Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Academiejaar 2011 - 2012
Effecten van anti-epileptische medicatie op het neuropsychologisch functioneren.
Maya DECONINCK
Promotor: Dr. M. Miatton
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2011 - 2012
Effecten van anti-epileptische medicatie op het neuropsychologisch functioneren.
Maya DECONINCK
Promotor: Dr. M. Miatton
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met
betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van
resultaten uit deze scriptie.”
Datum
(handtekening student) (handtekening promotor)
(Naam student) (Naam promotor)
Inhoudsopgave
1. Abstract ........................................................................................................................................... 1
2. Inleiding........................................................................................................................................... 2
2.1. Epilepsie .................................................................................................................................. 2
2.1.1. Definitie ........................................................................................................................... 2
2.1.2. Classificatie ..................................................................................................................... 2
2.1.3. Epidemiologie ................................................................................................................. 2
2.1.4. Behandeling ..................................................................................................................... 3
2.2. Neuropsychologie .................................................................................................................... 4
2.2.1. Neuropsychologisch functioneren ................................................................................... 5
2.3. Cognitie en epilepsie ............................................................................................................... 5
2.3.1. Cognitie bij epilepsiepatiënten ........................................................................................ 5
2.3.2. Inperken cognitieve effecten ........................................................................................... 6
2.3.1. Rol neuropsycholoog in epilepsie ................................................................................... 6
2.4. Doel masterproef ..................................................................................................................... 7
3. Methodologie ................................................................................................................................... 8
4. Resultaten ........................................................................................................................................ 9
4.1. Fenytoïne ................................................................................................................................. 9
4.2. Valproïnezuur ........................................................................................................................ 11
4.3. Carbamazepine ...................................................................................................................... 12
4.4. Gabapentine ........................................................................................................................... 13
4.5. Lamotrigine ........................................................................................................................... 15
4.6. Oxcarbazepine ....................................................................................................................... 16
4.7. Topiramaat............................................................................................................................. 17
4.8. Levetiracetam ........................................................................................................................ 20
4.9. Tiagabine ............................................................................................................................... 21
4.10. Pregabaline ........................................................................................................................ 22
4.11. Vigabatrine ........................................................................................................................ 23
4.12. Schematische voorstellingen ............................................................................................. 24
4.12.1. Tabel 1 ........................................................................................................................... 24
4.12.2. Figuur 1 ......................................................................................................................... 24
5. Discussie ........................................................................................................................................ 25
5.1. Cognitieve effecten van oudere AED’s ................................................................................. 25
5.2. Cognitieve effecten van de nieuwe AED’s............................................................................ 25
5.2.1. T.o.v. PBO ..................................................................................................................... 25
5.2.2. T.o.v. de andere AED’s ................................................................................................. 27
5.3. Beperkingen van de studies ................................................................................................... 29
5.3.1. Verschillen in studieopstelling ...................................................................................... 29
5.3.2. Verstorende factoren ..................................................................................................... 30
5.3.3. Type I fouten ................................................................................................................. 31
5.3.4. Type II fouten ................................................................................................................ 31
5.3.5. Duur ............................................................................................................................... 31
5.4. Implicaties voor de kliniek .................................................................................................... 31
5.5. Aanbevelingen en verwachtingen voor de toekomst ............................................................. 32
5.6. Conclusie ............................................................................................................................... 32
6. Bronnen ......................................................................................................................................... 34
1
1. Abstract
Epilepsie is één van de meest voorkomende aandoeningen binnen de neurologie. Epilepsiepatiënten
hebben een verminderd neuropsychologisch functioneren. Dit wordt beïnvloed door de achterliggende
etiologie van epilepsie, door de epileptische aanvallen en door de anti-epileptische medicatie (AED).
Wanneer neuropsychologen een cognitieve prognose maken of wanneer neurologen de meest
geschikte AED voor een patiënt uitkiezen, moet met deze factoren rekening gehouden worden.
Daarom is het belangrijk per AED te weten welke cognitieve effecten het veroorzaakt en hoe het zich
verhoudt tot de andere AED’s wat betreft cognitie. Dit is dan ook het doel van deze masterproef.
