骨髄腫の発がん分子機序

古 川 雄 祐

Key words : Cyclin D, Hyperdiploidy, Genomic instability, Darwinian branching model

はじめに

多発性骨髄腫は症例ごとに細胞学的性質や臨床的悪性

度が異なる多様な疾患であり，腫瘍検体ならびに正常カ

ウンターパートである形質細胞のサンプリングが困難な

こともあって，他の造血器腫瘍に比べて発症機序の解明

が遅れていた。しかしながら近年，フローサイトメト

リーの進歩によって正常形質細胞と骨髄腫細胞の判別と

分離が可能となり，高感度アレイ法や次世代シークエン

シングの導入によって飛躍的に知見が増大している1∼3)。

さらに，分子レベルの情報が予後の予測や治療法の選択

に応用されつつあり，新たな治療標的も同定されるな

ど，基礎研究の成果が臨床にトランスレートされつつあ

る4)。本稿においては，現在までに明らかにされている

骨髄腫発症に係わる分子異常についてまとめ，疾患理解

と治療方針決定のための基盤情報を提供したい。

Bリンパ球から形質細胞への分化

VDJ 領域における免疫グロブリン再構成を終了し，細胞表面に B細胞受容体（IgM）と CD19を発現した未熟 Bリンパ球は骨髄から末梢リンパ組織に移動，胚中心（germinal center [GC］）において樹状細胞表面の抗原と反応して活性化・増殖する5)。この過程で免疫グロ

ブリン遺伝子の VDJ領域に体細胞超変異（somatic hy-permutation [SHM］）がおこり，さらに多くの抗原に対応できるようになる。この際に自己抗原と反応する Bリンパ球は排除されるが，自己抗原との反応が弱い場

合，再度 VDJ領域に遺伝子再構成がおこり，反応性が再確認される。これをレセプター再編成（receptor edit-ing/revision）と呼ぶ。以上のプロセスを経て充分な特異性と親和性を獲得した抗体分子は，activation-

induced deaminase (AID）によって C領域に遺伝子再構成が誘導され，IgMから IgG・IgA・IgEにクラススイッチする（class switch recombination [CSR］)(Fig. 1）。こうして完全な抗体産生能を有するに至った Bリンパ球（post-GC cell）は骨髄に移動，形質細胞に分化して持続的に抗体を産生するようになる（Fig. 2）。また post-GCcellの一部はリンパ節にとどまってメモリー B細胞となる。

以上の分化過程に対応して，細胞表面マーカーに特徴

的な変化が観察される（Fig. 2）。胚中心細胞（GC cell）が発現する CD10 はセレクションが終了すると消失する。Post-GC cellから形質細胞に分化すると CD38を発現するようになるが，CD19は持続的に発現している。これに対し，骨髄腫細胞は CD19発現を欠損するのが特徴的である。その他，正常形質細胞と骨髄腫細胞で発現

が異なる分子として CD56と CD45が挙げられる。悪性化に伴って CD56が強発現し，CD45発現は減弱する6)。

このように表面マーカーによって正常形質細胞と骨髄腫

細胞とを区別することが可能になったことから，分子レ

ベルでの解析が飛躍的に進歩した。

次に，胚中心細胞から形質細胞への分化・悪性化に関

与する転写因子の発現変化を Fig. 3にまとめた。胚中心細胞の増殖・維持に必須の因子である Bcl-6の発現は形質細胞への分化に伴って低下するが，これは形質細胞に

強く発現してくる IRF-4の作用によることが知られている7)。Bcl-6の低下によって Blimp1/PRDM1が脱抑制され，その標的分子である Pax5の転写抑制と XBP1の発現誘導がおこる。XBP1は分泌タンパク質によって生ずる ERストレスに対応するために必須の分子であり，免疫グロブリン産生細胞で発現が上昇するのは当然といえ

る。正常形質細胞に比べ骨髄腫細胞でより強く発現して

いるが，実験的にも m鎖エンハンサーによって XBP1を強発現したトランスジェニック・マウスにおいて骨髄腫

臨 床 血 液 54：10

321（1867）

自治医科大学・分子病態治療研究センター・幹細胞制御研究部

第 75回日本血液学会学術集会

リンパ系腫瘍：MMEL-38 プログレス

が発症することが示されている8)。一方，Pax5の発現は骨髄腫細胞では著減しており，転写標的の 1つであるCD19が形質転換に伴って消失する一因と考えられている。このような形質細胞分化における転写因子ネット

