2001년도 대한쉐담도연구회 연수강좌 口 특 집口

항단백효소제 및 항산화제

영남대학교 의과대학

김

항단백효소제 (Antiprotease agent)

급성춰l장염의 정확한 병태생리에 대해서는 아

직 잘 알려져 있지 않으나 단백분해효소(proteoly­

tic enzyme)의 세포내 활성화에 의한 자가소화가

급성쉐장엽의 발생 및 진행에 중요한 역할을 하

는 것으로 알려져 있다. 이론적으로 단백분해효소

억제제(protease inhibitor)를 투여할 경우 쉐장 선

방세포내 단백분해효소의 활성화를 차단시킴으로

써 급성춰l장염을 예방하거나 치료할 수 있을 것

으로 기대할 수 있다 또한， 급성쉐장염시 혈액내

로 유리되어 나오는 활성화된 단백분해효소들도

불활성화시킬 수 있기 때문에 저혈압이나 저관류，

미세순환장애 등의 단백분해효소에 의한 전신부

작용을 경감시키는 데에도 효과가 있을 것으로

추측된다

현재까지 개발된 항단백효소제는 고분자량의

aprotinin (Trasyl이R)과 저분자량의 합성 항단백효

소제 인 gabexate mesilate (Fol) , camostat mesilate

(FoypanR) , nafomostat mesilate 등이 있으며 이 러 한

항만백효소제는 trypsin, kaIlikrein, thrombin, pla한

min, C 1 esterase, phosph이ipase A2 등의 작용을 억

제하는 것으로 보고되고 있다.

