한내분비외과학회지제 8 권 제 4 호 원

Vol 8 No 4 December 2008

250

책임 자 이재복 서울시 구로구 구로동 80

983189 152-080 고려 학교 구로병원 외과

Tel 02-2626-3074 Fax 02-2626-1149

E-mail jbleemdkoreaackr

게재승인일2008년 12월 16일

말기 신부전증에 의한 이차성 부갑상선 기능항진증 환자에서 부갑상선 조직의 세포자가사멸 연구

울산 학교 의과 학 마취통증의학교실 1고려 학교 의과 학 외과학교실

이 유 미ㆍ이 재 복1

The Apoptotic Labeling Index of Parathyroid Tissue in Patients with the Secondary Hyperpara-thyroidism of End Stage Renal Disease

Yu Mi Lee MD PhD and Jae Bok Lee MD PhD1

Purpose The cause of renal hyperparathyroidism is unclear and the role of hyperphosphatamia is the only well estab-lished cause of renal osteodystrophy The long life span of the parathyroid cells and the absence of a definite tissue marker for nodular parathyroid gland prohibit the timing of surgical intervention The discrepancy between proliferation and apoptosis has been proposed as one possible cause of nodular development of the parathyroid gland in patients suffering with renal osteodystrophy In the present study we investigated the apoptotic labeling index of the para-thyroid tissue in patients with renal hyperparathyroidismMethods The parathyroid tissues of 76 patients with renal hyperparathyroidism and those of 33 normal glands were used for determining the level of apoptosis by performing a Tdt-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL) assay The patientsrsquo information was collected by a review of the clinical charts Statistical comparison was done via two tailed t-testsResults The averages of the TUNEL indices were 019 in the normal parathyroid glands and 184 in the hyperplastic parathyroid glands (P=000) The TUNEL index was higher in the oxyphil type of cells than in the chief cells and the water clear cell types (P=001) There was statistically sig-nificant correlation of the TUNEL index with the duration of the dialysis and less than 10 years dialysis showed a 223 index which was higher than that of the longer term dialysis patients (P=000) The preoperative PTH level re-currence the Ki-67 labeling index and the pathologic type didnrsquot show any statistical correlation with the TUNEL index

(P＞005)Conclusion Our findings showed that the TUNEL index is useful for separating the cases of advanced renal hyper-parathyroidism from the early ones and the TUNEL index is well correlated with hyperplastic types of cells A de-crease of apoptosis could be a probable cause of the pro-gression of parathyroid hyperplasia in renal patients who are on dialysis support (Korean J Endocrine Surg 2008 8250-255)

Key Words End stage renal disease Secondary hyper-parathyroidism TUNEL index Apoptosis

중심 단어말기 신부 증 이차성 부갑상선기능항진증 TUNEL index 세포자가사멸

Department of Anesthesiology and Pain Medicine Asan Medical Center University of Ulsan College of Medicine 1Department of Surgery Korea University College of Medicine Seoul Korea

서 론

말기 신부 증 환자는 장기간의 신 체 요법을 시행하면

서 다양한 합병증이 발생하게 되며 빈 고지 증 양장

애 골이 양증(osteodystrophy) 심 질환 험도가 증

가한다(1) 장기간의 신 체 요법 환자에서 발생하는 골이

양증은 이차성 신성 부갑상선기능항진증에 의해 발생하

며 심 계질환의 발생과 사망률의 증가를 가져온다(23)

하지만 부갑상선 세포의 성장을 조 하는 원인은 정확히

밝 진 것이 없고 미만성 증식(diffuse hyperplasia)에서 결

성 증식(nodular hyperplasia)으로 이행되는 과정의 세포

표지자도 알려진 것이 없다 신성 골이 양증 발생시 내과

치료로 부분 치유되고 최근 calcinomimetic의 등장으로

치료 성 이 향상되었다고는 하지만 공여신이 항상 부족

한 신장이식 상황을 고려할 때 부갑상선의 수술 치료가

필요한 경우가 약 5sim10 가량 된다(4-8) 최근 말기 신부

증의 치료 성 향상과 환자들 평균 수명 연장 삶에 질

에 한 심이 높아지면서 골이 양증의 발생 이 에

이유미ㆍ이재복말기 신부 증에 의한 이차성 부갑상선 기능항진증 환자에서 부갑상선 조직의 세포자가사멸 연구 251985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103

Table 1 Patient characteristics of parathyroid TUNEL assay

SecondaryNormal P value

HPT

Number of patients 33 76 -

Age (years) 446plusmn19 521plusmn53 015

Total serum calcium (mgdl) 92plusmn01 106plusmn03 020

Serum phosphate (mgdl) 33plusmn01 69plusmn05 003

Serum intact PTH (pgml) NA 1395plusmn1001 NA

HPT = hyperparathyroidism NA = not available PTH = para-

thyroid hormone Data are expressed as meanplusmnsem Two tailed

t-test for P value

한 치료가 강조되어 수술 치료가 필요한 환자를 구분

하려는 노력이 강조되고 있다(9) 부갑상선 조직의 증식과

세포자가사멸이 말기 신부 증 환자에서 부갑상선 질환의

진행과 어떠한 연 이 있는지는 정확히 알려진 것은 없으

나 이차성 부갑상선 기능항진증의 발변 원인의 이해와 치

료 성 을 향상시킬 수 있으리라 기 한다 회복될 수 없는

부갑상선의 변화를 확인할 수 있는 방법을 찾으려는 노력

의 하나로 본 연구는 말기 신부 증 환자에서 수술 후 보

된 부갑상선 조직에서 세포사멸 정도를 악하기 해 시

행되었다

방 법

1) 실험 상

고려 학교 외과학교실에서 2004년 3월부터 2009년 4월

까지 말기 신부 증에 의한 이차성 부갑상선 기능항진증으

로 치료 받던 내과 치료에 반응하지 않아 부갑상선

수술을 시행 받은 76명의 환자에서 얻은 부갑상선 조직을

이용하 다 조를 해 갑상선 수술 조직검사에서 발

견된 33개의 정상 부갑상선 조직을 함께 염색하 다 환자

의 연령 투석 기간(년) 재발 유무를 조사하 고 진단검

사의학 결과인 칼슘 인 부갑상선호르몬(intact PTH

iPTH)와 병리 조직 검사지의 세포형태 Ki 67결과를 환자

임상기록지를 후향 으로 검토하여 조사하 다 환자의 수

술 응증은 내과 치료에도 불구 하고 KDOQI 지침에 해

당되는 300 pgml 이상의 iPTH 결과 칼슘 95 gdl 이상 임

상 으로 지속되거나 악화되는 골증상 소양증 골외석

회화 등이었다(9) 수술은 59 에서 부갑상선 제술과

완부 자가이식술을 시행하 고 17 에서 국소 마취하

부분 제술을 시행하 다 국소 마취하 부분 제는 직

피부와 경부 근막 등에 2 리도카인을 주입하여 수술

Sestamibi scan 경부 음 컴퓨터 단층 촬 검사에서

확인된 증식성 병변을 일부 제하 고 신 마취를 시행

할 수 없을 정도의 심장 기능 하 마취과 컨설트 회신에

의하여 결정되었다

2) Tdt-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL) assay

부갑상선 조직의 라핀 불록으로 Tissue microarray

(TMA)를 2 mm 두께로 제작하 고 3μm 두께의 편을 제

작하여 슬라이드에 부착 시켰다 TUNEL assay는 다음과 같

은 방법으로 시행 하 다 부갑상선 조직의 라핀 조직은

탈 라핀화와 탈수를 시행하 다 이 후 3 H2O2 in meth-

anol로 실온에서 5분간 블록을 시키고 50μl의 Labeling

Reaction Mix (Trevigen Inc USA)을 각 슬라이드에 추가하

고 37도씨 습온챔버에 1시간 동안 반응시켰다 슬라이드를

50μl의 Strep-HRP solution으로 덮고 실온에서 10분간 반응

시킨 후 37도씨 습온챔버에 10분간 더 반응시켰다 Conver-

ter POD로 반응 시킨 후 3 3-diaminobenzidine과 H2O2로 처

리하자 horseradish peroxidase 염색된 곳이 확인 되었고

methyl green으로 2분간 조 염색하 다

입하여 슬라이드를 완성한 후 미경으로 찰하 다

3) 면역조직화학염색 결과의 정

분명한 핵내 면역염색을 보이는 경우만 양성으로 정하

고 Image-Pro Plus program (Media Cybernetics Inc Silver

Spring MD USA)을 이용하여 슬라이드 당 최소 1000개의

세포를 계수하여 결정하 다 양성 염색된 세포 비율을 la-

beling index로 표시하 고 맹검법으로 10 부갑상선 조직

의 반복 계수를 통해 최 계수의 오차를 5이내로 조

되는 것을 확인하여 타탕성을 검증하 다

4) 통계 분석

TUNEL assay의 labeling index를 정상 부갑상선과 증식성

부갑상선에서 비교하 고 조직학 형태에서 chief cell

water clear cell과 oxyphil cell에 따른 비교 투석 연수와의

비교 수술 PTH 측정치 재발 병리조직검사지의 Ki

67 labeling index와 비교하 다 통계검증은 마이크로소

트 엑셀 로그램의 two tailed t test를 이용하 고 P값이

005 이하인 경우를 통계 유의 하다고 단하 다 투석

연수의 비교는 5년 이하의 비교 연구에서 부분 의미 있는

차이를 발견할 수 없고 10년 이상의 신 체요법 환자에서

의미 있는 차이를 보이는 문헌을 근거로 10년을 기 으로

하 다(21)

