広島大学病院 総合医療研究推進センター

川上 由育

2016/7/30

平成28年度 赤十字血液シンポジウム

臨床現場における抗HCV療法の変遷

～DAA治療によりどのようにかわったか～

C型肝炎ウイルス

1989年に初めて発見された． 多くの原因不明の肝炎は C型慢性肝炎であることがわかった． 以前はnonA, nonB肝炎として扱われていた．

2

治療はインターフェロンの単独療法 1990年〜

都道府県別のHCV感染者率（節目検診）

0.9％未満

0.9以上1.1％未満

1.1以上1.2％未満

1.2以上1.4％未満

1.4％以上

田中 隆ほか：日本臨牀 2004;62（増刊号7）:611より作成

平成14年度節目検診で

「現在、C型肝炎に感染して

いる可能性が極めて高い」と

判定された者の割合

西日本でHCV感染者が多い

男性

佐賀県

愛媛県

福岡県

広島県

鳥取県

和歌山県

山梨県

大分県

徳島県

青森県

女性

佐賀県

福岡県

和歌山県

広島県

熊本県

愛媛県

徳島県

大阪府

大分県

鳥取県

都道府県別の肝臓癌による死亡率（2012年）

1位

2位

3位

4位

5位

6位

7位

8位

9位

10位

男性

女性

国立がん研究センターがん対策情報センター

西日本で肝癌の死亡率が高い

C型肝炎に対するIFN効果別の肝発癌率

p＜0.0001

5 10 15 20（年）

IFNなし 肝発がん率

（％）

IFNにてSVR

IFNにて非SVR

Ikeda, et al. Hepatology 1999より引用改変

5

IFNでウイルスを排除できれば 肝発がんのリスクを減らせる

0

20

50

40

30

10

軽度

中等度

肝硬変

F1 F2

F3

F4

高度

ウイルス駆除

0.5% 1.5% 5.0% 8.0% 年率発癌率

肝病変の進行度と発癌率

肝線維化の程度により発がん率が違う

ウイルス駆除(肝炎沈静) できれば肝線維化の程度 は改善される （約5年で1段階改善）

ALT高値持続

ALT*基準値内

ALT値により肝線維化 の進行速度が違う

6

*ALT基準値 個々のALT正常値

血小板数 20万 15万 12万 8万未満

本日のお話の内容

• インターフェロン(IFN)ベース時代

• ウイルス複製抑制剤(DAA)）時代 （IFNフリー時代） • DAA治療の問題点

• 今後の抗HCV治療

本日のお話の内容

• インターフェロン(IFN)ベース時代

• ウイルス複製抑制剤(DAA)）時代 （IFNフリー時代） • DAA治療の問題点

• 今後の抗HCV治療

インターフェロンの役割

インターフェロン

抗ウイルス蛋白誘導

免疫賦活

人間がもともと持ち合わせている

免疫力を増強させることにより

感染した肝細胞をやっつける

人間がもつサイトカイン（蛋白質）を誘導してウイスルをやっつける

人間がもともと持ち合わせている力を利用した治療法

→よく効く人と効かない人がいる（個人差）

問題点

初期（治療開始～２週間以内）

・風邪の様な症状（しだいに軽快）：

発熱、全身倦怠感、頭痛、筋肉痛、関節痛など

・発疹

中期（治療２週～３か月以内）

・食欲不振、不眠、うつ状態、視力障害

後期（治療３か月以降）

・脱毛（治療終了後に回復）

・間質性肺炎：から咳、運動時の息切れ

・甲状腺機能異常

・糖尿病の悪化

インターフェロンの副作用

副作用が多い 問題点

0

20

40

60

80

100

(%)

1b型

2a型

その他

70％

20％

Genotype2に対する治療

10％

2b型

IFN治療ベースの治療でも高い治療効果がある

IFN/RBV PegIFN/RBV

24週

74%

84%

24週

genotype1b型高ウイルスに対する

IFN 単独治療成績

IFN-単独 IFN-単独

0

20

40

60

10.3%

(36/349）

80

100

(%)

24週

(治療法)