Aprotinin은 최초로 개발되 어 임상에 사용된 단

백분해효소 억제제로서 급성쉐장염의 치료에 효

과적일 것으로 기대하였으나 임상 연구결과에서

쉐장염의 치료에 효과가 없는 것으로 입증되어

현재에는 사용이 중단된 상태이다. 급성쉐장엽의

치료에 aprotinin이 효과가 없는 주된 이 유 중 하

년

나는 aprotinin은 분자량이 6,500 dalton_으로 너 무

크기 때문으로 세포막을 통과할 수 없어 쉐장 선

방세포내에서 일어나는 단백분해효소의 활성화를

차단시키지 못하기 때문일 것으로 생각된다， 이에

비해 새로운 합성 항단백효소제인 gabexate mesi­

late (분자량 417 dalton)와 camostate mesilate (분자

량 495 dalton)는 분자량이 작기 때문에 비교적 쉽

게 세포막을 통과하여 선방세포내 단백분해효소

의 활성화를 보다 효율적으로 차단할 수 있으며

동물실험에서 쉐장엽의 예방과 치료에 어느 정도

효과를 보이는 것으로 보고되고 있다. 그러나， 이

들 약제도 실제 임상에 있어서는 연구자에 따라

상반된 결과를 보여 주고 있어 그 효용성에는 아

직까지 의문이 제기되고 있다

1. Gabexate mesilate

동물실험에서 gabexate mesilate를 섭이지장내로

주입할 경우 급성쉐장염을 예방하는 효과가 있으

며 정맥주사할 경우 춰l액내 tIγpsin 활동도를 감소

시키는 것으로 보고되고 있다， 그러나， 급성쉐장

염 환자를 대상으로 한 몇몇 연구에서 gabexate

mesilate가 급성쉐장염 의 치료에 효과적 인 결과를

보이는 것으로 보고된 반면， 많은 환자를 대상으

로 한 다른 임 상 연구들에서 는 gabexate mesilate

가 급성쉐장염의 치료에 효과가 없으며 합병증이

나 사망률을 감소시키지 않는다는 서로 상반된

결과를 보여 주고 있다 이러한 연구결과들은 연

구자마다 급성쉐장염의 원인이나 중증도， 발병 후

치 료시 작까지 의 시 간， gabexate mesilate의 투여 용

량 및 기간 등이 서로 다르기 때문에 비교하기는

118

어려우며 보다 체계적인 연구가 필요할 것으로

생각된다

급성쉐장염의 항단백효소제 치료에 영향을 미

지는 중요한 요인으로는 급성웨장염 발병 후

gabexate mesilate를 투여한 시간과 급성춰l장염의

중증도를 들 수 있다 쉐장영 유발후 일단 춰l장내

단백분해효소의 활성화가 진행되어 심각한 춰l장

손상이 발생한 다음에는 gabexate mesilate를 투여

하여도 그 효과가 크지 않을 것으로 생각되는데，

급성쉐장염을 유발시킨 실험동물에서 gabexate mes­

ilate를 춰l장엽의 발생 전 혹은 초기 단계에 투여

할 경우 급성쉐장엽의 발생이 예방되거나 완화되

는 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. Gabexate

mesilate의 효과적인 투여시점에 대한 연구는 없

으나， 한 다기관 이중맹 연구에서 급성쉐장염의

증상 발생 후 적어도 12시간 이내에 gabexate

mesilate를 투여하여도 급성혜장엽의 치료에는 효

과가 없는 것으로 보고하고 있다. 그러나， 입상에

서 대부분의 환자는 급성웨장영 발병 후 12 - 24

시간 이상 경과한 다음 병원으로 오기 때문에

gabexate mesilate를 더 빨리 투여하기는 어려우며

단지 병원에 입원 중 발생한 급성웨장염에 있어

서 는 gabextae mesilate를 조기 에 투여 할 수 있을

것으로 생각되며 이러한 환자를 대상으로 한 연

구가 필요할 것으로 생각된다

Cavallini 등은 ERCP를 시행 받는 418명의 환자

를 대상으로 시행한 전향적 연구에서 ERCP 시행

전 1.0 gm의 gabexate mesilate를 12시간에 걸쳐 정

주한 결과 고아밀라제 혈증의 정도를 완화시키고

급성쉐장염의 발생빈도를 감소시킨다고 보고하였

으며 몇 몇 다른 보고에서 도 gabexate mesilate가

ERCP에 의한 급성춰l장엽의 예방에 효과가 있는

것으로 보고하고 있다. 그러나， ERCP시 발생하는

급성쉐장엽의 빈도가 1 - 5%인 점을 고려할 때

ERCP를 시행받는 모든 환자에게 gabexate mesil­

ate를 투여하는 것은 비용과 효과적인 측면에서

효율성이 떨어지며 ERCP에 의한 웨장염 발생 고

위험군을 선별하는 것이 중요할 것으로 생각된다

중증의 급성쉐장염에서는 웨장손상이외에도 혈

김태년 항단백효소제 및 항산화제 119

중 촬성 단백분해효소에 의한 심각한 전신 부작

용과 합병 증이 유발될 수 있으며 gabexate mesil­

ate를 투여할 경우 혈중 단백분해효소의 작용을

억제시켜 단백분해효소에 의한 합병증을 감소시

킬 것으로 기대된다. 최근 Chen 등은 기관 기능장

애가 동반된 중증의 급성쉐장염 환자에서 고농도

의 gabexate mesilate를 투여 한 결과 응고장애와

복통， 수술 혹은 복막관류의 필요성 및 사망률이

의미 있게 감소하였다고 보고하면서 중증의 급성

춰l장염 환자에서는 gabexate mesilate를 사용할 것

을 권유하였다.

결론적으로 급성쉐장염에 대한 gabexate mesil­

ate의 효과에 대해서는 아직도 논란의 여지가 많

으나 현재까지의 연구 결과를 고려해 볼 때 급성

춰l장염의 발생 초기 혹은 중증 급성춰l장염의 치

료， ERCP 혹은 수술 후 발생하는 급성쉐장염의

예방 목적 등 제한적으로 투여하는 것이 좋을 것

으로 생각되며 향후 급성쉐장엽의 치료에 있어서

gabexate mesilate의 역 할을 규명하기 위 한 보다

많은 연구가 있어야할 것으로 생각된다.

2. Camostat mesilate

Camostat mesilate는 gabexate mesilate와는 달러

위장관으로 흉수가 가능한 합성 단백분해효소 억

제제로서 경구용으로 개발되어 일본에서는 만성

쉐장엽의 치료에 사용되고 있다. 동물실험에서 만

성쉐장염이 발생한 쥐에 camostat mesilate를 경구

투여하였을 때 춰l장의 염증성 변화와 섬유화를

억제시키는 효과를 보인다는 보고가 있으나 사람

을 대상드로 한 연구보고는 거의 없다 따라서，

현재로서는 camostat mesilate의 만성 쉐장염 에 대

한 치료효과를 알기는 힘들며 보다 많은 연구가

있어야할 것으로 생각된다.