결 과

1) 임상 양상

부갑상선증식증 환자는 29세에서 72세의 연령분포를 보

으며(평균연령 521세plusmn53) 남자 27명 여자 49명이었다

(Table 1) 칼슘 측정치는 평균 106 gdl이었고

인 측정치는 69 mgdl이었다 수술 부갑상선호르몬

252 한내분비외과학회지제 8 권 제 4 호 2008985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103

Table 2 Comparison of parathyroid TUNEL assay according to

the variables

TUNEL labeling index Number of cases Value P value

Hyperplasia vs normal gland 000

Hyperplasia 76 184

Normal gland 33 019

Cell type of hyperplasia 005

Chief cell 22 221

Water clear cell 23 185

Oxyphil cell 31 157

Preoperative PTH 009

ge1000 pgml 54 211

＜1000 pgml 22 118

Recurrence 011

Yes 12 093

No 64 201

Ki 67 labeling index 043

High (ge12) 43 189

Low (＜12) 33 179

Pathology 012

Nodular type 57 178

Diffuse type 18 231

Dialysis years 000

＜10 years 19 223

ge10 years 57 092

PTH = parathyroid hormone Ki 67 12 is labeling index of nor-

mal parathyroid Two tailed t-test for P value

Fig 1 TUNEL assay photos of parathyroid tissues (times100) Dark black nucleus shows apoptotic cells (A) Normal parathyroid tissue with

no apoptotic cell (B) Nodular parathyroid hyperplasia

측정치는 841sim3000 pgml (정상 15sim65 pgml)이었고 평

균 1395plusmn1001 pgml이었다 조 염색을 한 정상 부갑상

선 조직 환자는 평균 연령은 446세이었고 평균 칼슘은 92

mgdl 인은 33 mgdl를 보 다 병리 검사상 chief cell type

22명(289) water clear cell type 23명(302) oxyphil cell

type 31명(408)으로 oxyphil cell type이 가장 많았고 결

성 증식증은 57명(75) 미만성 증식증은 28명(25)이었다

(Table 2) 수술 투석은 부분 액투석을 시행하 고

액투석기간은 평균 기간은 132년이었고 10년 이상 환자

57명 10년 이하 환자 19명이었다 병리 소견상 Ki 67 label-

ing index는 13에서 63까지 나타났으며 정상 갑상선 조직

의 Ki 67의 평균은 12이었다 본 병원에서는 부갑상선 조직

에 한 Ki 67 염색을 모두 시행하여 이를 이용하 고 정상

부갑상선에서의 결과는 갑상선 수술 확인된 것이어서

갑상선 암 조직 검사에 CK19 HMW-CK Galectin-3 EGFR

p53 Ki 67 면역 조직화학 검사를 시행하고 있어 결과를

확인할 수 있었다

2) TUNEL index와 임상 양상의 비교 분석

TUNEL index (LI)는 정상 부갑상선 조직에서는 019 증

식성 부갑상선 조직에서는 184로 확인되었다(Table 2 Fig

1) 정상 부갑상선 조직 24 (667)에서는 양성 염색이 없

었고 정상갑상선과 부갑상선 조직에서의 LI 차이는 통계

으로 유의하 다 조직학 분류에 의한 증식성 부갑상선

의 결 성 증식증과 미만성 증식증에서는 미만성 증식증에

서 LI 231로 결 성보다 높았으나 통계 으로 유의한 차이

는 아니었다(P=012) 증식성 부갑상선의 세포 형태에 따른

분류에서는 LI 측정치가 chief cell 221 water clear cell 185

oxyphil cell 157로 oxyphil cell type에서 가장 낮은 결과를

보 다(P=005) 임상 특성상 투석 기간이 10년 이상인 증

식성 부갑상선 조직의 LI는 092 고 10년 미만인 경우

223으로 투석기간이 짧았던 부갑상선 제 조직의 LI가 높

았다(P=000) 수술 PTH 측정치가 1000 pgml 이상 재발

이 없었던 경우 Ki 67 labeling index가 낮은 증식성 부갑

이유미ㆍ이재복말기 신부 증에 의한 이차성 부갑상선 기능항진증 환자에서 부갑상선 조직의 세포자가사멸 연구 253985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103상선 조직의 TUNEL index가 높았으나 통계 으로 유의성