(治療期間) 12

IFN単独治療は効果が

非常に悪かった

インターフェロン リバビリン

免疫調整作用 抗ウイルス蛋白誘導

免疫賦活

genotype1b型高ウイルスに対する

IFN ＋リバビリン治療

IFN-単独 IFN-単独

IFN-/RBV PegIFN-/RBV

0

20

40

60

10.3%

(36/349）

16%

(18/115)

47.6%

(121/)

80

100

(%)

24週 24週 48週

(治療法)

(治療期間) 14

50%まで治療成績が上昇

2010年までの標準治療法となる

genotype1b型高ウイルスに対する

IFN ＋リバビリン治療成績

インターフェロン

リバビリン

免疫調整作用

抗ウイルス蛋白誘導

免疫賦活

DAA(direct acting antiviral)

ウイルスが増えていくために必要な蛋白質を直接阻害する

個人差はないがウイルスにより効果に違いがある

DAA

ウイルス複製抑制

genotype1b型高ウイルスに対する

IFN ＋リバビリン+DAA治療

インターフェロン

IFN-単独 IFN-単独

IFN-/RBV PegIFN-/RBV

0

20

40

60

10.3%

(36/349）

16%

(18/115)

47.6%

(121/)

80

100

(%)

24週 24週 48週

(治療法)

(治療期間)

テラプレビル/ PegIFN-/RBV

79.4% (212/267)

24週

シメプレビル/ PegIFN/RBV

24週

75.9% 60/79

16

バニプレビル/ PegIFN/RBV

24週

79.3%

131/165

genotype1b型高ウイルスに対する

IFN ＋リバビリン+DAA治療成績

80%まで治療成績が上昇

安全性（有害事象）

17

共通 薬剤特有

インターフェロン

リバビリン

テラプレビル 2011

シメプレビル 2013

バニプレビル 2014

肝障害（ALT/AST上昇、ビリルビン上昇）

• 皮膚症状

• 貧血

• 腎機能障害

インターフェロン

リバビリン

インターフェロン

リバビリン

肝障害（ALT/AST上昇、ビリルビン上昇）

後から承認された薬剤は安全性に優れている

プロテアーゼ阻害剤+PEG-IFN/RBVのSVR率

(国内第3相試験)

(%)

0

20

40

60

80

100 91.7%

(22/24)

96.6%

(28/29)

38.5%

(10/26)

前治療

無効

前治療歴

なし

前治療

再燃

73%

(92/126)

88.1%

(96/109)

34.4%

(11/32)

18

83.7%

(82/98)

92%

(23/25)

#61.9%

(26/42)

#PI:24週

テラプレビル

シメプレビル

バニプレビル

IFN効果が悪い

場合は有効率が低い

(IFNの効果が期待できるgroup) (IFNの効果が期待できないgroup)

19

プロテアーゼ阻害剤+PEG-IFN/RBV

で治療ができない•有効性が期待できない集団

副作用などでIFNが使用できない

透析や腎障害などでリバビリンが使用できない

肝硬変のため有効性が期待できない

前治療無効あるいはIL28B遺伝子マイナーのためIFNの効果が期待できない

20

IFNベース時代の抗HCV療法

患者側： • 副作用が強く治療期間も長い

• *費用が高いのに治らない

• 通院が大変（仕事の休職や退職など）

*肝炎治療助成制度(2008年より施行） 世帯の市民税

23万5千円以上：自己負担額2万円

23万5千円未満：自己負担額1万円

医師側： • 副作用が心配

• 効果が期待できない

• 自覚症状がない、肝機能が正常などから

IFNの必要性がないと判断（特に非専門医）

上記理由により抗ウイルス療法があまり積極的にされなかった

本日のお話の内容

• インターフェロン(IFN)ベース時代

• ウイルス複製抑制剤(DAA)）時代 （IFNフリー時代） • DAA治療の問題点

• 今後の抗HCV治療

インターフェロンを用いない

新しいDAA併用療法

C型肝炎ウイルスの構造と複製

翻訳およびプロセッシング セリン

プロテアーゼ RNAポリメラーゼ

Core E1 E2 NS2 NS3 NS 4A NS4B NS5A NS5B 5‘ 3‘

P7

E1 E2 NS2 NS3 NS

4A NS4B NS5A NS5B P7 C

NS3/4Aプロテアーゼ

NS5A

NS5Bポリメラーゼ

働き

HCV非構造蛋白（NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5B）の境界を切断する

NS5Aを中心として複製複合体を形成する

RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)を有しておりHCVを増殖させる

酵素 酵素

宿主因子

23

Liver International February 2013

Tarik Asselah and Patrick Marcellin

C型肝炎ウイルスの構造

25

C型肝炎ウイルスの構造と複製

NS3/4 蛋白の役割： HCV非構造蛋白（NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5B）の境界を切断する

