolun kemik kaybını yavaşlattığı
Okazaki, 1997, JCEM, 82: 2915
İYİ GLİSEMİK KONTROL OSTEOPOROZU
ÖNLER Mİ?
ACCORD intensif (HbA1c %6.4) ve standart
glisemik kontrol (HbA1c %7.5) grupları
arasında fark yok Schwartz, 2012, Diabetes Care, 35: 1525
ACCORD BONE çalışmasında intensif tedavi
düşme riskini artırmıyor.
Schwartz A V et al. Dia Care 2012;35:1525-1531
İNSÜLİN TEDAVİSİ VE KIRIKLAR
İnsülin tedavisinin kemik kırıkları üzerine etkisi
yok.
Vestergaard 2005, Diabetologia, 48: 1292
İnsülin tedavisi erkeklerde kırık riskinde artışa
yol açar. Fakat 3 yıldan sonra insülin kullanımı
kırıkları artırmıyor.
Monami, 2008, Diabetes Care, 31: 199
METFORMİN
Metformin direkt olarak osteoblastları etkiliyerek
osteogenesisi artırır.
Montagnani, 2013, Diabetes, Obes Metab
Hücre kültürlerinde AGE ile ilgili osteoblastlar üzerindeki
olumsuzluklar azalır.
Cortizo, 2006, Eur J Pharmacol 536: 38
Metformin kullanan hastalarda fraktür riski %20 azalır.
Vestergaard 2005, Diabetologia, 48: 1292
Variable
Crude Multiply-adjusteda
OR Lower 95%
CI
Upper 95%
CI OR
Lower 95%
CI
Upper 95%
CI
Insulin
<1,000 DDD 1.65 1.50 1.81 1.04 0.92 1.18
1,000–1,999
DDD 1.67 1.49 1.87 0.85 0.73 1.00
≥2,000 DDD 1.75 1.60 1.92 0.88 0.76 1.02
Metformin
<150 DDD 1.07 0.95 1.22 0.87 0.76 1.01
150–499
DDD 1.06 0.93 1.20 0.81 0.71 0.94
≥500 DDD 1.02 0.91 1.15 0.81 0.70 0.93
Sulphonylureas
<400 DDD 1.17 1.08 1.27 0.88 0.80 0.96
400–1,299
DDD 1.14 1.06 1.24 0.82 0.75 0.90
≥1,300 DDD 1.13 1.05 1.23 0.85 0.76 0.95
Other types of oral antidiabetics
<45 DDD 1.16 0.90 1.50 1.03 0.79 1.36
45–199
DDD 1.00 0.77 1.28 0.89 0.68 1.17
≥200 DDD 1.26 0.99 1.60 1.17 0.90 1.52
SÜLFONİLÜRELER
Glisemik kontrolu düzelterek kırık riski
üzerine indirekt olumlu etki
Vestergaard 2005, Diabetologia, 48: 1292
TİAZOLİDİNEDİONLAR
Mezenkimal hücrelerin osteoblast yerine adiposite diferansiyasyonu Pei, 2004, J Clin Invest 113: 805
PPAR- aktivasyonu ile kemikte IGF-1ekspresyon azalması Lecka , 2007, Endocrinology, 148: 903
ADOPT 4 yıl rosiglitazone alanlarda sülfonilüre veya metformin alanlara göre artmış kırık riski Kahn, 2006, NEJM, 355: 2427
Pioglitazon ile Tip 2 DM lu postmenopozal kadınlarda artmış kırık riski Dormandy, 2005, Lancet, 366: 1279
Pioglitazon 6 ayda OC, femur boynu , distal radius BMD azalması Kanazawa, 2010, Ost Int 21: 2013
Tüm TZD ler ile nonvertebral ve kalça kırık riski 3 kat ARTMIŞ Meier, 2008, Arch Intern Med, 168: 820
Loke Y K et al. CMAJ 2009;180:32-39
İNKRETİNLER
Osteoblastlarda GİP reseptörü
GİP tip 1 kollajen sentezi ve ALP artırır. Osteoblast apoptozu önlenir. PTH ile indüklenen kemik rezorpsiyonu azalır. Bollag, 2000, Endocrinology 141: 1228
GLP -1 knockout farelerde osteoklastik aktivite artışı
Exenatide, streptozotosin ile diyabetik yapılmış farelerde wnt üzerinden osteojenik aktivite artışı Nuche, 2009, Calcif Tissue Int, 84: 453
28 çalışmanın meta-analizi: 35 haftalık 11880 hastada DDP-4 inhibitörü ve 9175 kontrol RR: 0.60 (0.37-0.99). Monami, 2011, Diabetes Care, 34: 2474
Vildagliptin AGE-RAGE etkileşimini azaltarak etkili Yamagishi, 2011, 17: 4379
Subgroup analyses of MH-OR (95% CI) for bone fractures in placebo-controlled trials.