은 없었다(P＞005) TUNEL index는 증식성 부갑상선 조직

chief cell type 투석기간이 10년 미만인 조직에서 유의하

게 높아 세포자가사멸가 증가된 것을 확인할 수 있었다 본

연구 결과로 도시하지 않았으나 미만형 18 결 형 57

로 5년간의 임상 재발을 비교하면 미만형 5명 결 형 20

명의 PTH 400 pgml 이상의 상승이 확인되었으나 60명

(80)의 환자는 재 내과 치료로 유지되고 있다 재

치료는 cinacalcet복용 재수술 8 가 시행되었다

고 찰

말기 신부 증 환자는 매년 증가하고 있고 최근 신 체

요법의 효과 치료로 평균 수명이 증가하고 있어 2006년

도 한신장학회 보고에 의하면 남자 5년 생존율은 579

여자 612로 과거에 비해 향상된 생존율을 보이고 있으

며(8) 신장이식환자가 가장 좋은 생존율을 보이고 있고 당

뇨성 말기신부 증 환자의 수명이 가장 낮았다(10) 2006년

과 2007년의 한미국의 신장 이식 수술 황은 매년 208

수 이고 621 액 투석 171 복막 투석을 시행 받고

있다(8) 신장은 체내의 인 배설과 비타민 D의 1 alpha hy-

droxylation을 담당하는 주요 기 으로 신기능의 감소가 말

기신부 증 환자의 골이 양증 주요 원인이다(1) 말기신부

증에 의한 이차성 부갑상선 기능항진증 합병증 발생을

억제하기 해 미국 2002년 KDOQI 지침서(9)는 칼슘

84sim95 gdl 인 35sim55 mgdl 부갑상선호르

몬 측정치를 150sim300 pgml로 유지하기 해 인산염 결합

제 활성화 비타민 D 최근 사용되는 carcinomimetics를

권장하고 있다 발생한 신성 부갑상선기능항진증의 치료의

목표는 낭포성 섬유성 골염과 같은 골질환 진행의 방

이소성 석회 침착에 의한 심 계 질환 진행의 방에 있

다 2007년 Tominaga 등(6)은 증식성 부갑상선 병변은 기

에는 정상 부갑상선 엽상 구조를 유지하며 미만성 증식을

보이고 시간이 지나면서 결 을 형성하게 되는데 결 성

증식을 이룬 후에도 기 다클론성를 보이다가 결국에는

단일클론성을 보인다고 하 다 결국 결 성 병변이 이루

어지면 내과 치료로는 회복이 불가능하여 부갑상선 제

술을 시행해야 하는데 수술 에 임상 특성 외에는 효과

인 구분법이 없다는 것이 문제이다 본 연구는 부갑상선

조직에서의 세포자가사멸과 부갑상선 증식증의 연 성을

찾고 부갑상선 증식증의 임상 특성 진단검사의학 특

성 병리조직학 특성과의 연 성을 분석하고자 하 다

세포자가사멸과 세포증식성은 종양의 형성에서 일정한 역

할이 확인된 것으로 2000년 Zhang 등(11)의 보고에서 정상

부갑상선 조직에서 보다 부갑상선 선종 이차성 부갑상

선 증식증에서 높은 세포자가 사멸을 확인하 다 TUNEL

labeling assay와 Bcl-2BAX 면역조직화학 염색에서 정상

부갑상선 013 일차성 부갑상선 선종 099 이차성 부갑상

선 증식증에서 120의 세포자가사멸을 보 고 Bcl-2 발

증가 Bax 감소를 증식성 부갑상선 조직에서 확인하 다

2008년 Wada 등(14)은 TUNEL assay를 이용한 부갑상선 세

포자가사멸 조사 결과 정상 조직에서 가장 낮았고 미만성

증식에서 차 증가하고 기 결 성 증식때 가장 높았으

며 이후 결 성 단일클론성 부갑상선 증식증에서 낮아지

는 을 확인하 다 Wada 등(14)은 세포자가사멸과 동시

에 세포 증식능을 Ki-67로 확인하 는데 부갑상선 증식증

의 진행에 따라 증식능의 지속 상승과 세포자사사멸의

증가 후 감소되는 양상을 확인하고 세포자멸사의 변화와

부갑상선 증식 병변의 변화와 연 이 있다고 하 다 1990

년 Fukagawa 등은 세포자멸사의 역할에 주목하면서 calci-

triol pulse 치료가 효과 인 세포자가사멸을 래하여 기

부갑상선 증식증을 치료할 수 있다고 하 다 본 연구에서

도 정상 부갑상선 조직의 낮은 세포자가사멸을 확인하

고 증식성 부갑상선 조직에서도 통계 으로 유의한 세포

자가사멸 증가를 확인하 다 그러나 부갑상선 증식증의

조직학 분류에 의한 미만형과 결 형에서는 LI의 차이를

발견할 수 없었다 한 수술 부갑상선 호르몬 측정치 수

술 후 재발 유무와도 연 이 없었는데 이는 수술이 시행된

시기가 진행된 결 성 증식이 이루어지고 단일클론성을 보

이는 시기로 단되어 세포자가사멸이 이미 감소된 상태에

서 비교가 이루어진 것으로 생각된다 세포자가사멸은 매

우 짧은 시기에 이루어져 보 인 부갑상선 조직에서 찾

기가 어려우며 속 냉동 보 된 조직에서 세포자가사멸

이 흔히 발견된다는 보고도 있고 정상 부갑상선 조직의 부

갑상선 세포의 생존이 20년까지 된다는 보고도 있어 세포

자가사멸 결과에 해서는 아직 이견이 있다(1416) 정상

부갑상선 조직은 하나가 35sim40 mg의 무게를 가지며 부

분의 세포는 HampE 염색에서 짙은 핑크색을 보이는 Chief

cell로 이루어져 있다 부분 PTH를 분비하며 glycogen을

함유하고 있고 glycogen양이 증가하면 water clear 모습을 보

여 water clear cell이라 불린다 은 부분이지만 분비 과립

을 함유하지 않는 oxyphil cell과 transitional oxyphil cell이 존

재하며 소아 시 에는 chief cell이 부이지만 나이가 들면

서 차 지방 함량과 oxyphil cell이 존재한다 부갑상선 증

식증이 발생하면 부갑상선증식은 일부 부갑상선만 커지는

비 칭 인 성장을 보이며 chief cell 의 증식 보다 많은 wa-

ter clear cell 증식이 나타나고 지방 세포는 감소한다(17) 결

성 증식증 발생과 chief cell과 oxyphil cell의 비율이 련

이 없다는 보고가 많지만(1819) 2000년 Dreuke 등(20)은 결

성 증식 병리 소견시 oxyphil cell의 증가를 보고하 고

2008년 Lomonte 등(21)은 calcinomimetic인 cinacalcet의 등장

후 말기신부 증 환자를 cinacalcet과 정맥 calcitriol 사용군

정맥 calcitriol 단일 사용군 인산염 결합 약제만 사용한

환자군으로 구분하여 부갑상선 제 조직의 oxyphilchief

254 한내분비외과학회지제 8 권 제 4 호 2008985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103cell 비율을 비교하 는데 cinacalcet 사용군에서 oxyphil cell

증가 chief cell 감소를 확인하여 oxyphil cell의 증가는 내

과 치료의 실패를 의미한다고 하 다 Wada 등(18)도 결

성 부갑상선 증식증에서 oxyphil cell의 낮은 세포자가사

멸과 높은 세포증식능을 확인하 으며 본 연구에서도 oxy-

phil cell 비율이 76 31 41로 나타나 결 성 증식증

에서 oxyphil cell비율이 높을수록 수술 확률이 높다는 것을

확인하 다 TUNEL index의 비교에서도 oxyphil cell이 chief

cell과 water clear cell type 보다 통계 으로 유의하게 낮아

세포자가사멸이 감소한다는 사실을 확인하 다 신 체 요

법 시행기간과 세포자가사멸의 계는 일반 으로 없다고

알려져 있으며(2223) 말기 신부 증의 진행에 의한 골이

양증의 발생과 시간이 경과함에 따라 부갑상선 병변의

기 미만형 증식에서 말기 결 성 증식으로 이행되므로 투

석기간이 길수록 진행된 부갑상선 병변의 세포자가사멸이

감소는 가능하다 하겠다 본 연구에서 병리 형태인 미만

성과 결 성의 세포자가사멸 차이는 없었으나 투석기간을

10년 이상으로 구분하 을 때 통계 으로 유의하게 세포자

가사멸이 감소하는 것을 확인하 다 기간을 10년으로 구

분한 것은 본 연구 상 환자의 평균 투석기간이 132년이

었고 문헌고찰에서 의의가 없었던 경우 5년 이내를 비교하

던 을 고려하여 결정하 다(21) 미만형과 결 형의 부

갑상선 증식증의 치료 결과는 의미있는 차이는 없으며 재

발과 유의한 차이를 보인다는 보고도 있으나 본 연구에서

는 확인할 수 없었다(624)

결 론

말기 신부 증 환자의 부갑상선 조직을 이용하여 세포자

가사멸을 나타내는 TUNEL labeling index를 조사하 으며

정상 조직에서 보다 유의하게 높은 세포자가사멸을 확인하

다 증식성 부갑상선 조직의 세포학 구분을 하 을 때

oxyphil cell type의 비율이 40이었고 oxyphil cell type의

TUNEL labeling index가 chief cell type과 water clear cell type

보다 높았으며 투석기간이 10년 이상인 경우 역시 TUNEL

index가 높았다 TUNEL labeling index는 말기신부 증 환자

의 기 부갑상선 증식증과 진행성 부갑상선 증식증을 구

분하는데 유용하 으며 oxyphil cell type의 부갑상선 증식

증을 구분할 수 있었다 TUNEL index로 확인한 세포자멸사

의 감소는 신 체 요법을 시행 받는 말기 신부 증 환자의

부갑상선 질환을 악화시키는 원인일 수 있다고 단하

다

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Table 1 Patient characteristics of parathyroid TUNEL assay