NS3/4阻害剤：活性部位において基質の結合部を競合的に阻害する

Nature Reviews Microbiology 11, 482–496 (2013) doi:10.1038/nrmicro3046

C型肝炎ウイルスの構造と複製

NS5A 蛋白の役割：NS5Aを中心として複製複合体を形成する

NS5A阻害剤：NS5Aの2量体に結合して阻害する

27

C型肝炎ウイルスの構造と複製

NS5B 蛋白の役割： RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)を有しておりHCVを増殖させる

NS5B阻害剤：NS5Bに取り込まれて阻害する

NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤 NS5A阻害剤 NS5Bポリメラーゼ阻害剤 治療間

アスナプレビル ダクラタスビル 24週

レディパスヴィル ソフォスブビル（核酸型） 12週

パリタプレビル/リトナビル オムビタスビル 12週

インターフェロンフリーの経口剤(2016 年7月時点）

G1に対する治療法

28

ハーボニー®

ヴィキラックス®

NS5A阻害剤がKey drug

2014/9

2015/9

2015/12

29

プロテアーゼ阻害剤+PEG-IFN/RBV

で治療ができない•有効性が期待できない集団

に対するDAA治療

副作用などでIFNが使用できない

透析や腎障害などでリバビリンが使用できない

肝硬変のため有効性が期待できない

前治療無効あるいはIL28B遺伝子マイナーのためIFNの効果が期待できない

30

IFN効果不良

（IL28Bマイナー

/IFN前治療無効）

レディパスヴィル＋ソフォスブビル (ハーボニー® )

パリタプレビル/リトナビル+オムビタスビル

(ヴィキラックス® )

プロテアーゼ阻害剤+PEG-IFN/RBV

で治療ができない•有効性が期待できない集団

に対するDAA治療の効果

アスナプレビル＋ダクラタスビル

IFN不適格•不耐容 肝硬変

84.3%

80.5%(70/87)

87.4%(118/135) 90.9%(20/22)

ND

100%(25/25)

100%(40/40)

93.4%(57/61) 90.5%(38/42) ND

93.6%(44/47)

100%(19/19)

IFNベース治療が期待できない集団に対しても高い効果が得られる

31

プロテアーゼ阻害剤+PEG-IFN/RBV

で治療ができない•有効性が期待できない集団

に対するDAA治療

副作用などでIFNが使用できない

透析や腎障害などでリバビリンが使用できない

肝硬変のため有効性が期待できない

前治療無効あるいはIL28B遺伝子マイナーのためIFNの効果が期待できない

肝外病変（HCV関連腎症）はウイルス排除により改善する

DCV/ASV治療によりHCVが排除されると浮腫および低Alb血症が

改善し、腎機能も正常値まで回復した

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

ALT

ALB

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

0

0.5

1

1.5

2

2.5

e-GFR

Cr

DCV/ASV

Tsuge M, Chayama K, et al. Hepatol Res.2016; in press.