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항산화제 (Antioxidant)

산소유리기 (oxygen free radical)는 심혈관계질

환， 위장관질환， 호흉기질환 등 여러 가지 다양한

질환의 발생과정에 관연하고 있는 것으로 밝혀져

있으며 최근 여기에 대한 관심이 증가되고 있다

산소유리기는 한 개의 흘전자(unpaired electron)를

가지고 있는 반응성이 매우 높은 산소분자로서

체내에서는 superoxide radical , hydrogen peroxide,

hydroxyl radical 등의 산소유리 기 가 생성 휠 수 있

다 산소유리기는 단백질， 다당질(polysaccharide) ,

핵산， 다불포화 지 방산(polyunsaturated fatty acid)

등에 반응하여 손상을 유발시키며 이중 다불포화

지방산은 세포막에 고농도로 함유되어 있기 때문

에 산소유리기에 의한 손상이 가장 잘 발생하게

된다 산소유리기가 세포막내 지질과 반응하여 지

질 과산화(\ipid peroxidation)가 초래되 면 세포막의

손상과파괴가뒤따르게 되며， 모세혈관의 내피세

포가 손상철 경우 혈관 투과성이 증가하여 조직

의 부종이 발생하게 된다. 또한 산소유리기는 다

형핵백혈구의 축적을 유도하여 염증성 반응을 촉

진하고 이차적으로 산소유리기의 생성을 더욱 증

가시키게 된다.

체내에서는 정상적인 상태에서도 소량의 산소

유리기가 발생될 수 있으나 생성과 동시에 체내

의 유리기 제거물질인 superoxide dismutase (301})

나 세포내 catalse와 peroxidase 등에 의 해 즉시 제

거되므로 세포손상으로부터 안전하다. 그러나， 산

소유리기의 발생량이 유리기 제거능력을 초과하

여 과다하게 발생하거나 유리기 제거물질의 작용

이 억제되는 경우에는 산소유리기에 의한 세포

손상이 초래될 수 있다

1. 급성춰|장염

Effect of camostat mesilate on the expression of pan- 1984년 Sanfey 등이 급성혜장염과 산소유리기 creatitis-associated protein (P AP), p8, and cytokines in 의 연관성에 대해 처음 보고한 이후 급성쉐장엽