SecondaryNormal P value

HPT

Number of patients 33 76 -

Age (years) 446plusmn19 521plusmn53 015

Total serum calcium (mgdl) 92plusmn01 106plusmn03 020

Serum phosphate (mgdl) 33plusmn01 69plusmn05 003

Serum intact PTH (pgml) NA 1395plusmn1001 NA

HPT = hyperparathyroidism NA = not available PTH = para-

thyroid hormone Data are expressed as meanplusmnsem Two tailed

t-test for P value

한 치료가 강조되어 수술 치료가 필요한 환자를 구분

하려는 노력이 강조되고 있다(9) 부갑상선 조직의 증식과

세포자가사멸이 말기 신부 증 환자에서 부갑상선 질환의

진행과 어떠한 연 이 있는지는 정확히 알려진 것은 없으

나 이차성 부갑상선 기능항진증의 발변 원인의 이해와 치

료 성 을 향상시킬 수 있으리라 기 한다 회복될 수 없는

부갑상선의 변화를 확인할 수 있는 방법을 찾으려는 노력

의 하나로 본 연구는 말기 신부 증 환자에서 수술 후 보

된 부갑상선 조직에서 세포사멸 정도를 악하기 해 시

행되었다

방 법

1) 실험 상

고려 학교 외과학교실에서 2004년 3월부터 2009년 4월

까지 말기 신부 증에 의한 이차성 부갑상선 기능항진증으

로 치료 받던 내과 치료에 반응하지 않아 부갑상선

수술을 시행 받은 76명의 환자에서 얻은 부갑상선 조직을

이용하 다 조를 해 갑상선 수술 조직검사에서 발

견된 33개의 정상 부갑상선 조직을 함께 염색하 다 환자

의 연령 투석 기간(년) 재발 유무를 조사하 고 진단검

사의학 결과인 칼슘 인 부갑상선호르몬(intact PTH

iPTH)와 병리 조직 검사지의 세포형태 Ki 67결과를 환자

임상기록지를 후향 으로 검토하여 조사하 다 환자의 수

술 응증은 내과 치료에도 불구 하고 KDOQI 지침에 해

당되는 300 pgml 이상의 iPTH 결과 칼슘 95 gdl 이상 임

상 으로 지속되거나 악화되는 골증상 소양증 골외석

회화 등이었다(9) 수술은 59 에서 부갑상선 제술과

완부 자가이식술을 시행하 고 17 에서 국소 마취하

부분 제술을 시행하 다 국소 마취하 부분 제는 직

피부와 경부 근막 등에 2 리도카인을 주입하여 수술

Sestamibi scan 경부 음 컴퓨터 단층 촬 검사에서

확인된 증식성 병변을 일부 제하 고 신 마취를 시행

할 수 없을 정도의 심장 기능 하 마취과 컨설트 회신에

의하여 결정되었다

2) Tdt-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL) assay

부갑상선 조직의 라핀 불록으로 Tissue microarray

(TMA)를 2 mm 두께로 제작하 고 3μm 두께의 편을 제

작하여 슬라이드에 부착 시켰다 TUNEL assay는 다음과 같

은 방법으로 시행 하 다 부갑상선 조직의 라핀 조직은

탈 라핀화와 탈수를 시행하 다 이 후 3 H2O2 in meth-

anol로 실온에서 5분간 블록을 시키고 50μl의 Labeling

Reaction Mix (Trevigen Inc USA)을 각 슬라이드에 추가하

고 37도씨 습온챔버에 1시간 동안 반응시켰다 슬라이드를

50μl의 Strep-HRP solution으로 덮고 실온에서 10분간 반응

시킨 후 37도씨 습온챔버에 10분간 더 반응시켰다 Conver-

ter POD로 반응 시킨 후 3 3-diaminobenzidine과 H2O2로 처

리하자 horseradish peroxidase 염색된 곳이 확인 되었고

methyl green으로 2분간 조 염색하 다

입하여 슬라이드를 완성한 후 미경으로 찰하 다

3) 면역조직화학염색 결과의 정

분명한 핵내 면역염색을 보이는 경우만 양성으로 정하

고 Image-Pro Plus program (Media Cybernetics Inc Silver

Spring MD USA)을 이용하여 슬라이드 당 최소 1000개의

세포를 계수하여 결정하 다 양성 염색된 세포 비율을 la-

beling index로 표시하 고 맹검법으로 10 부갑상선 조직

의 반복 계수를 통해 최 계수의 오차를 5이내로 조

되는 것을 확인하여 타탕성을 검증하 다

4) 통계 분석

TUNEL assay의 labeling index를 정상 부갑상선과 증식성

부갑상선에서 비교하 고 조직학 형태에서 chief cell

water clear cell과 oxyphil cell에 따른 비교 투석 연수와의

비교 수술 PTH 측정치 재발 병리조직검사지의 Ki

67 labeling index와 비교하 다 통계검증은 마이크로소

트 엑셀 로그램의 two tailed t test를 이용하 고 P값이

005 이하인 경우를 통계 유의 하다고 단하 다 투석

연수의 비교는 5년 이하의 비교 연구에서 부분 의미 있는

차이를 발견할 수 없고 10년 이상의 신 체요법 환자에서

의미 있는 차이를 보이는 문헌을 근거로 10년을 기 으로

하 다(21)

결 과

1) 임상 양상

부갑상선증식증 환자는 29세에서 72세의 연령분포를 보

으며(평균연령 521세plusmn53) 남자 27명 여자 49명이었다

(Table 1) 칼슘 측정치는 평균 106 gdl이었고

인 측정치는 69 mgdl이었다 수술 부갑상선호르몬

252 한내분비외과학회지제 8 권 제 4 호 2008985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103

Table 2 Comparison of parathyroid TUNEL assay according to

the variables

TUNEL labeling index Number of cases Value P value

Hyperplasia vs normal gland 000

Hyperplasia 76 184

Normal gland 33 019

Cell type of hyperplasia 005

Chief cell 22 221

Water clear cell 23 185

Oxyphil cell 31 157

Preoperative PTH 009

ge1000 pgml 54 211

＜1000 pgml 22 118

Recurrence 011

Yes 12 093

No 64 201

Ki 67 labeling index 043

High (ge12) 43 189

Low (＜12) 33 179

Pathology 012

Nodular type 57 178

Diffuse type 18 231

Dialysis years 000

＜10 years 19 223

ge10 years 57 092

PTH = parathyroid hormone Ki 67 12 is labeling index of nor-

mal parathyroid Two tailed t-test for P value

Fig 1 TUNEL assay photos of parathyroid tissues (times100) Dark black nucleus shows apoptotic cells (A) Normal parathyroid tissue with

no apoptotic cell (B) Nodular parathyroid hyperplasia

측정치는 841sim3000 pgml (정상 15sim65 pgml)이었고 평

균 1395plusmn1001 pgml이었다 조 염색을 한 정상 부갑상

선 조직 환자는 평균 연령은 446세이었고 평균 칼슘은 92

mgdl 인은 33 mgdl를 보 다 병리 검사상 chief cell type

22명(289) water clear cell type 23명(302) oxyphil cell

type 31명(408)으로 oxyphil cell type이 가장 많았고 결

성 증식증은 57명(75) 미만성 증식증은 28명(25)이었다

(Table 2) 수술 투석은 부분 액투석을 시행하 고

액투석기간은 평균 기간은 132년이었고 10년 이상 환자

57명 10년 이하 환자 19명이었다 병리 소견상 Ki 67 label-

ing index는 13에서 63까지 나타났으며 정상 갑상선 조직

의 Ki 67의 평균은 12이었다 본 병원에서는 부갑상선 조직

에 한 Ki 67 염색을 모두 시행하여 이를 이용하 고 정상

부갑상선에서의 결과는 갑상선 수술 확인된 것이어서

갑상선 암 조직 검사에 CK19 HMW-CK Galectin-3 EGFR

p53 Ki 67 면역 조직화학 검사를 시행하고 있어 결과를

확인할 수 있었다

2) TUNEL index와 임상 양상의 비교 분석

TUNEL index (LI)는 정상 부갑상선 조직에서는 019 증

식성 부갑상선 조직에서는 184로 확인되었다(Table 2 Fig

1) 정상 부갑상선 조직 24 (667)에서는 양성 염색이 없

었고 정상갑상선과 부갑상선 조직에서의 LI 차이는 통계

으로 유의하 다 조직학 분류에 의한 증식성 부갑상선

의 결 성 증식증과 미만성 증식증에서는 미만성 증식증에

서 LI 231로 결 성보다 높았으나 통계 으로 유의한 차이

는 아니었다(P=012) 증식성 부갑상선의 세포 형태에 따른

분류에서는 LI 측정치가 chief cell 221 water clear cell 185

oxyphil cell 157로 oxyphil cell type에서 가장 낮은 결과를

보 다(P=005) 임상 특성상 투석 기간이 10년 이상인 증

식성 부갑상선 조직의 LI는 092 고 10년 미만인 경우

223으로 투석기간이 짧았던 부갑상선 제 조직의 LI가 높

았다(P=000) 수술 PTH 측정치가 1000 pgml 이상 재발

이 없었던 경우 Ki 67 labeling index가 낮은 증식성 부갑

이유미ㆍ이재복말기 신부 증에 의한 이차성 부갑상선 기능항진증 환자에서 부갑상선 조직의 세포자가사멸 연구 253985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103상선 조직의 TUNEL index가 높았으나 통계 으로 유의성