HCV感染による肝外病変

•クリオグロブリン血症 •シェーグレン症候群、乾燥性角結膜炎、唾液腺炎 •糸球体腎炎 •扁平苔癬 •リンパ腫 •筋炎 •関節炎 •肺線維症 •多発性結節性動脈炎 •自己免疫性肝炎 •遅発性皮膚ポルフィリン症

免疫異常と関連して発症し、肝炎の活動性とは無関係 HCVを駆除することにより軽快する

33

HCV抗体陽性率 276/1470（18.8%）

肝硬変による死亡率

HCV抗体陽性 8.8% 陰性 0.4%

肝細胞癌による死亡率

HCV抗体陽性 5.5% 陰性0%

HCV感染が透析患者の重要な生命予後決定因子である

23.2 33

67 76.8

EIJUN NAKAYAMA et al. JASN 2000;11:1896-1902

HCV抗体陽性透析患者の死亡率33.0%で、陰性患者の死亡率23.2%

と比較して有意に高率であった。

HCV抗体別透析患者の死亡率

透析患者の死亡原因（HCV感染vs非肝炎）

循環器疾患

脳血管疾患

感染症

悪性腫瘍

肝硬変・肝癌

その他

臨床透析vol.30.No7.2014

HCV感染透析患者の肝硬変・肝癌による死亡率は 非常に高率である。

40%

死亡率

25.2%

死亡率

36.1%

死亡率

26.4%

6.2%

2006年〜2012年 HCV抗体陽性率（11.4％）

研究 死亡率のHR 95% CI 国

DOPPS＊

Pereira

Stehman-Breen

Nakayama

Espinosa

Johnson

Johnson

1.22

1.41

1.97

1.57

1.62

1.37

1.29

1.11-1.33

1.01-1.97

1.16-3.33

1.23-2.00

1.05-2.49

1.15-1.62

1.05-1.58

国際

米国

米国

日本

スペイン

日本

オーストラリア／ニュージーランド

HCV感染透析患者の死亡リスク（海外データ含む）

HCV非感染透析患者と比べ、HCV感染透析患者は死亡リスクが高いことが多くの臨床試験から報告されている。

HRはHCV感染患者とHCV非感染患者を比較している。 ＊DOPPSのフェーズ1～3（1996～2008年）。

Goodkin DA et al. Am J Nephrol 2013; 38: 405-412

HCV感染透析患者における 抗ウイルス療法の有無別生存率（海外データ）

HCV感染透析患者は、抗ウイルス療法を施行することで生存率が高くなる。

Goodkin DA et al. Am J Nephrol 2013; 38: 405-412

100

80

60

40

20

0

累積生存率

0 2 4 6 8 10 12 14 （年）

抗ウイルス療法施行（n=42） 抗ウイルス療法未施行（n=3,037） HR（95%CI）=0.47（0.17-1.26）

抗ウイルス療法施行

抗ウイルス療法未施行（調整）

抗ウイルス療法未施行（未調整）

（％）

DOPPS組入れ後の期間

安全性

DCV 60mg 1日1回

ASV 200mg 1日2回

目的：ダクラダスビル＋アスナプレビル治療の透析患者に対する

安全性と有効性をPKにて確認する

デザイン：多施設共同、オープン、単群

日赤：肝臓（辻、森、高木、本田、相坂） 腎臓（心石、横山） 対象：最低５年の生存が見込める透析患者

Genotype1b型、20歳以上 、肝癌なし、肝硬変の場合ChildA

NS5A耐性なし

目標症例数：20例

評価項目：PK(7日目）、SVR12、安全性

24 +12 weeks 0 Follow up

1

PK study

治療開始１週目 投与前、1、2、3、4、5or6 時間(6ポイント) ノンコンパートメントモデル解析にダグラタスビル及びアスナプレビルの薬物パラメータ(AUC、Ctrough)を算出する。

（対照として非透析患者のPK studyの研究も並行して実施）

有効性

透析患者に対するDCV+ASVの安全性と有用性をPharmacokineticsより検討し治療が可能

であることを明らかにした

Kawakami Y, Chayama K, et al. J Viral Hepat.2016; in press

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

0 1 2 3 4 6

アスナプレビル血中濃度動態

HD control

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 1 2 3 4 6

ダクラダスビル血中濃度動態

HD control

controlよりHD は

Tmaxが延長、Cmaxが低い

DCVのTrougはHDの方が高い

AUCは両剤ともにHDが低い

Kawakami Y, Chayama K, et al.