Monami M et al. Dia Care 2011;34:2474-2476
DİYABETİK OSTEOPOROZ
TEDAVİSİ
İyi metabolik kontrol
Uygun kalsiyum ve D vitamini alımı
Egzersiz (denge, düşmeyi önleme, ağırlık
egzersizleri)
Potansiyel osteoporoz risk faktörlerinin
kaldırılması ( sigara, alkol, fazla kafein )
DİYABETİK OSTEOPOROZ
TEDAVİSİ
İlaçların gözden geçirilmesi (glukokortikoid,
antihipertansif)
Görme bozukluklarının düzeltilmesi
Kardiyovasküler değerlendirme (düşmelere
karşı tansiyon, aritmi kontrolları)
Diyabetik Osteoporoz Tedavisi
İdrarla Ca kaybının durdurulması
Tip 1 diabette sıkı glikoz kontrolu ile
hiperkalsiüri azalır. Fosfat reabsorpsiyonu
artar.
25OHD eksikliği varsa replasman
Magnezyum, kalsiyum, kolekalsiferol
ENDOCRINE SOCIETY CLINICAL GUIDELINES Holick, 2011, J Clin Endocrinol metab, 96: 1911
19-50 yaş arası en az 600 İÜ/gün, 50-70 yaş 600 İÜ/gün
70+ yaş 800 İÜ/gün,
düşmenin önlenmesi için 65+ için 800 İÜ/gün
Güneş ışınlarına maruz kalmayan bir kişinin serum 25OHD seviyelerini 75 nmol/l civarında tutabilmek için günde 1500-2000 İÜ civarında D vitamini alması gerekmektedir.
D vitamini eksikliği olan hastalar
• başlangıç tedavisi olarak 8 hafta boyunca
haftada 50000 İÜ
• idame için günde 1500-2000 İÜ D vitamini
almalıdırlar.
European guidance for the diagnosis and
management of osteoporosis DOI 10.1007/s00198-012-2074 Osteopor Int, 2012
• Hastalara 800 İÜ /gün D vitamininin yanı sıra
50 yaşından daha büyük olanlara 1000 mg
elemanter kalsiyum verilmelidir.
Diabet ve Mineral Metabolizması
Kanda kalsiyum ve magnezyum düşük olabilir (PTH
yüksek)
Bazan PTH düşük olabilir (Mg eksikliğine bağlı
fonksiyonel hipoparatiroidi !)
1,25OH2D düşük, 24,25 OH2 D yüksek
DİYABETİK OSTEOPOROZ
Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119
Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119
Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119
Ortamda yüksek glukoz varlığında İnsülin+ 1,25 OH2D3
tedavisi OC, ALP, osteoblast proliferasyonunu en fazla
şekilde artırır.
Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119
Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119
İnsülin ve 1,25 OH2D3 birlikte verildiği zaman tek tek
verilmelerine nazaran daha yüksek insülin reseptör ve VDR
ekspresyonu yaptırırlar.
DİYABETİK OSTEOPOROZLULARDA TEDAVİ
GİRİŞİMLERİ KIRIK RİSKİNİ AZALTABİLİR Mİ?
Danimarka’da 103 562 antirezorptif ilaç
kullanan ile genel popülasyondan 310 683 kişi
karşılaştırılmış.
İlaçların etkisi bakımından diyabetik olan ve
olmayanlar ile Tip 1 DM ve Tip 2 DM lu
hastalar arasında fark yok.
Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209
Fracture type/drug Diyabet yok Diyabet var P
KALÇA
Alendronate 1.85 (1.68–2.04)* 1.97 (1.31–2.95)* 0.77
Clodronate 4.01 (2.16–7.41)* 2.57 (0.16–42.3) 0.76
Etidronate 2.07 (1.96–2.19)* 1.80 (1.37–2.36)* 0.32
Raloxifene 2.19 (1.58–3.02)* 2.27 (0.59–8.70) 0.96
Strontium – – –
OMURGA
Alendronate 4.17 (3.44–5.06)* 4.51 (2.03–10.0)* 0.85
Clodronate 4.55 (1.20–17.3)* – –
Etidronate 3.92 (3.49–4.40)* 4.43 (2.51–7.81)* 0.68
Raloxifene 5.86 (3.01–11.4)* – –
Strontium – – –
ÖN KOL
Alendronate 1.54 (1.38–1.72)* 0.79 (0.35–1.77) 0.11
Clodronate 2.72 (1.22–6.10)* – –
Etidronate 1.43 (1.33–1.53)* 1.52 (1.01–2.28)* 0.77
Raloxifene 1.52 (1.17–1.98)* 1.05 (0.22–5.10) 0.65
Strontium – – –
Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209
ALENDRONATIN TİP 2 DM’DE KEMİK MİNERAL
YOĞUNLUĞU VE KEMİK DÖNGÜSÜNE ETKİSİ
FIT DATA 11 MERKEZ, 6458 hasta, Tip 2 DM lu 297
hasta randomize, kör, plasebo kontrollu
ALENDRONAT 2 yıl 5 mg sonra 1 yıl 10 mg
3 yıl sonunda ALN kullananlarda lomber vertebrada
+ %6.6 kalçada +%2.4
Plasebo gruplarında tüm bölgelerde azalma
BMD artışı DM olsun veya olmasın aynı.
Plasebo grubundaki diyabetli kadınlar diyabet olmayanlara
göre daha fazla kemik kaybediyor.
Keegan T H et al. Dia Care 2004;27:1547-1553
Mean percent change
(SE) in total hip BMD
and lumbar spine BMD
in diabetic and
nondiabetic women, by
treatment group.
▴, ALN, nondiabetic
women;
▪, ALN, diabetic women;
▵, placebo, nondiabetic
women;
□, placebo, diabetic
women.
Keegan T H et al. Dia Care 2004;27:1547-1553
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROTİK TİP 2 DM OLAN
VE OLMAYAN JAPON KADINLARDA 3 YILLIK
ALENDRONAT TEDAVİSİ
151 postmenopozal osteoporotik kadın (yaş 68)
16 kadın DM
Alendronat 35 mg/hafta 3 yıllık tedavi
Lomber vertebra + %9.4
NTx - %40 ; ALP -% 21
DM olmayan grupta kırık % 13.3; DM grubunda %12.6
Iwamoto, 2011, Diab Res & Clin Pract 93, 166 - 173
Iwamoto, 2011, Diab Res & Clin Pract 93, 166 - 173
Iwamoto, 2011, Diab Res & Clin Pract 93, 166 - 173
Alendronat diyabetik hastalarda daha mı az
etkili?
26 Tip 2 DM hastada alendronat 4.8 yıl
Diyabetiklerde total kalça, femur boynu, ön kol KMY artışı
diyabetik olmayanlara göre daha az.
Total kalça - % 5.6 (vs nondiyabetik: +%1.4)
Femur boynu -%8.1 (vs nondiyabetik + %1.1)
Dağdelen, 2007, Adv Ther 24: 1314
DİYABETLİ HASTALARDA ANTİREZORPTİF
İLAÇLAR KEMİK DÖNGÜSÜNÜ AŞIRI
BASKILIYOR MU?
Alendronat ve risedronat B-ALP ve NTx %40-
50 azalma
Raloksifen B-ALP OC, CTx de %30-50 azalma
Diyabet zaten formasyonda %2-66 azalma
yapar, üzerine %30-50 azalma ??
Böylece kemiğin eskimesi, mikrofraktürlerin
yoğunlaşması artar mı ?
Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209
DİYABET VE KEMİK
Farelerde düşük osteokalsin düzeylerinde beta cell proliferasyonu azalır. Glukoz intoleransı ve insülin rezistansı oluşur. Lee, 2007, Cell, 130: 456
Rekombinan karboksile olmamış osteokalsin
diyabet, metabolik sendrom, obezite ve hiperglisemi gelişmesini önlemektedir.
Ferron, 2008, Proc Natl Acad Sci USA 105: 5266
ALENDRONAT KULLANANLARDA YENİ
TEŞHİS EDİLEN TİP 2 DM DAHA MI AZ?
Osteoporoz ilaçları (bisfosfonat, raloksifen,
stronsiyum, denosumab) osteokalsini azaltır. Diyabet
artışı beklenirdi.