은 없었다(P＞005) TUNEL index는 증식성 부갑상선 조직

chief cell type 투석기간이 10년 미만인 조직에서 유의하

게 높아 세포자가사멸가 증가된 것을 확인할 수 있었다 본

연구 결과로 도시하지 않았으나 미만형 18 결 형 57

로 5년간의 임상 재발을 비교하면 미만형 5명 결 형 20

명의 PTH 400 pgml 이상의 상승이 확인되었으나 60명

(80)의 환자는 재 내과 치료로 유지되고 있다 재

치료는 cinacalcet복용 재수술 8 가 시행되었다

고 찰

말기 신부 증 환자는 매년 증가하고 있고 최근 신 체

요법의 효과 치료로 평균 수명이 증가하고 있어 2006년

도 한신장학회 보고에 의하면 남자 5년 생존율은 579

여자 612로 과거에 비해 향상된 생존율을 보이고 있으

며(8) 신장이식환자가 가장 좋은 생존율을 보이고 있고 당

뇨성 말기신부 증 환자의 수명이 가장 낮았다(10) 2006년

과 2007년의 한미국의 신장 이식 수술 황은 매년 208

수 이고 621 액 투석 171 복막 투석을 시행 받고

있다(8) 신장은 체내의 인 배설과 비타민 D의 1 alpha hy-

droxylation을 담당하는 주요 기 으로 신기능의 감소가 말

기신부 증 환자의 골이 양증 주요 원인이다(1) 말기신부

증에 의한 이차성 부갑상선 기능항진증 합병증 발생을

억제하기 해 미국 2002년 KDOQI 지침서(9)는 칼슘

84sim95 gdl 인 35sim55 mgdl 부갑상선호르

몬 측정치를 150sim300 pgml로 유지하기 해 인산염 결합

제 활성화 비타민 D 최근 사용되는 carcinomimetics를

권장하고 있다 발생한 신성 부갑상선기능항진증의 치료의

목표는 낭포성 섬유성 골염과 같은 골질환 진행의 방

이소성 석회 침착에 의한 심 계 질환 진행의 방에 있

다 2007년 Tominaga 등(6)은 증식성 부갑상선 병변은 기

에는 정상 부갑상선 엽상 구조를 유지하며 미만성 증식을

보이고 시간이 지나면서 결 을 형성하게 되는데 결 성

증식을 이룬 후에도 기 다클론성를 보이다가 결국에는

단일클론성을 보인다고 하 다 결국 결 성 병변이 이루

어지면 내과 치료로는 회복이 불가능하여 부갑상선 제

술을 시행해야 하는데 수술 에 임상 특성 외에는 효과

인 구분법이 없다는 것이 문제이다 본 연구는 부갑상선

조직에서의 세포자가사멸과 부갑상선 증식증의 연 성을

찾고 부갑상선 증식증의 임상 특성 진단검사의학 특

성 병리조직학 특성과의 연 성을 분석하고자 하 다

세포자가사멸과 세포증식성은 종양의 형성에서 일정한 역

할이 확인된 것으로 2000년 Zhang 등(11)의 보고에서 정상

부갑상선 조직에서 보다 부갑상선 선종 이차성 부갑상

선 증식증에서 높은 세포자가 사멸을 확인하 다 TUNEL

labeling assay와 Bcl-2BAX 면역조직화학 염색에서 정상

부갑상선 013 일차성 부갑상선 선종 099 이차성 부갑상

선 증식증에서 120의 세포자가사멸을 보 고 Bcl-2 발

증가 Bax 감소를 증식성 부갑상선 조직에서 확인하 다

2008년 Wada 등(14)은 TUNEL assay를 이용한 부갑상선 세

포자가사멸 조사 결과 정상 조직에서 가장 낮았고 미만성

증식에서 차 증가하고 기 결 성 증식때 가장 높았으

며 이후 결 성 단일클론성 부갑상선 증식증에서 낮아지

는 을 확인하 다 Wada 등(14)은 세포자가사멸과 동시

에 세포 증식능을 Ki-67로 확인하 는데 부갑상선 증식증

의 진행에 따라 증식능의 지속 상승과 세포자사사멸의

증가 후 감소되는 양상을 확인하고 세포자멸사의 변화와

부갑상선 증식 병변의 변화와 연 이 있다고 하 다 1990

년 Fukagawa 등은 세포자멸사의 역할에 주목하면서 calci-

triol pulse 치료가 효과 인 세포자가사멸을 래하여 기

부갑상선 증식증을 치료할 수 있다고 하 다 본 연구에서

도 정상 부갑상선 조직의 낮은 세포자가사멸을 확인하

고 증식성 부갑상선 조직에서도 통계 으로 유의한 세포

자가사멸 증가를 확인하 다 그러나 부갑상선 증식증의

조직학 분류에 의한 미만형과 결 형에서는 LI의 차이를

발견할 수 없었다 한 수술 부갑상선 호르몬 측정치 수

술 후 재발 유무와도 연 이 없었는데 이는 수술이 시행된

시기가 진행된 결 성 증식이 이루어지고 단일클론성을 보

이는 시기로 단되어 세포자가사멸이 이미 감소된 상태에

서 비교가 이루어진 것으로 생각된다 세포자가사멸은 매

우 짧은 시기에 이루어져 보 인 부갑상선 조직에서 찾

기가 어려우며 속 냉동 보 된 조직에서 세포자가사멸

이 흔히 발견된다는 보고도 있고 정상 부갑상선 조직의 부

갑상선 세포의 생존이 20년까지 된다는 보고도 있어 세포

자가사멸 결과에 해서는 아직 이견이 있다(1416) 정상

부갑상선 조직은 하나가 35sim40 mg의 무게를 가지며 부

분의 세포는 HampE 염색에서 짙은 핑크색을 보이는 Chief

cell로 이루어져 있다 부분 PTH를 분비하며 glycogen을

함유하고 있고 glycogen양이 증가하면 water clear 모습을 보

여 water clear cell이라 불린다 은 부분이지만 분비 과립

을 함유하지 않는 oxyphil cell과 transitional oxyphil cell이 존

재하며 소아 시 에는 chief cell이 부이지만 나이가 들면

서 차 지방 함량과 oxyphil cell이 존재한다 부갑상선 증

식증이 발생하면 부갑상선증식은 일부 부갑상선만 커지는

비 칭 인 성장을 보이며 chief cell 의 증식 보다 많은 wa-

ter clear cell 증식이 나타나고 지방 세포는 감소한다(17) 결

성 증식증 발생과 chief cell과 oxyphil cell의 비율이 련

이 없다는 보고가 많지만(1819) 2000년 Dreuke 등(20)은 결

성 증식 병리 소견시 oxyphil cell의 증가를 보고하 고

2008년 Lomonte 등(21)은 calcinomimetic인 cinacalcet의 등장

후 말기신부 증 환자를 cinacalcet과 정맥 calcitriol 사용군

정맥 calcitriol 단일 사용군 인산염 결합 약제만 사용한

환자군으로 구분하여 부갑상선 제 조직의 oxyphilchief

254 한내분비외과학회지제 8 권 제 4 호 2008985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103cell 비율을 비교하 는데 cinacalcet 사용군에서 oxyphil cell

증가 chief cell 감소를 확인하여 oxyphil cell의 증가는 내

과 치료의 실패를 의미한다고 하 다 Wada 등(18)도 결

성 부갑상선 증식증에서 oxyphil cell의 낮은 세포자가사

멸과 높은 세포증식능을 확인하 으며 본 연구에서도 oxy-

phil cell 비율이 76 31 41로 나타나 결 성 증식증

에서 oxyphil cell비율이 높을수록 수술 확률이 높다는 것을

확인하 다 TUNEL index의 비교에서도 oxyphil cell이 chief

cell과 water clear cell type 보다 통계 으로 유의하게 낮아

세포자가사멸이 감소한다는 사실을 확인하 다 신 체 요

법 시행기간과 세포자가사멸의 계는 일반 으로 없다고

알려져 있으며(2223) 말기 신부 증의 진행에 의한 골이

양증의 발생과 시간이 경과함에 따라 부갑상선 병변의

기 미만형 증식에서 말기 결 성 증식으로 이행되므로 투

석기간이 길수록 진행된 부갑상선 병변의 세포자가사멸이

감소는 가능하다 하겠다 본 연구에서 병리 형태인 미만

성과 결 성의 세포자가사멸 차이는 없었으나 투석기간을

10년 이상으로 구분하 을 때 통계 으로 유의하게 세포자

가사멸이 감소하는 것을 확인하 다 기간을 10년으로 구

분한 것은 본 연구 상 환자의 평균 투석기간이 132년이

었고 문헌고찰에서 의의가 없었던 경우 5년 이내를 비교하

던 을 고려하여 결정하 다(21) 미만형과 결 형의 부

갑상선 증식증의 치료 결과는 의미있는 차이는 없으며 재

발과 유의한 차이를 보인다는 보고도 있으나 본 연구에서

는 확인할 수 없었다(624)

결 론

말기 신부 증 환자의 부갑상선 조직을 이용하여 세포자

가사멸을 나타내는 TUNEL labeling index를 조사하 으며

정상 조직에서 보다 유의하게 높은 세포자가사멸을 확인하

다 증식성 부갑상선 조직의 세포학 구분을 하 을 때

oxyphil cell type의 비율이 40이었고 oxyphil cell type의

TUNEL labeling index가 chief cell type과 water clear cell type

보다 높았으며 투석기간이 10년 이상인 경우 역시 TUNEL

index가 높았다 TUNEL labeling index는 말기신부 증 환자

의 기 부갑상선 증식증과 진행성 부갑상선 증식증을 구

분하는데 유용하 으며 oxyphil cell type의 부갑상선 증식

증을 구분할 수 있었다 TUNEL index로 확인한 세포자멸사

의 감소는 신 체 요법을 시행 받는 말기 신부 증 환자의

부갑상선 질환을 악화시키는 원인일 수 있다고 단하

다

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Table 2 Comparison of parathyroid TUNEL assay according to