J Viral Hepat.2016; in press

PK

-5

-4.5

-4

-3.5

-3

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

透析

コントロール

0 2day 4day 7day

HC

V R

NA

(lo

g/m

L)

症状 HD n=18 コントロール n=54

肝機能障害 3(16.6%) 17(31%)

倦怠感 1(5.6%) 5(9.2%)

発熱 1(5.6%) 4（7.4%）

鼻炎 0 6(11.1%)

頭痛 0 6(11.1%)

下痢 2(11.1%) 0

転倒（頸椎炎） 1(5.6%) 0

HCVの早期動態 有害事象 有効性 安全性

HDの方がウイルス低下量が大きい

SVR12はともに100% 特にASVの副作用である

肝障害がHDでは少ない

透析患者に対しても安全に高い効果が得られる

アミオダロンの併用により、

徐脈等の不整脈があらわれるおそれがあり、

海外の市販後において死亡例も報告されている。

高度腎障害（eGFR＜30mL/分/1.73m2）、透析に対しては使用できない

アミオダロンの適応疾患： 心室細動、心室性頻拍

心不全（低心機能）又は肥大型心筋症に伴う心房細動

安全性（有害事象）

40

共通 薬剤特有

鼻咽頭炎

30％

6%

頭痛

16%

28％

アスナプレビル/

ダクラタスビル

レディパスヴィル/ ソフォスブビル

パリタプレビル/リトナビル

オムビタスビル

ハーボニー®

ヴィキラックス® 8% 17％

肝障害（ALT/AST上昇）

Ca拮抗剤（高血圧の薬）を一緒に飲むと薬が効きすぎて

血圧が下がる（リトナビルが原因）。

肝障害（ALT/AST上昇）

2014/9

2015/9

2015/12

本日のお話の内容

• インターフェロン(IFN)ベース時代

• ウイルス複製抑制剤(DAA)）時代 （IFNフリー時代） • DAA治療の問題点

• 今後の抗HCV治療

ダクルインザとスンべプラ ジェノタイプ1b症例における主な耐性部位

アミノ酸置換 EC50

(pM) WTに対する

倍率

WT（野生型） 2.6±0.3 1

L31F 12.6±1.2 5

L31M 8.4±1.9 3

L31V 61±15 23

Y93H 49.2±12.8 19

Y93N 73.5±5.5 28

L31F+Y93H 14,874.3±1,762.9 5,721

L31M+Y93H 10,989.4±122.9 4,227

L31V+Y93H 21,674.5±9,461.3 8,336

ダクラタスビル アスナプレビル

Fridell R, et al. ANTIMICROB AGENTS

CHEMOTHER. 2010;54(9):3641

アミノ酸置換 EC50

(nM) WTに対する

倍率

WT（野生型） 0.86±0.3 1

D168A 109±19 127

D168C 56±4 65

D168E 67±11 78

D168G 13±4 16

D168H 85±24 98

D168V 241±17 280

D168Y 205±29 238 McPhee F, et al. ANTIMICROB AGENTS

CHEMOTHER. 2012;56(7):3670

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

薬剤耐性をウイルスが持っている場合は効果が悪くなる

問題点１

DAA未治療者における薬剤耐性の割合

NS5A製剤に対する薬剤耐性はDAA未治療者の16-18%に存在する

一方、

NS3製剤やNS5B製剤は非常に少ない

43

NS3耐性

D168

10 %

1% Virology Journal 2013,10:355

NS5A耐性

Y93

L31 6.6% 日本の治験

14 %

4%

NS5B耐性

S282T なし

Virology Journal 2013,10:355 日本の治験

NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤 NS5A阻害剤 NS5Bポリメラーゼ阻害剤 治療間

アスナプレビル ダクラタスビル 24週

レディパスヴィル ソフォスブビル（核酸型） 12週

パリタプレビル/リトナビル オムビタスビル 12週

インターフェロンフリーの経口剤(2016 年7月時点）

G1に対する治療法

44

ハーボニー®

ヴィキラックス®

NS5A阻害剤がKey drug

NS5A薬剤耐性をウイルスが持っている場合は

効果が悪くなる

C型慢性肝炎（1b型高ウイルス）に対する

IFN freeの治験でのNS5A薬剤耐性別治療成績

0

20

40

60

80

100

(%)

24週

(治療法)

(治療期間) 45

Y93H Y93変異なし アスナプレビル/ ダクラタスビル

91.1%

(174/191)