Halbuki alendronat ile tedavi edilen Tip 1 DM lu
hastalarda insülin ihtiyacı 1.yılda %22, 2.yılda %36
azalmıştır. Sadece Ca ve D vit. bu etkiyi
göstermemiştir.
Maugeri, 2002, Arch Gerontol Geriatr 34: 117
ANTİREZORPTİF KULLANANLARDA YENİ
TEŞHİS EDİLEN TİP 2 DM DAHA MI AZ?
ilaç Tip 1 DM Tip 2 DM
Alendronat 0.84 0.71 * (0.59-0.85)
Etidronat 0.98 0.77 * (0.69-0.86)
Raloksifen 1.61 0.46 * (0.25-0.87)
* p< 0.05
Alendronat
Etidronat
Raloksifen DDD: belirlenmiş günlük dozu tam alma
Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int, 89: 265
RİSEDRONAT ve AKTİF D VİTAMİNİ
Risedronat kardiyovasküler mortaliteyi azaltır. Steinbuch, 2002, Regul Toxicol Pharmacol 35: 320
2.5 mg/g RİSEDRONAT ve 1 µg ALFAKALSİDOL 1 yıl boyunca verildiğinde hem kemik mineral yoğunluğunu artırmış, hem de abdominal aort kalsifikasyon skoru ve plak skorlarında ilerlemeyi durdurmuş, buna karşılık kontrol grubunda progresyon olmuştur. Kanazawa, 2010, Am J Med Sci 339: 519
BİSFOSFONATLAR ve AKTİF D
VİTAMİNİNİN ATEROSKLEROZA ETKİLERİ
Aterosklerotik plak içinde yer alan mineral çekirdek hidroksiapatit ile benzerlik gösterir. Lusis, 2000, Nature, 407: 233
Bisfosfonatlar plak içinde yoğunlaşmaktadır.
Bisfosfonatlar aterosklerozun ilerlemesini durdurur.
Klodronat yüksek kolesterol diyeti verilen tavşanlarda aterom plak progresyonunu durdurur. Ylitalo, 1994, J Lab Clin Med, 123: 769
Risedronat TNF alfa azalması D’Amalio, 2008, J Bone Miner Res 23: 373
1,25 OH2 D Tip2 DM hastalarının monositlerinde TNF alfa, IL-6, IL-1 azalması Giulietti, 2007, Diabetes Res Clin Pract 77: 47
DİABET VE HRT
CEE 0,625 mg/gün insülin sensitivitesini
etkilemez, 1.25 insülin sensitivitesini azaltır.
Kombine tedavide medroksiprogesteron asetat
insülin sensitivitesini azaltır, noretisteron
etkisiz.
Dydrogesteron 10 mg/gün insülin hassasiyetini
artırır.
KUOPIA ÇALIŞMASI
HRT KULLANIMI DİYABETE YAKALANMA RİSKİNİ AZALTIR
Pentti K et al. Eur J Endocrinol 2009;160:979-983
DİABET VE HRT
HERS çalışması: 2029 kadında
HRT alanlarda yeni DM %6,2 plasebo grubunda %9,5 Kanaya, 2003, Ann Intern Med, 138:1
WHI çalışması: E+P kolunda 10000 kadında mutlak diyabet azalması 15 kadın Margolis, 2004, Diabetologia, 47: 1175
Transdermal östrojen kullanan non-obez postmenopozal kadınlarda DM azalması Rossi, 2004, Diab care, 27: 645
MORE ÇALIŞMASINDA Raloksifenin Tip
2 DM’lu Hastaların Glisemik kontrolu ve
Kardiovasküler Risk Faktörlerine Etkisi
5133 kadından 202’si Tip 2 DM
3 yıllık çalışma sonunda glisemik kontrola etkisinin olmadığı
Bazal açlık glisemisi dikkate alındığında RLX alanlarda daha fazla glukoz düşüşü,
trigliserid değişikliği yok,
total kolesterol, LDL, fibrinojen azalır,
apo A1 artar, apo B azalır. Barrett-Connor, Clin Ther 2003; 25: 919
ÖZET
Diyabetik osteoporoz gereği gibi
değerlendirilerek tedavi edilmemektedir.
FRAX da yeni uyarlamalar ?
Diyabetik osteoporotiklerin yeterli kalsiyum ve
D vitamini almaları sağlanmalıdır.
Bisfosfonatlar diyabetiklerde, diyabetik
olmayanlara benzer etki göstermektedir.
Bisfosfonatlar ve HRT yeni diyabet ortaya
çıkışını geciktirmektedir.