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靶向给药系统（Targeted Drug Delivery System）
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内容
• 概述
• 靶向制剂的设计原理
• 被动靶向
• 主动靶向
• 物理化学靶向
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概述
• 药效和毒副作用 药效
副作用
靶向给药系统
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概述
• 定义：–系指药物或载体进入体循环后，选择性的浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
• 1906年Ehrlich，提出概念
• 20世纪70-80年代，发展
• 1993年，Florence AT，Journal of Drug Targeting
• 分子生物学、生物材料学、免疫学、药物化学
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概述
• 分类
组织、器官
细胞
细胞器
部位
被动
主动
物理化学
靶向传递机制
口服
直肠
鼻腔
眼用
皮肤
给药途径
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靶向传递机制
• 被动靶向
–粒径
• <50nm 骨髓
• 200-400nm 浓集于肝，随后被清除
• <7um 肝、脾网状内皮系统
• >7um 肺静脉中截留
• <200nm, 肿瘤（EPR效应)
–表面性质
• 荷电性
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• 主动靶向
–配体修饰
–单克隆抗体修饰
–专一性很强
–“生物导弹”
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• 物理化学靶向
– pH
–温度
–磁
–栓塞
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• 靶向给药系统的评价
相对摄取率Re Re=(AUCi)p/(AUCi)s
re大于1有靶向性，愈大靶向效果愈好。 靶向效率Te
Te=(AUC)靶/(AUC)非靶Te 值愈大，选择性愈强。
峰浓度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)s
Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。
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• 靶向给药系统的评价
–综合靶向效率
表示制剂对所有非靶组织对靶组织的选择性
1
( )
( )
Tn
NTi
AUCT
AUC
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• 靶向给药的发展
–从器官靶向到细胞、分子靶向
–新载体、新材料
–新靶头的发现
–靶向机制研究
–无法突破所存在的问题
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靶向制剂设计原理
• 细胞生物学基础
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靶向制剂设计原理
• EPR效应Enhanced Permeability and Retention effect
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被动靶向制剂
• 微粒的性质
–粒径
–荷电
• 微粒给药系统
–脂质体
–纳米粒
–胶束
–微乳
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被动靶向制剂
• 纳米粒
–紫杉醇白蛋白纳米粒（ABRAXANE）
–紫杉醇100mg
–人血白蛋白900mg
– 130nm
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被动靶向制剂
• 固体脂质纳米粒（SLN）
–固体脂质
–磷脂
–表面活性剂
–具有纳米粒的靶向特征
–具有类似乳剂的淋巴定向性
–抗癌、抗炎的药物
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被动靶向制剂
• 聚合物胶束
–两亲性高分子在水中自发形成的一种核壳结构的纳米粒
– 10-100nm
– Genexol
• 30mg 紫杉醇+150mg mPEG-PDLLA
• FDA Ⅱ期临床
• 韩国Ⅲ期临床
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• 树状大分子（Dendrimer）
– 1978年首次合成
– 1985，Tomalia合成PAMAM
1. 始发的内核2. 重复单元3. 末端官能团可以修饰4. 包裹药物5. 键合药物
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PEI ＰＡＭＡＭ
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• 纳米乳
–淋巴系统定向性
–防止癌细胞从淋巴途径转移
• 微球
–粒径>7um,作为肺部靶向
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主动靶向制剂
• 前体药物
• 修饰的微粒系统
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主动靶向制剂
• 前体药物prodrug
–利用靶部位特定酶系统，使其在靶部位转换为母体药物
–在药物分子中引入特殊基团，改变药物体内的分布特征
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主动靶向制剂
• 前体药物– 脑靶向
• 增加药物脂溶性• 海洛因（吗啡的二酰基衍生物）
– 结肠靶向• 奥沙拉嗪• 偶氮键连接两分子5-氨基水杨酸
– 肾脏靶向• 雷公藤内酯醇-溶菌酶
– 肝靶向• 去唾液酸糖蛋白• 低密度脂蛋白• 高密度脂蛋白• 半乳糖
– 肿瘤靶向• 核苷磷酸酶
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主动靶向制剂
• 修饰的载体
–表面处理
• 改变微粒的表面疏水亲水性质
• 改变表面电学性质
• 改变空间位阻和柔性– PEG脂质体
–抗体介导
–受体介导
靶向细胞类型 细胞识别的糖残基
肝细胞 半乳糖、岩藻糖
纤维细胞 甘露糖-6-磷酸酯
肺/心细胞 半乳糖
白细胞 6-氨基-甘露糖
单核吞噬细胞 甘露糖、N-乙酰葡糖胺
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物理化学靶向制剂
• 磁性靶向制剂
• 超细磁流体的制备Fe2+ + 2Fe3+ + 8OH- →Fe3O4 + 4H2O
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99mTc标记明胶磁性微球在体内分布H：心 L：肺 K：肾 B：膀胱复旦大学药剂学精品课程版权所有
物理化学靶向
• 热敏靶向制剂– 热敏脂质体
• 凝胶态向液晶态的转变
– 热敏凝胶
反相凝胶微粒(Negative thermo-sensitive microgel particles):体积随温度升
高而减小，又称为热缩型凝胶微粒。
• 主要是以N-异丙基丙烯酞胺的聚合物为主
正相凝胶微粒(Positive thermo-sensitive microgel particles) 随温度升高而
体积增加的为，也称为热胀型凝胶微粒。
• 主要以聚丙烯酞胺(PAAM)和聚丙烯酸(PAAC)为基材，而形成互穿
聚合物网络(IPN)结构的凝胶。
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物理化学靶向
• pH敏感
–肿瘤部位的pH略低于正常组织的pH
– pH敏感脂质体
– pH敏感胶束
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物理化学靶向制剂
• 栓塞靶向制剂
通过插入动脉的导管将栓塞剂输入到靶组织或器官的
一种医疗技术。
切断肿瘤组织供血
肝动脉栓塞
缓慢释放药物
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