45%

(14/31)

12週

Y93変異なし レディパスヴィル/ ソフォスブビル

100%

(116/116)

100%

41/41)

12週

Y93変異なし パリタプレビル/ オムビタスビル

99%

(301/304) 83%

(39/47)

Y93H Y93H

ハーボニー® ヴィキラックス®

46

循環器系 代謝系 腎泌尿器系 消化器系 神経系

Ca拮抗薬

ARB

ACE阻害薬

α遮断薬

αβ遮断薬

中枢性交感神経抑制薬

β遮断薬

DPP4阻害薬

速効型インスリン分泌促進薬

SU αGI

インスリン

尿酸生成抑制薬

多価不飽和脂肪酸

HMG-CoA還元酵素阻害剤

掻痒症治療薬

高リン血症治療薬

高K血症治療薬

Ca

受容体作動薬

ビタミンD

抗血栓薬

PPI

非ベンゾジアゼピン系

ベンゾジアゼピン系

HD1 ● ● ● ● ● ● ● HD2 ● ● ● ● ● ● HD3 ● ● ● ● ● ● ● HD4 ● ● ● ● ● ● ● HD5 ● ● ● ● ● ● ●

HD6 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

HD7 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● HD8 ● ● ● ● HD9 ● ● ● ● ● HD10 ● ● ● ● ● HD11 ● ● ● ● HD12 ● ● ● ● ● ● ● HD13 ● ● ● ● ● ● HD14 ● ● ● ● ● ● HD15 ● ● ● ● ● HD16 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● HD17 ● ● ● ● ● ● ● HD18

対照１ ● ● 対照２ ● ● ● ● ● ● ● ● ● 対照３ ● ● ●

併用薬剤一覧(Pkstudy) 共通 HD 対照 問題点２

47 日本肝臓学会 C型肝炎治療ガイドライン（第4.1版） 2015年12月

DAAにおける併用禁忌、注意薬剤

H2 ブロッカー

PPI

制酸剤

代謝系薬

消化器系薬

スタチン

抗HIV薬

抗結核剤 感染症薬

OATPを介したスタチンの肝臓への取り込みを阻害

→スタチンの血中濃度が上昇する

DCV/ASVとOBV/PTV/r

はともに

NS5A阻害＋NS3阻害剤

である

SOF/LDVは

NS5B阻害＋NS5A阻害剤

である

SOFが腎排泄のため透析

患者へは使用できない

併用禁忌

併用注意

48

抗アレルギー薬

ホルモン薬

その他

日本肝臓学会 C型肝炎治療ガイドライン（第4.1版） 2015年12月

DAAにおける併用禁忌、注意薬剤 併用禁忌

併用注意

49

抗菌薬

抗HIV薬

感染症薬

抗ウイルス薬

抗真菌薬

日本肝臓学会 C型肝炎治療ガイドライン（第4.1版） 2015年12月

DAAにおける併用禁忌、注意薬剤

CYP3A4を阻害

→DCV/ASVの代謝が

阻害され血中濃度が

上昇する

併用禁忌

併用注意

50

抗不整脈薬

Ca拮抗薬

循環器系薬

その他

日本肝臓学会 C型肝炎治療ガイドライン（第4.1版） 2015年12月

DAAにおける併用禁忌、注意薬剤

リトナビルのCYP3A4を阻害

→Ca拮抗剤の血中濃度が

上昇する

併用禁忌

併用注意

51

睡眠薬

抗不眠薬 その他

抗てんかん薬

免疫抑制薬

中枢神経系薬

呼吸器系薬

日本肝臓学会 C型肝炎治療ガイドライン（第4.1版） 2015年12月

DAAにおける併用禁忌、注意薬剤

ホルモン薬

CYP3A4を誘導薬

→DCV/ASVの代謝が

促進され血中濃度が

低下する

シクロスポリがOATP1B1を阻害

→ASVの肝臓への取り込みを

減少させ血中濃度が低下する

併用禁忌

併用注意

aa168

aa31

aa93

WT

99.8%

WT

0.6%

Y93H

99.4%

L31S

0.2%

NS3

NS5A

WT

100%

D168V/A

98.9%

D168V/A

98.6%

WT

91.9%

WT

100%

Y93H

100%

(週)