ワークの中心に位置するのが IRF-4であるが，骨髄腫細胞においても強発現している9)。IRF-4の発現を siRNAによって抑制すると細胞死が誘導されることが報告され

ており，この現象は CMLなどでみられる oncogene ad-dictionを思わせるが，IRF-4自体に変異は認めないことから non-oncogene addictionと呼ばれる。骨髄腫細胞における IRF-4の強発現は NF-kBおよび c-Mycによる転写レベルの亢進が原因で，かつ IRF-4によって c-Mycの発現が増強されるというフィードバック・ループを形成

している10)。

正常形質細胞からMGUSへの形質転換（1st Step)

表面マーカーによって monoclonal gammopathy ofundetermined significance (MGUS）症例より単離した正常形質細胞と骨髄腫細胞を比較解析することで，骨髄

腫発症の最初のステップでおこる異常として，1）14番染色体長腕（14q）を含む染色体転座の形成，2）高二倍体化（hyperdiploidy）の 2つが同定された（Fig. 4）。前者は約 50％，後者は約 40％の症例に見られ，両方を同時に有する例が約 10％ある。また比較的少数であるが，MGUSにおいて 14q転座とくに t(4;14)や t(14;16)に加えて 13番染色体の欠失を認めることがある。13番染色体には CDK4/cyclin Dのリン酸化標的である RB遺伝子が存在しており，その欠失は cyclin Dの強発現を肩代わりすることになる。

−臨 床 血 液−

322（1868）

Fig 1. Immunoglobulin gene rearrangement during B-cell differentiation and 14q transloca-tions in multiple myeloma. DNA rearrangement occurs at DJ segments of theimmunoglobulin heavy chain (IgH) gene (DJ recombination) at the pro B cell stageof B-cell differentiation in the bone marrow, followed by VDJ recombination in pre Bcells and subsequent expression of surface IgM (B-cell receptors) in mature B cells.Mature B cells migrate from the bone marrow to peripheral lymphoid tissues, wherethey are activated in response to antigens presented by dendritic cells and proliferateto form germinal centers (GCs). During the process of activation and proliferation, Bcells undergo somatic hypermutations (SHM) at VDJ segments of the IgH gene tofurther increase repertoires and obtain specificity and high affinity to correspondingantigens. Finally, mature B cells change the subclasses from IgM to IgG, IgA or IgEvia DNA rearrangement at the C regions (class switch recombination) to becomepost-GC cells. Recent detailed analysis of chromosomal breakpoints revealed that 14qtranslocation occurs in association with class switch recombination, SHM and DJrecombination in 65％, 14％ and 12％ of cases with multiple myeloma, respectively15).

骨髄腫で見られる 14q転座は 7種類で，強発現する遺伝子の種類によって，1）Cyclin D グループ，2）MMSET/FGFR3グループ，3）MAFグループの 3つに大別される。1）に属するのが，t(11;14)・t(6;14)・t(12;14)の 3 つで，頻度はそれぞれ骨髄腫症例の約15％・1∼2％・?1％である。14q に位置する免疫グロブリン重鎖エンハンサーによって，それぞれ cyclin D1・cyclin D3・cyclin D2が異所性に活性化される（Fig. 5）。2）に属する t(4;14)は骨髄腫症例の 11∼15％を占める。切断点は多くの症例でヒストンメチル化酵素 MMSET遺伝子のプロモーター領域∼エクソン 4に位置し，全長型ないしは alternative splicingによる短縮型のMMSETを発現する。約 30％の症例では上流に位置する受容体型チロシンキナーゼ FGFR3を合わせて発現する。強発現したMMSETはヒストン H3の 36番目のリジン残基（H3-K36）と H3-K27のメチル化をそれぞれ促進および抑制し，さまざまな遺伝子の発現を促進するが，標的遺

伝子の 1 つに cyclin D2 がある11)。3）に属するのが，t(14;16)・t(14;20)・t(8;14)の 3 つで，頻度は 3∼5％・

1∼2％・?1％と比較的少数である。それぞれMAFファミリー転写因子である c-Maf・MafB・MafAを強発現し，形質細胞を腫瘍化すると考えられている。最近，Sca-1プロモーターを用いてMafBをマウス造血前駆細胞に強発現させたところ骨髄腫が発症したとの報告があり，実