the variables

TUNEL labeling index Number of cases Value P value

Hyperplasia vs normal gland 000

Hyperplasia 76 184

Normal gland 33 019

Cell type of hyperplasia 005

Chief cell 22 221

Water clear cell 23 185

Oxyphil cell 31 157

Preoperative PTH 009

ge1000 pgml 54 211

＜1000 pgml 22 118

Recurrence 011

Yes 12 093

No 64 201

Ki 67 labeling index 043

High (ge12) 43 189

Low (＜12) 33 179

Pathology 012

Nodular type 57 178

Diffuse type 18 231

Dialysis years 000

＜10 years 19 223

ge10 years 57 092

PTH = parathyroid hormone Ki 67 12 is labeling index of nor-

mal parathyroid Two tailed t-test for P value

Fig 1 TUNEL assay photos of parathyroid tissues (times100) Dark black nucleus shows apoptotic cells (A) Normal parathyroid tissue with

no apoptotic cell (B) Nodular parathyroid hyperplasia

측정치는 841sim3000 pgml (정상 15sim65 pgml)이었고 평

균 1395plusmn1001 pgml이었다 조 염색을 한 정상 부갑상

선 조직 환자는 평균 연령은 446세이었고 평균 칼슘은 92

mgdl 인은 33 mgdl를 보 다 병리 검사상 chief cell type

22명(289) water clear cell type 23명(302) oxyphil cell

type 31명(408)으로 oxyphil cell type이 가장 많았고 결

성 증식증은 57명(75) 미만성 증식증은 28명(25)이었다

(Table 2) 수술 투석은 부분 액투석을 시행하 고

액투석기간은 평균 기간은 132년이었고 10년 이상 환자

57명 10년 이하 환자 19명이었다 병리 소견상 Ki 67 label-

ing index는 13에서 63까지 나타났으며 정상 갑상선 조직

의 Ki 67의 평균은 12이었다 본 병원에서는 부갑상선 조직

에 한 Ki 67 염색을 모두 시행하여 이를 이용하 고 정상

부갑상선에서의 결과는 갑상선 수술 확인된 것이어서

갑상선 암 조직 검사에 CK19 HMW-CK Galectin-3 EGFR

p53 Ki 67 면역 조직화학 검사를 시행하고 있어 결과를

확인할 수 있었다

2) TUNEL index와 임상 양상의 비교 분석

TUNEL index (LI)는 정상 부갑상선 조직에서는 019 증

식성 부갑상선 조직에서는 184로 확인되었다(Table 2 Fig

1) 정상 부갑상선 조직 24 (667)에서는 양성 염색이 없

었고 정상갑상선과 부갑상선 조직에서의 LI 차이는 통계

으로 유의하 다 조직학 분류에 의한 증식성 부갑상선

의 결 성 증식증과 미만성 증식증에서는 미만성 증식증에

서 LI 231로 결 성보다 높았으나 통계 으로 유의한 차이

는 아니었다(P=012) 증식성 부갑상선의 세포 형태에 따른

분류에서는 LI 측정치가 chief cell 221 water clear cell 185

oxyphil cell 157로 oxyphil cell type에서 가장 낮은 결과를

보 다(P=005) 임상 특성상 투석 기간이 10년 이상인 증

식성 부갑상선 조직의 LI는 092 고 10년 미만인 경우

223으로 투석기간이 짧았던 부갑상선 제 조직의 LI가 높

았다(P=000) 수술 PTH 측정치가 1000 pgml 이상 재발

이 없었던 경우 Ki 67 labeling index가 낮은 증식성 부갑

이유미ㆍ이재복말기 신부 증에 의한 이차성 부갑상선 기능항진증 환자에서 부갑상선 조직의 세포자가사멸 연구 253985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103상선 조직의 TUNEL index가 높았으나 통계 으로 유의성