4

5

6

7

8

0 4 8 12 16 PT4 PT8

2

<1.2

3

DCV + ASV

PT12 PT16 PT20 PT24 PT28 PT32 PT52 PT108

HCV RNA (log IU/ml)

WT

100%

WT

100%

Y93H

100%

L31M

99.9%

L31M

100%

Y93H

100%

Y93H

100%

L31M

100%

L31M/I

99.8%

L31M/V

99.7%

Y93H

99.8%

Y93H

99.8%

L31M/V

100%

52

DAA治療に失敗した場合(1) 問題点３

aa168

aa31

aa93

WT

99.2%

L31M

0.8%

NS3

NS5A

WT

100%

D168V/A

91.5%

WT

99.8%

Y93H

99.9%

(週)

WT

100%

WT

100%

L31M/I

99.0%

L31M/I

100%

Y93H

99.8%

Y93H

99.5%

L31M/I

100%

4

5

6

7

8

0 8 16 PT8 PT16 PT24

2

<1.2

3

24 PT32 PT40 PT48 PT56 PT64 PT72 PT96 PT104

DCV + ASV

HCV RNA (log IU/ml)

WT

67.8%

Y93H

32.1%

L31M/I

100%

Y93H

82.9%

53

DAA治療に失敗した場合(2)

治療を失敗（ブレークスルーや再燃） した場合

NS5Aの２重耐性(Y93とL31)となる

アミノ酸置換 EC50

(pM) WTに対する

倍率

WT（野生型） 2.6±0.3 1

L31F 12.6±1.2 5

L31M 8.4±1.9 3

L31V 61±15 23

Y93H 49.2±12.8 19

Y93N 73.5±5.5 28

L31F+Y93H 14,874.3±1,762.9 5,721

L31M+Y93H 10,989.4±122.9 4,227

L31V+Y93H 21,674.5±9,461.3 8,336 Fridell R, et al. ANTIMICROB AGENTS

CHEMOTHER. 2010;54(9):3641

NS5Aに非常に強い耐性をもつウイルスとなる

55

Clinical Infectious Diseases 2015;61(8):1304–6 Jeffrey M. Collins

Hepatitis B Virus ReactivationDuring Successful Treatment of Hepatitis C Virus With Sofosbuvir and Simeprevir

DAA治療中にHBVが上昇する場合がある 問題点４

本日のお話の内容

• インターフェロン(IFN)ベース時代

• ウイルス複製抑制剤(DAA)）時代 （IFNフリー時代） • DAA治療の問題点

• 今後の抗HCV治療

NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤 NS5A阻害剤 NS5Bポリメラーゼ阻害剤 治療間

アスナプレビル ダクラタスビル 24週

レディパスヴィル ソフォスブビル（核酸型） 12週

パリタプレビル/リトナビル オムビタスビル 12週

● ● 12週

● ● ● 12週

◯ ◯ 8週

今後のインターフェロンフリーの経口剤 G1に対する治療法

57

G2に対する治療法

NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤 NS5A阻害剤 NS5Bポリメラーゼ阻害剤 DAA以外 治療期間

ソフォスブビル（核酸型） リバビリン 12週

◯ ◯ 8週

NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤 NS5A阻害剤 NS5Bポリメラーゼ阻害剤 DAA以外 治療期間

◯ ◯ 12週

◯ ◯ リバビリン 12-24週

DAA治療不成功例に対する治療法（現行はなし）

● 承認待ち

○ 治験中

•副作用が少ない

•高い有効率

治療が簡単になったため医師•患者ともに安易に治療しがちだが、

患者の選定、治療薬の選定、患者教育（服薬指導、再感染など）を

行わなければ上記の有効性、安全性は得られない。

IFNフリー時代の抗HCV療法

最後に

• ウイルスを排除できる時代が到来しました

• しかし、これは最終目標ではありません

• 肝疾患に対する最終の目的は肝硬変、肝がんなどにならないようにすることですので治療後の経過観察は必ず実施しましょう

59

ご清聴ありがとうございました