験的にも証明されたことになる12)。MAFファミリーの標的遺伝子として cyclin D2と接着分子（CCR1，b7 in-tegrinほか）が知られている13)。

染色体転座形成に関して，最近，AID によって惹起される DNA二重鎖切断が修復されずに細胞が S期に進行すると，DNA 複製に伴って生じる染色体脆弱部位（fragile site）との間で修復結合が行われて転座を生ずるという機序が提唱されている14)。実際，骨髄腫における

転座の断端を詳細に解析すると，65％が CSRのシグナル部位に観察され，14％が SHM，9％がレセプター再編成に伴うものであることがわかり，上記の説を裏付け

ている（Fig. 1）。ところが驚くべきことに，12％の症例とくに t(11;14)を有する例では，DJ再構成すなわち proB cellの段階で再構成がおこっていた15)。従来，この段

臨 床 血 液 54：10

323（1869）

Fig 2. The expression pattern of surface markers during B-cell differentiation andtransformation to myeloma. Germinal center B cells (GC cells) lose and acquire thesurface expression of CD10 and CD27, respectively, when they differentiate intopost-GC cells coincided with the acquisition of capability of producing high-affinityimmunoglobulins through somatic hypermutations (SHM), receptor editing andclass switch recombination (CSR). Normal plasma cells (PC) turn to express thehallmark protein CD38 upon differentiation from CD38-negative post-GC cells, butretain the expression of CD19. In striking contrast, myeloma cells (malignant PC)lack the expression of CD19. In addition, the expression levels of CD56 and CD45increase and decrease, respectively, during malignant transformation. When theproportion of malignant PC (M) is less than 10％ of bone marrow mononuclear cells,the disease condition is considered to be monoclonal gammopathy of undeterminedsignificance (MGUS) by definition. The diagnosis of multiple myeloma is madewhen the proportion of malignant PC exceeds 10％ in the bone marrow.

階で t(11;14)が形成されるとマントル細胞リンパ腫を発症すると考えられていたが16)，骨髄腫においてもかなり

未分化な段階で first hitがおこっている例のあることが明らかになった。

一方，高二倍体化は奇数番号の染色体（3，5，7，9，11，15，19，21番）のトリソミーが特徴的である。その結果，さまざまな遺伝子の発現が上昇するが，腫瘍化との関係

はまだ充分に解明されていない。11番染色体のコピー数の増加は約 33％で観察されるが，それらの症例ではcyclin D1の発現が上昇している。以上から，形質細胞の腫瘍化の初期には cyclin Dの発現亢進が共通していることがわかる（Fig. 5）。Cyclin D は CDK4/6 と複合体を形成し，RBタンパク質をリン酸化，G1から S期への進行を commitする役割を果たしている。さらに最近の研究で，細胞周期促進作用に加えてゲノムの安定化

への関与が示されている。すなわち cyclin D1は単独でヒストンアセチル化酵素 p300，ヒストン脱アセチル化酵素 HDAC1/3，ヒストンメチル化酵素 Suv39などに結合し，クロマチン構造の改変に関与すると共に，Sp1やCTCF，エストロゲン受容体などの機能を調節する17)。

また BRCA2および Rad51と複合体を形成し，DNA損傷反応の制御にも働いている18)。形質細胞における cy-clin D の強発現は growth advantage を与えると共に，

CTCF等の発現や DNA損傷応答の異常を介してゲノムの不安定性を惹起し，その結果，以下に示すような 2次的遺伝子変異が誘発されると考えられる。

MGUSから多発性骨髄腫への進展（2nd Step)