의 발생에 대한 산소유리기의 역할을 규명하려는

많은 연구가 있어왔다 현재 산소유리기는 원인에

관계없이 급성춰l장엽의 발생 초기단계에 매우 중

요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 급성쉐장

염을 유발시킨 실험동물의 혈액과 조직 내에서

산소유리기의 배출 및 지질 과산화물의 농도가

증가되며， 많은 동물실험에서 춰l장염을 유발시키

기 전 미 리 SOD, catalase, allopurinol, 비 타민 C 유

도체(CV-3611) ， deferoxamine, dimethyl sulfoxide

(DMSO), seleno-organic compound (Ebselen), 4-

hydroxy-TEMPO, glutathion 등을 투여 할 경 우 급

성쉐장염을 예방하거나 완화하는 효과가 있는 것

으로 보고되고 있다

그러나， 산소유리기는 급성춰l장염을 유발시키

는 최초의 단계에 관여하기 때문에 일단 급성춰l

장염이 발생한 다음에는 항산화제나 산소유리기

제거제에 의한 쉐장염의 치료효과를 기대하기는

힘들다 임상적으로도 대부분의 환자는 급성웨장

염이 발생한 다음 병원에 오기 때문에 이러한 항

산화제를 실제 환자에서 적용하기는 어려울 것으

로 생각된다. 대부분의 동물실험에서 중증의 춰l장

염 혹은 쉐장염 발생 후 시간이 경과한 다음 항산

화제나 유리산소제거제를 투여하였을 때 쉐장손

상의 중증도나 생존기간을 연장시킬 수는 없었으

며 다만， 최근의 몇몇 동물실험에서 급성쉐장염을

유발시킨 다음 항산화제를 투여하였을 때 혜외성

합병증의 정도를 경감시킬 수 있었으며， 항산화제

인 Ebselen과 CV-3611을 투여하였을 경우 중증의

급성쉐장염의 치료에 어느 정도 효과를 보인 것

으로 보고하고 있어 급성웨장엽의 치료에 새로운

가능성을 보여주고는 있으나 여기에 대해서는 보

다 많은 연구가 필요하다，

사람에 있어서 급성춰l장염과 산소유리기의 연

관성에 대해서도 많은 연구가 있다. 급성쉐장염환

자의 담즙과 조직에서 산소유리기에 의해 생성되

었을 것으로 추정되는 지방 과산화물의 농도가

증가되어 있으며， 급성 혹은 만성쉐장염 환자에서

산소유리기의 배출이 증가하며 혜장손상에 관여

할 것으로 추측하고 있다. 몇몇 연구에서는 급성

김태년 항단백효소제 및 항산화제 121

춰l장염 혹은 급성재발성춰l장염 환자의 혈액에서

비 타민 A, 비 타민 C, 비 타민 E, selenium 등의 농

도를 측정해 본 결과 많은 환자에서 정상인에 비

해 이들 항산화제의 농도가 감소되어 있으며 이

러한 항산화제의 감소가 쉐장엽의 발생과 연관이

있을 것으로 추정하고 있다 급성춰l장영환자를 대

상으로 시 행한 초기 의 예비 연구에서는 acetyl

cystein과 항산화제 복합요법이 웨장염을 경감시

킨 것으로 보고하고 있으나 급성웨장영 환자를

대상으로 selenium, glutathion 등을 사용한 몇몇

임상연구에서는 치료효과가 없는 것으로 보고되

어 있다.

산소유리기가 급성쉐장염의 발생에 중요한 역

할을 하며 춰l장엽이 발생하기 전 항산화제나 유

리산소제거제를 투여할 경우 춰l장염의 발생을 예

방할 수 있는 것으로 밝혀져 급성쉐장엽의 치료

에 새로운 가능성을 보여주고 있으나， 사람에 있

어서 급성춰l장염에 대한 치료효과는 아직까지 입

증되지 않고 있으며 보다 많은 연구가 필요할 것

으로 생각된다，

2. 만성혜장염

실험동물에서는 인위적인 만성춰l장염의 유도가

힘들기 때문에 만성춰l장염과 산소유리기의 관련

성에 대한 동물실험은 별로 없다 몇몇 임상연구

에서 만성쉐장염표로 쉐장절제술을 시행받은 환

자의 조직 내 malondialdehyde와 conjugated diene의

농도를 측정해본 결과 정상 춰l장조직보다 더 높

은 농도를 보이고 있으며 이러한 지질 과산화의

증가는 만성춰l장염에서 지속적으로 산소유리기가

배출되기 때문일 것으로 추측하고 있다 몇몇 연

구에서는 만성쉐장염 환자를 대상으로 selenium,

비타민 A, 비 타민 C, 비타민 E, L-methionine 등을

복합적으로 투여한 결과 복통이 감소하고 쉐장염

의 악화가 완화되었다는 보고가 있으나 좀더 많

은 환자를 대상으로 한 대조연구가 필요하다.

최근 만성웨장염의 발생원인으로 여러 가지 외

인성 물질(xenobiotics)에 의한 산화 자극이 만성춰I

장염의 발생에 중요한 역할을 할 것으로 제시되

122 2001년도 대한혜담도연구회 연수강좌

고 있다. 열대성 만성쉐장염의 호발지역에서 흔히

볼 수 있는 식용식물 내에 함유되어 있는 cyano­

genic glycoside에 장기 간 노출될 경 우 cytochrome

P-450의 활동도 증가를 통해 쉐장선방세포내 glu­

tathione과 이와 연관된 항산성화 체계의 저하가

초래되며 이에 따라 과도한 산소유리기가 배출되

어 만성적인 춰l장손상이 초래한다는 이론으로 여

기에 대한 관심이 증가하고 있다.

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