은 없었다(P＞005) TUNEL index는 증식성 부갑상선 조직

chief cell type 투석기간이 10년 미만인 조직에서 유의하

게 높아 세포자가사멸가 증가된 것을 확인할 수 있었다 본

연구 결과로 도시하지 않았으나 미만형 18 결 형 57

로 5년간의 임상 재발을 비교하면 미만형 5명 결 형 20

명의 PTH 400 pgml 이상의 상승이 확인되었으나 60명

(80)의 환자는 재 내과 치료로 유지되고 있다 재

치료는 cinacalcet복용 재수술 8 가 시행되었다

고 찰

말기 신부 증 환자는 매년 증가하고 있고 최근 신 체

요법의 효과 치료로 평균 수명이 증가하고 있어 2006년

도 한신장학회 보고에 의하면 남자 5년 생존율은 579

여자 612로 과거에 비해 향상된 생존율을 보이고 있으

며(8) 신장이식환자가 가장 좋은 생존율을 보이고 있고 당

뇨성 말기신부 증 환자의 수명이 가장 낮았다(10) 2006년

과 2007년의 한미국의 신장 이식 수술 황은 매년 208

수 이고 621 액 투석 171 복막 투석을 시행 받고

있다(8) 신장은 체내의 인 배설과 비타민 D의 1 alpha hy-

droxylation을 담당하는 주요 기 으로 신기능의 감소가 말

기신부 증 환자의 골이 양증 주요 원인이다(1) 말기신부

증에 의한 이차성 부갑상선 기능항진증 합병증 발생을

억제하기 해 미국 2002년 KDOQI 지침서(9)는 칼슘

84sim95 gdl 인 35sim55 mgdl 부갑상선호르

몬 측정치를 150sim300 pgml로 유지하기 해 인산염 결합

제 활성화 비타민 D 최근 사용되는 carcinomimetics를

권장하고 있다 발생한 신성 부갑상선기능항진증의 치료의

목표는 낭포성 섬유성 골염과 같은 골질환 진행의 방

이소성 석회 침착에 의한 심 계 질환 진행의 방에 있

다 2007년 Tominaga 등(6)은 증식성 부갑상선 병변은 기

에는 정상 부갑상선 엽상 구조를 유지하며 미만성 증식을

보이고 시간이 지나면서 결 을 형성하게 되는데 결 성

증식을 이룬 후에도 기 다클론성를 보이다가 결국에는

단일클론성을 보인다고 하 다 결국 결 성 병변이 이루

어지면 내과 치료로는 회복이 불가능하여 부갑상선 제

술을 시행해야 하는데 수술 에 임상 특성 외에는 효과

인 구분법이 없다는 것이 문제이다 본 연구는 부갑상선

조직에서의 세포자가사멸과 부갑상선 증식증의 연 성을

찾고 부갑상선 증식증의 임상 특성 진단검사의학 특

성 병리조직학 특성과의 연 성을 분석하고자 하 다

세포자가사멸과 세포증식성은 종양의 형성에서 일정한 역

할이 확인된 것으로 2000년 Zhang 등(11)의 보고에서 정상

부갑상선 조직에서 보다 부갑상선 선종 이차성 부갑상

선 증식증에서 높은 세포자가 사멸을 확인하 다 TUNEL

labeling assay와 Bcl-2BAX 면역조직화학 염색에서 정상

부갑상선 013 일차성 부갑상선 선종 099 이차성 부갑상

선 증식증에서 120의 세포자가사멸을 보 고 Bcl-2 발

증가 Bax 감소를 증식성 부갑상선 조직에서 확인하 다

2008년 Wada 등(14)은 TUNEL assay를 이용한 부갑상선 세

포자가사멸 조사 결과 정상 조직에서 가장 낮았고 미만성

증식에서 차 증가하고 기 결 성 증식때 가장 높았으

며 이후 결 성 단일클론성 부갑상선 증식증에서 낮아지

는 을 확인하 다 Wada 등(14)은 세포자가사멸과 동시

에 세포 증식능을 Ki-67로 확인하 는데 부갑상선 증식증

의 진행에 따라 증식능의 지속 상승과 세포자사사멸의

증가 후 감소되는 양상을 확인하고 세포자멸사의 변화와

부갑상선 증식 병변의 변화와 연 이 있다고 하 다 1990

년 Fukagawa 등은 세포자멸사의 역할에 주목하면서 calci-

triol pulse 치료가 효과 인 세포자가사멸을 래하여 기

부갑상선 증식증을 치료할 수 있다고 하 다 본 연구에서

도 정상 부갑상선 조직의 낮은 세포자가사멸을 확인하

고 증식성 부갑상선 조직에서도 통계 으로 유의한 세포

자가사멸 증가를 확인하 다 그러나 부갑상선 증식증의

조직학 분류에 의한 미만형과 결 형에서는 LI의 차이를

발견할 수 없었다 한 수술 부갑상선 호르몬 측정치 수

술 후 재발 유무와도 연 이 없었는데 이는 수술이 시행된

시기가 진행된 결 성 증식이 이루어지고 단일클론성을 보

이는 시기로 단되어 세포자가사멸이 이미 감소된 상태에

서 비교가 이루어진 것으로 생각된다 세포자가사멸은 매

우 짧은 시기에 이루어져 보 인 부갑상선 조직에서 찾

기가 어려우며 속 냉동 보 된 조직에서 세포자가사멸

이 흔히 발견된다는 보고도 있고 정상 부갑상선 조직의 부

갑상선 세포의 생존이 20년까지 된다는 보고도 있어 세포

자가사멸 결과에 해서는 아직 이견이 있다(1416) 정상

부갑상선 조직은 하나가 35sim40 mg의 무게를 가지며 부

분의 세포는 HampE 염색에서 짙은 핑크색을 보이는 Chief

cell로 이루어져 있다 부분 PTH를 분비하며 glycogen을

함유하고 있고 glycogen양이 증가하면 water clear 모습을 보

여 water clear cell이라 불린다 은 부분이지만 분비 과립

을 함유하지 않는 oxyphil cell과 transitional oxyphil cell이 존

재하며 소아 시 에는 chief cell이 부이지만 나이가 들면

서 차 지방 함량과 oxyphil cell이 존재한다 부갑상선 증

식증이 발생하면 부갑상선증식은 일부 부갑상선만 커지는

비 칭 인 성장을 보이며 chief cell 의 증식 보다 많은 wa-

ter clear cell 증식이 나타나고 지방 세포는 감소한다(17) 결

성 증식증 발생과 chief cell과 oxyphil cell의 비율이 련

이 없다는 보고가 많지만(1819) 2000년 Dreuke 등(20)은 결

성 증식 병리 소견시 oxyphil cell의 증가를 보고하 고

2008년 Lomonte 등(21)은 calcinomimetic인 cinacalcet의 등장

후 말기신부 증 환자를 cinacalcet과 정맥 calcitriol 사용군

정맥 calcitriol 단일 사용군 인산염 결합 약제만 사용한

환자군으로 구분하여 부갑상선 제 조직의 oxyphilchief

254 한내분비외과학회지제 8 권 제 4 호 2008985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103cell 비율을 비교하 는데 cinacalcet 사용군에서 oxyphil cell

증가 chief cell 감소를 확인하여 oxyphil cell의 증가는 내

과 치료의 실패를 의미한다고 하 다 Wada 등(18)도 결

성 부갑상선 증식증에서 oxyphil cell의 낮은 세포자가사

멸과 높은 세포증식능을 확인하 으며 본 연구에서도 oxy-

phil cell 비율이 76 31 41로 나타나 결 성 증식증

에서 oxyphil cell비율이 높을수록 수술 확률이 높다는 것을

확인하 다 TUNEL index의 비교에서도 oxyphil cell이 chief

cell과 water clear cell type 보다 통계 으로 유의하게 낮아

세포자가사멸이 감소한다는 사실을 확인하 다 신 체 요

법 시행기간과 세포자가사멸의 계는 일반 으로 없다고

알려져 있으며(2223) 말기 신부 증의 진행에 의한 골이

양증의 발생과 시간이 경과함에 따라 부갑상선 병변의

기 미만형 증식에서 말기 결 성 증식으로 이행되므로 투

석기간이 길수록 진행된 부갑상선 병변의 세포자가사멸이

감소는 가능하다 하겠다 본 연구에서 병리 형태인 미만

성과 결 성의 세포자가사멸 차이는 없었으나 투석기간을

10년 이상으로 구분하 을 때 통계 으로 유의하게 세포자

가사멸이 감소하는 것을 확인하 다 기간을 10년으로 구

분한 것은 본 연구 상 환자의 평균 투석기간이 132년이

었고 문헌고찰에서 의의가 없었던 경우 5년 이내를 비교하

던 을 고려하여 결정하 다(21) 미만형과 결 형의 부

갑상선 증식증의 치료 결과는 의미있는 차이는 없으며 재

발과 유의한 차이를 보인다는 보고도 있으나 본 연구에서

는 확인할 수 없었다(624)

결 론

말기 신부 증 환자의 부갑상선 조직을 이용하여 세포자

가사멸을 나타내는 TUNEL labeling index를 조사하 으며

정상 조직에서 보다 유의하게 높은 세포자가사멸을 확인하

다 증식성 부갑상선 조직의 세포학 구분을 하 을 때

oxyphil cell type의 비율이 40이었고 oxyphil cell type의

TUNEL labeling index가 chief cell type과 water clear cell type

보다 높았으며 투석기간이 10년 이상인 경우 역시 TUNEL

index가 높았다 TUNEL labeling index는 말기신부 증 환자

의 기 부갑상선 증식증과 진행성 부갑상선 증식증을 구

분하는데 유용하 으며 oxyphil cell type의 부갑상선 증식

증을 구분할 수 있었다 TUNEL index로 확인한 세포자멸사

의 감소는 신 체 요법을 시행 받는 말기 신부 증 환자의

부갑상선 질환을 악화시키는 원인일 수 있다고 단하

다

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은 없었다(P＞005) TUNEL index는 증식성 부갑상선 조직

chief cell type 투석기간이 10년 미만인 조직에서 유의하

게 높아 세포자가사멸가 증가된 것을 확인할 수 있었다 본

연구 결과로 도시하지 않았으나 미만형 18 결 형 57

로 5년간의 임상 재발을 비교하면 미만형 5명 결 형 20

명의 PTH 400 pgml 이상의 상승이 확인되었으나 60명

(80)의 환자는 재 내과 치료로 유지되고 있다 재

치료는 cinacalcet복용 재수술 8 가 시행되었다

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말기 신부 증 환자는 매년 증가하고 있고 최근 신 체

요법의 효과 치료로 평균 수명이 증가하고 있어 2006년

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과 2007년의 한미국의 신장 이식 수술 황은 매년 208