最近の考えでは，多発性骨髄腫は原則として全例

MGUSを経て発症するとされており，進展の割合は年に約 1％と計算されている19)。MGUSから骨髄腫への進展の定義は，CD19,/CD45,/lowの malignant PC が骨髄有核細胞の 10％以上に増加した場合とされている（Fig. 2）。すなわちMGUSから骨髄腫への進展にはさらなる growth advantageの獲得が必要と考えられ，その原因として最も高頻度に見られるのが Rasの点突然変異である（Fig. 4）。とくに K-Rasの変異は MGUSでは全く見られないが，骨髄腫では約 30％に観察され，進展の特異的なマーカーと考えられている。N-Rasの変異は MGUSでも約 9％に検出されるが，骨髄腫に進行すると約 20％に増加する。悪性腫瘍一般で Rasの変異と並んで増殖能の亢進に関与するのが c-Myc であるが，c-Mycの強発現もやはり MGUSでは見られず，骨髄腫に進展すると約 15％の症例で見られるようになる。骨髄腫における c-Myc の強発現のメカニズムとしてはIRF-4 の関与が知られているが，さらに最近，super-enhancer という新しい概念が提唱され，転写因子BRD4 の c-Myc 遺伝子 super-enhancer への作用が強発現の原因として重視されている20)。この概念に基づいて

super-enhancerを阻害する薬剤（BET inhibitor）がデザインされており，骨髄腫治療への応用が期待されてい

る21)。MGUSから骨髄腫への進展に伴って観察される 3つ目の現象がゲノムの低メチル化である。このメカニズ

ムや意義についてはまだ議論の余地があるが，原因の 1つとして 2番染色体の欠失に伴う DNA methyltransfer-ase 3Aの不活化が挙げられている22)。また t(11;14)を有するMGUS例が骨髄腫に進展する際にしばしば 13番染色体の欠失が加わるが，その意義は今のところ不明であ

る。

骨髄微小環境非依存性の獲得（3rd Step)

骨髄腫細胞の増殖やアポトーシス抵抗性は，骨髄微小

環境において産生される種々のサイトカインや微小環境

構成細胞との接着に依存するが，病期の進行に伴って非

依存性となる。その結果，髄外病変の形成や形質細胞性

白血病への進展が観察されるようになるが，予後はきわ

めて不良である。このステップで出現する異常の代表が

NF-kBの活性化に関与する分子の突然変異であり，進行期骨髄腫患者検体の約 20％，骨髄腫細胞株の 50％以上で観察される23∼25)。最も高頻度に見られるのが，NF-

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324（1870）

Fig. 3 Transcription factors regulating the differentiation ofgerminal center cells to plasma cells. Bcl-6 is essentialfor proliferation and maintenance of germinal centercells (GC cell) and is directly repressed by IRF-4 upondifferentiation to post-GC cells and plasma cells(Normal PC). Down-regulation of Bcl-6 causes de-repression of Blimp1/PRDM1, which results intranscriptional repression and activation of Pax5 andXBP-1, respectively. IRF-4 and XBP-1 are strongly ex-pressed in myeloma cells (Malignant PC), whereasPax5 becomes almost undetectable, which mayunderlie the loss of CD19 expression.

臨 床 血 液 54：10

325（1871）

Fig. 4 Overview of genetic abnormalities related to the initiation and progression of multiple myeloma.Chromosomal translocation involving 14q and hyperdiploidy are observed at an initial step of malignanttransformation of normal plasma cells (Normal PC). The progression from monoclonal gammopathy ofundetermined significance (MGUS) to myeloma is associated with Ras point mutations, c-Myc overex-pression, DNA hypomethylation and the deletion of chromosome 13. The final step, development ofextramedullary diseases, is accompanied by activating mutations of NF-kB pathway components,chromosomal translocation involving the c-myc gene, 1q gain, and the loss of 1p and 17p.

Fig. 5 The overexpression of cyclin D is commonly observed at an initial step of the development of multiplemyeloma. Cyclin D1 and D3 are directly transactivated by immunoglobulin heavy chain (IgH) enhancerin myeloma cells carrying t(11;14) and t(6;14), respectively. The histone methyltransferase MMSET,which is driven by IgH enhancer, induces cyclin D2 overexpression in myeloma cells carrying t(4;14).Similarly, Maf family transcription factors activate the cyclin D2 gene in myeloma cells carrying t(14;16)and t(14;20). In addition, trisomy of chromosome 11 results in the enhanced expression of the cyclin D1gene located on chromosome 11. Overexpressed cyclin Ds confer growth advantage to plasma cells andalso induce genomic instability to trigger secondary genetic abnormalities.

kB inhibitory kinase (NIK）活性抑制タンパク TRAF3とIkB kinase b (IKKb）活性抑制タンパク CYLDの点突然変異による機能喪失および loss of heterozygosity (LOH）による欠失である。この結果，NF-kB がリガンド非依存的に活性化されるようになり，微小環境に依存せずに

増殖し，アポトーシス抵抗性を獲得する。またこのス

テージではゲノムの不安定性がさらに亢進するため，

t(8;14)や 1p・17pの欠失，1qの増幅などの新たな染色体異常が出現する（Fig. 4）。t(8;14)によって c-Myc の強発現が誘導されるが，その他の原因と合わせて c-Myc強発現は，進行期骨髄腫患者検体の約 50％，骨髄腫細胞株では約 90％に観察される。17pの欠失は p53，1pの欠失は p18/Ink4cや FAM46Cなどのがん抑制遺伝子の欠損を引き起こす。これらの欠損は臨床検体では

5∼10％の頻度であるが，骨髄腫細胞株では 25∼30％に増加する。これら染色体の増幅や欠失は進展の末期に起

こる現象であるので，後述するようにその存在は予後不

良を意味する。

分子異常の臨床的意義

最近，骨髄腫における分子異常と患者予後との関連が

明らかにされており，予後予測や治療の層別化に応用さ

れつつある。形質転換の最初におこる異常である高二倍

体化と 14q転座のみを有する症例は比較的早期に発見されたものと考えられ，予後も良好であることが期待さ

れる。実際，高二倍体化と 14q 転座のうち t(11;14)とt(6;14)を有する例は治療に対する反応が良好で，standard-risk群と称される（Fig. 6）。また初期∼中期におこる変異である 13番染色体の欠失や低二倍体化（hy-podiploidy）は新薬の導入によって治療成績が改善しており，intermediate-risk群とされる。これに対し，前項に述べたように 1q増幅や 17p欠失を有する例は high-risk 群 で あ る。ま た 同 じ 14q 転 座 で も t(4;14)・t(14;16)・t(14;20)は予後不良のマーカーとされる。例えば，VAD による初期治療の後に自己幹細胞移植を行った 65歳以下の患者 520例を解析した IFMからの報告によると，t(4;14)・1q 増幅・17p 欠失の全てが見られない症例の 10年生存率は 75％と全体の約 40％を大きく上回っていた26)。また MRC Myeloma IX試験のサブ解析によると，t(4;14)をはじめとする予後不良 14q転座・+1q21・17p13欠失は独立した予後不良因子であり，いずれか 1つが見られると生存率は有意に低下するという27)。3つの予後不良因子をすべて持つ場合，5年生存率は約 10％と極めて難治性であることがわかった（Fig. 6）。このように分子異常と予後との関係が明確に示される

と，今後は治療にどう生かすかが焦点となる。とくに重

要なのが，プロテアソーム阻害剤や IMiDsなどの新薬によって high-risk群の予後を改善できるかどうかである。この点に関してこれまでの臨床データをまとめたも

のが Fig. 7である28)。t(4;14)と 17p欠失については，ボルテゾミブの使用によって全生存率が著明に改善してい

ることがわかる。例えば IFM からの報告によると，t(4;14)を有する症例を VADで治療した患者の 4年生存率が 32％であったのに対し，BD（ボルテゾミブ+デキ

サメサゾン）治療群では 63％であった29)。ま た

HOVON-65/GMMG-HD4 trialの結果では，t(4;14)・17p欠失を有する症例を VAD+自己幹細胞移植+サリドマ

イド維持療法で治療した場合の 3年生存率がそれぞれ44％・17％であったのに対し，PAD (VAD のビンクリスチンをボルテゾミブに変更）+自己幹細胞移植+ボル

テゾミブ追加投与群では 66％・69％と明らかに良好であった30)。一方，サリドマイドに関しては，導入療法に

用いた場合の high-risk群に対する生存率改善効果は明らかでなく，また維持療法によって生存率が悪化したと

いう報告もあり31)，これは後述するクローン選択の影響

による可能性がある。レナリドミドに関しては，まだ

high-risk群への効果に関する長期解析結果は少ないが，維持療法に使用した場合，high-risk群の生存率を改善したとの報告がある32)。

おわりに

以上，多発性骨髄腫の発症に関する分子メカニズムに

ついて，これまでに明らかになっている知見をまとめ

た。骨髄腫の発症・進展には多くの分子異常が関与して

いることがわかる。ここで 1つ特記すべきは，必ずしもこれらの異常が stepwiseに蓄積されながら病期が進行して行くわけではないということである。従来，悪性腫

瘍は単一のクローンに生じた変異が蓄積，ないしはより

ドミナントな変異を獲得したサブクローンが優位となっ

て進展してゆくと考えられてきた（clonal evolution)(Fig. 8A）。ところが次世代シークエンシングを用いた解析の結果，多発性骨髄腫においては初発時でもクロー