수 이고 621 액 투석 171 복막 투석을 시행 받고

있다(8) 신장은 체내의 인 배설과 비타민 D의 1 alpha hy-

droxylation을 담당하는 주요 기 으로 신기능의 감소가 말

기신부 증 환자의 골이 양증 주요 원인이다(1) 말기신부

증에 의한 이차성 부갑상선 기능항진증 합병증 발생을

억제하기 해 미국 2002년 KDOQI 지침서(9)는 칼슘

84sim95 gdl 인 35sim55 mgdl 부갑상선호르

몬 측정치를 150sim300 pgml로 유지하기 해 인산염 결합

제 활성화 비타민 D 최근 사용되는 carcinomimetics를

권장하고 있다 발생한 신성 부갑상선기능항진증의 치료의

목표는 낭포성 섬유성 골염과 같은 골질환 진행의 방

이소성 석회 침착에 의한 심 계 질환 진행의 방에 있

다 2007년 Tominaga 등(6)은 증식성 부갑상선 병변은 기

에는 정상 부갑상선 엽상 구조를 유지하며 미만성 증식을

보이고 시간이 지나면서 결 을 형성하게 되는데 결 성

증식을 이룬 후에도 기 다클론성를 보이다가 결국에는

단일클론성을 보인다고 하 다 결국 결 성 병변이 이루

어지면 내과 치료로는 회복이 불가능하여 부갑상선 제

술을 시행해야 하는데 수술 에 임상 특성 외에는 효과

인 구분법이 없다는 것이 문제이다 본 연구는 부갑상선

조직에서의 세포자가사멸과 부갑상선 증식증의 연 성을

찾고 부갑상선 증식증의 임상 특성 진단검사의학 특

성 병리조직학 특성과의 연 성을 분석하고자 하 다

세포자가사멸과 세포증식성은 종양의 형성에서 일정한 역

할이 확인된 것으로 2000년 Zhang 등(11)의 보고에서 정상

부갑상선 조직에서 보다 부갑상선 선종 이차성 부갑상

선 증식증에서 높은 세포자가 사멸을 확인하 다 TUNEL

labeling assay와 Bcl-2BAX 면역조직화학 염색에서 정상

부갑상선 013 일차성 부갑상선 선종 099 이차성 부갑상

선 증식증에서 120의 세포자가사멸을 보 고 Bcl-2 발

증가 Bax 감소를 증식성 부갑상선 조직에서 확인하 다

2008년 Wada 등(14)은 TUNEL assay를 이용한 부갑상선 세

포자가사멸 조사 결과 정상 조직에서 가장 낮았고 미만성

증식에서 차 증가하고 기 결 성 증식때 가장 높았으

며 이후 결 성 단일클론성 부갑상선 증식증에서 낮아지

는 을 확인하 다 Wada 등(14)은 세포자가사멸과 동시

에 세포 증식능을 Ki-67로 확인하 는데 부갑상선 증식증

의 진행에 따라 증식능의 지속 상승과 세포자사사멸의

증가 후 감소되는 양상을 확인하고 세포자멸사의 변화와

부갑상선 증식 병변의 변화와 연 이 있다고 하 다 1990

년 Fukagawa 등은 세포자멸사의 역할에 주목하면서 calci-

triol pulse 치료가 효과 인 세포자가사멸을 래하여 기

부갑상선 증식증을 치료할 수 있다고 하 다 본 연구에서

도 정상 부갑상선 조직의 낮은 세포자가사멸을 확인하

고 증식성 부갑상선 조직에서도 통계 으로 유의한 세포

자가사멸 증가를 확인하 다 그러나 부갑상선 증식증의

조직학 분류에 의한 미만형과 결 형에서는 LI의 차이를

발견할 수 없었다 한 수술 부갑상선 호르몬 측정치 수

술 후 재발 유무와도 연 이 없었는데 이는 수술이 시행된

시기가 진행된 결 성 증식이 이루어지고 단일클론성을 보

이는 시기로 단되어 세포자가사멸이 이미 감소된 상태에

서 비교가 이루어진 것으로 생각된다 세포자가사멸은 매

우 짧은 시기에 이루어져 보 인 부갑상선 조직에서 찾

기가 어려우며 속 냉동 보 된 조직에서 세포자가사멸

이 흔히 발견된다는 보고도 있고 정상 부갑상선 조직의 부

갑상선 세포의 생존이 20년까지 된다는 보고도 있어 세포

자가사멸 결과에 해서는 아직 이견이 있다(1416) 정상

부갑상선 조직은 하나가 35sim40 mg의 무게를 가지며 부

분의 세포는 HampE 염색에서 짙은 핑크색을 보이는 Chief

cell로 이루어져 있다 부분 PTH를 분비하며 glycogen을

함유하고 있고 glycogen양이 증가하면 water clear 모습을 보

여 water clear cell이라 불린다 은 부분이지만 분비 과립

을 함유하지 않는 oxyphil cell과 transitional oxyphil cell이 존

재하며 소아 시 에는 chief cell이 부이지만 나이가 들면

서 차 지방 함량과 oxyphil cell이 존재한다 부갑상선 증

식증이 발생하면 부갑상선증식은 일부 부갑상선만 커지는

비 칭 인 성장을 보이며 chief cell 의 증식 보다 많은 wa-

ter clear cell 증식이 나타나고 지방 세포는 감소한다(17) 결

성 증식증 발생과 chief cell과 oxyphil cell의 비율이 련

이 없다는 보고가 많지만(1819) 2000년 Dreuke 등(20)은 결

성 증식 병리 소견시 oxyphil cell의 증가를 보고하 고

2008년 Lomonte 등(21)은 calcinomimetic인 cinacalcet의 등장

후 말기신부 증 환자를 cinacalcet과 정맥 calcitriol 사용군

정맥 calcitriol 단일 사용군 인산염 결합 약제만 사용한

환자군으로 구분하여 부갑상선 제 조직의 oxyphilchief

254 한내분비외과학회지제 8 권 제 4 호 2008985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103985103cell 비율을 비교하 는데 cinacalcet 사용군에서 oxyphil cell

증가 chief cell 감소를 확인하여 oxyphil cell의 증가는 내

과 치료의 실패를 의미한다고 하 다 Wada 등(18)도 결

성 부갑상선 증식증에서 oxyphil cell의 낮은 세포자가사

멸과 높은 세포증식능을 확인하 으며 본 연구에서도 oxy-

phil cell 비율이 76 31 41로 나타나 결 성 증식증

에서 oxyphil cell비율이 높을수록 수술 확률이 높다는 것을

확인하 다 TUNEL index의 비교에서도 oxyphil cell이 chief

cell과 water clear cell type 보다 통계 으로 유의하게 낮아

세포자가사멸이 감소한다는 사실을 확인하 다 신 체 요

법 시행기간과 세포자가사멸의 계는 일반 으로 없다고

알려져 있으며(2223) 말기 신부 증의 진행에 의한 골이

양증의 발생과 시간이 경과함에 따라 부갑상선 병변의

기 미만형 증식에서 말기 결 성 증식으로 이행되므로 투

석기간이 길수록 진행된 부갑상선 병변의 세포자가사멸이

감소는 가능하다 하겠다 본 연구에서 병리 형태인 미만

성과 결 성의 세포자가사멸 차이는 없었으나 투석기간을

10년 이상으로 구분하 을 때 통계 으로 유의하게 세포자

가사멸이 감소하는 것을 확인하 다 기간을 10년으로 구

분한 것은 본 연구 상 환자의 평균 투석기간이 132년이

었고 문헌고찰에서 의의가 없었던 경우 5년 이내를 비교하

던 을 고려하여 결정하 다(21) 미만형과 결 형의 부

갑상선 증식증의 치료 결과는 의미있는 차이는 없으며 재

발과 유의한 차이를 보인다는 보고도 있으나 본 연구에서

는 확인할 수 없었다(624)

결 론

말기 신부 증 환자의 부갑상선 조직을 이용하여 세포자

가사멸을 나타내는 TUNEL labeling index를 조사하 으며

정상 조직에서 보다 유의하게 높은 세포자가사멸을 확인하

다 증식성 부갑상선 조직의 세포학 구분을 하 을 때

oxyphil cell type의 비율이 40이었고 oxyphil cell type의

TUNEL labeling index가 chief cell type과 water clear cell type

보다 높았으며 투석기간이 10년 이상인 경우 역시 TUNEL

index가 높았다 TUNEL labeling index는 말기신부 증 환자

의 기 부갑상선 증식증과 진행성 부갑상선 증식증을 구

분하는데 유용하 으며 oxyphil cell type의 부갑상선 증식

증을 구분할 수 있었다 TUNEL index로 확인한 세포자멸사

의 감소는 신 체 요법을 시행 받는 말기 신부 증 환자의

부갑상선 질환을 악화시키는 원인일 수 있다고 단하

다

REFERENCES

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증가 chief cell 감소를 확인하여 oxyphil cell의 증가는 내

과 치료의 실패를 의미한다고 하 다 Wada 등(18)도 결

성 부갑상선 증식증에서 oxyphil cell의 낮은 세포자가사

멸과 높은 세포증식능을 확인하 으며 본 연구에서도 oxy-

phil cell 비율이 76 31 41로 나타나 결 성 증식증

에서 oxyphil cell비율이 높을수록 수술 확률이 높다는 것을

확인하 다 TUNEL index의 비교에서도 oxyphil cell이 chief

cell과 water clear cell type 보다 통계 으로 유의하게 낮아

세포자가사멸이 감소한다는 사실을 확인하 다 신 체 요

법 시행기간과 세포자가사멸의 계는 일반 으로 없다고

알려져 있으며(2223) 말기 신부 증의 진행에 의한 골이

양증의 발생과 시간이 경과함에 따라 부갑상선 병변의

기 미만형 증식에서 말기 결 성 증식으로 이행되므로 투

석기간이 길수록 진행된 부갑상선 병변의 세포자가사멸이

감소는 가능하다 하겠다 본 연구에서 병리 형태인 미만

성과 결 성의 세포자가사멸 차이는 없었으나 투석기간을

10년 이상으로 구분하 을 때 통계 으로 유의하게 세포자

가사멸이 감소하는 것을 확인하 다 기간을 10년으로 구

분한 것은 본 연구 상 환자의 평균 투석기간이 132년이

었고 문헌고찰에서 의의가 없었던 경우 5년 이내를 비교하

던 을 고려하여 결정하 다(21) 미만형과 결 형의 부

갑상선 증식증의 치료 결과는 의미있는 차이는 없으며 재

발과 유의한 차이를 보인다는 보고도 있으나 본 연구에서

는 확인할 수 없었다(624)

결 론

말기 신부 증 환자의 부갑상선 조직을 이용하여 세포자

가사멸을 나타내는 TUNEL labeling index를 조사하 으며

정상 조직에서 보다 유의하게 높은 세포자가사멸을 확인하

다 증식성 부갑상선 조직의 세포학 구분을 하 을 때

oxyphil cell type의 비율이 40이었고 oxyphil cell type의

TUNEL labeling index가 chief cell type과 water clear cell type

보다 높았으며 투석기간이 10년 이상인 경우 역시 TUNEL

index가 높았다 TUNEL labeling index는 말기신부 증 환자

의 기 부갑상선 증식증과 진행성 부갑상선 증식증을 구

분하는데 유용하 으며 oxyphil cell type의 부갑상선 증식

증을 구분할 수 있었다 TUNEL index로 확인한 세포자멸사

의 감소는 신 체 요법을 시행 받는 말기 신부 증 환자의

부갑상선 질환을 악화시키는 원인일 수 있다고 단하

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10) Song YS Jung H Shim J Oh C Shin GT Kim H Survival

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Ki-67 immunohistochemical staining and the terminal dUTP

nick-end labeling assay Therapeutic Apheresis and Dialysis

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15) Fukagawa M Okazaki R Takano K Kaname S Ogata E

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