ン内で変異に多様性が見られることが明らかになってき

た33∼35)。例えばWalkerら35) によると，骨髄腫において

最も早期に出現するドライバー変異である t(11;14)やt(4;14)が，初発例でありながら一部の population にしか検出されない場合があるという。また再発例では，

1）初発時と同じ変異を有するクローン，2）新規の変異を少数有するクローン，3）初発時には見られなかった変異を有する新たなクローンの 3種類が観察された34)。

特記すべきは，このうち 3）のタイプが 50％以上と最も多かった点である。以上から，骨髄腫は最初のクローン

すなわち骨髄腫幹細胞から枝分かれしながら進展してゆ

−臨 床 血 液−

326（1872）

臨 床 血 液 54：10

327（1873）

Fig. 6 The relationship between genetic abnormalities and patient prognosis (adopted from the reference27). Myeloma patients carrying hyperdiploidy, t(11;14) or t(6;14) alone are classified as thestandard-risk group because of their relatively favorable prognosis. In contrast, those with adverse14q translocations [t(4;14), t(14;16) and t(14;20)], 1q gain and deletion 17p13 are designated asthe high-risk group. These are independent risk factors; the presence of any one of themsignificantly worsens the prognosis. If patients have all 3 risk factors, the probability of survivallonger than 5 years is only abut 10％ (right panel).

Fig. 7. Novel agents could overcome adverse risk factors (adopted from the reference 28). An XY plot ofoverall survival comparing the two arms of randomized controlled clinical trials for patients havingadverse risk factors, such as t(4;14)(circles), del17p (triangles) and unfavorable FISH (squares),treated with thalidomide (green) - or bortezomib (red) -based regimens. The Y-axis plots the3-year overall survival (OS) of the patients treated with the novel agents, and the X-axis plots the3-year OS of the control group. The regimens with data points above the dotted line are better thancontrol, whereas those below are worse than control.

くという，ダーウィンが「種の起源」で提唱した進化の

モデル（Darwinian branching model）に近い進展様式をとることがわかった（Fig. 8B）。この現象は治療戦略を決定する上できわめて重要な情報を提供している。骨髄

腫の治療方針として，Mayo Clinicの mSMARTに代表される high-risk群にのみボルテゾミブを加えるという層別化の考え方36)と，リスクに関係なく強力な治療を適

用するという“one-size fits all”アプローチがある。上記の進展様式を考慮すると後者が better に思えるが，さらなる検討が必要であろう。今後さらに基礎・臨床の

両面からの知見が集積し，多発性骨髄腫の治療に画期的

な進歩がもたらされることを期待したい。

著者の COI（conflicts of interest）開示：古川雄祐；講演料（ヤ

ンセンファーマ株式会社，セルジーン株式会社，藤本製薬株式会

社），研究費・助成金（ヤンセンファーマ株式会社，ノバルティス

ファーマ株式会社，エーザイ株式会社）

文 献

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−臨 床 血 液−

328（1874）

Fig. 8. Two models of disease progression in multiplemyeloma. (A) In general, tumor cells are consideredto be derived from a single initiating cell and linearlyevolve through the acquisition and accumulation ofsomatic mutations with sequential selections, leadingto total domination by the fittest clone (clonalevolution). (B) Recent approaches with wholegenome sequencing suggest that the molecularevents underlying myeloma development and pro-gression are not attained in a linear fashion but ratherthrough branching, nonlinear pathways that aretypical of those proposed by Charles Darwin toexplain the evolution of species (Darwinian branch-ing model). In addition, it was found that there are 3temporal types of disease progression by analyzingthe samples of relapsed cases: 1) the relapsing dis-ease is identical to the diagnostic clone, which isgenetically stable but resistant to chemotherapies, 2)linear evolution from the diagnostic clone with theacquisition of only a few novel abnormalities, and 3)direct emergence of genetically distinct clones fromtumor-initiating cells (red arrow). The third type ismost commonly observed (∼50％).

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臨 床 血 液 54：10

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