Via PubMed en Web of Science werden artikels gezocht voor elk AED’s met als trefwoord het AED
in combinatie met de andere trefwoorden “cognition” of “cognition disorders” of “neuropsychological
tests”
Dit leverde artikels op waarin de cognitieve effecten van de AED’s werden vergeleken met andere
AED’s of placebo (PBO). Artikels werden weerhouden voor de AED’s fenytoïne, carbamazepine,
valproïnezuur, gabapentine, tiagabine, levetiracetam, lamotrigine, topiramaat, oxcarbazepine en
vigabatrine en pregabaline. Uit deze artikels werden de relatieve effecten en de effecten t.o.v. placebo
gehaald. De effecten werden enkel weerhouden indien ze niet hoog waarschijnlijk door de
studieopstelling of door kans werden veroorzaakt.
Hieruit bleek dat levetiracetam en lamotrigine een positiever cognitief profiel hadden t.o.v. placebo en
de meeste AED’s waarmee ze vergeleken werden. Topiramaat scoorde dan weer telkens slechter. Voor
de andere nieuwere AED’s zijn de resultaten minder conclusief. Lamotrigine gebruikers hebben vooral
een verbeterd geheugen. Topiramaat heeft een vertraagde verbale vlotheid.
2
2. Inleiding
Om een duidelijk beeld te kunnen scheppen van deze masterproef zullen eerst enkele facetten van de
achtergrondinformatie worden besproken. Er wordt ingegaan op de definitie, de epidemiologie van
epilepsie en de mogelijke behandelingen. Verder ook op de neuropsychologie, de cognitie en tot slot
het verband tussen epilepsie en cognitie. Als laatste wordt dan het doel van deze masterproef
voorgesteld.
2.1. Epilepsie
2.1.1. Definitie
Epilepsie is een aandoening van het centrale zenuwstelsel waarbij de patiënt terugkerende aanvallen
krijgt (1). Deze aanvallen kunnen bestaan uit ongewilde bewegingen, verminderd bewustzijn en
andere neurologische gewaarwordingen. Een epileptische aanval ontstaat door een plotselinge,
tijdelijke en excessieve elektrische ontlading van een groep zenuwcellen in de hersenen. Deze
ontladingen kunnen interfereren met de gewone processen in de hersenen en zo functiestoornissen
veroorzaken, die aanleiding geven tot de fenomenen die een epileptische aanval kenmerken. De tijd
tussen deze aanvallen kan variëren en is niet van belang voor de definitie.
2.1.2. Classificatie
Binnen epilepsie kan onderscheid gemaakt worden tussen verschillende soorten, vooral gebaseerd op
de kliniek. Zo zijn er gegeneraliseerde en partiële aanvallen. Tijdens een gegeneraliseerde aanval
zullen de beide hersenhelften excessief geactiveerd worden wat zal leiden tot bilaterale motorische
manifestaties en verminderd bewustzijn van de patiënt. De abnormale ontladingen in een partiële
aanval zullen zich lokaliseren in één deel van het brein. In de loop van een partiële aanval kunnen deze
ontladingen zich echter nog uitbreiden over beide hersenhelften en zo evolueren naar een secundair
gegeneraliseerde aanval. De partiële aanvallen kunnen nog onderverdeeld worden in enkelvoudige en
complexe aanvallen. Tijdens complexe aanvallen zullen de ontladingen zich in de temporaalkwab
bevinden waardoor de patiënt het bewustzijn verlies. Enkelvoudige partiële aanvalsontladingen
lokaliseren zich in een ander deel van het brein waardoor het bewustzijn intact blijft. (1)
2.1.3. Epidemiologie
Epilepsie is de meest voorkomende aandoening binnen de neurologie. Het komt voor in alle
leeftijdsgroepen, sociale klassen en elke etniciteit. De verdeling tussen die verschillende groepen is
evenwel niet evenredig. Zo vormt de incidentie van epilepsie ten opzichte van de leeftijd van de
epilepsiepatiënten, een U-vormige curve. De incidentie bij kinderen en ouderen is dus hoger dan bij de
3
volwassenen. Vroeger was epilepsie vooral een ziekte van kinderen, maar door de toenemende
vergrijzing zullen de ouderen een steeds grotere groep vertegenwoordigen (2). Wereldwijd is de
incidentie (het aantal nieuwe gevallen per inwoners per jaar) in de ontwikkelingslanden 2-3 keer zo
groot als in de Westerse landen. Namelijk 100-190 per 100 000 per jaar voor de ontwikkelingslanden
t.o.v. 40-70 per 100 000 per jaar voor de Westerse landen (3). In Vlaanderen bedraagt de prevalentie
(dus het aantal mensen dat op een bepaald moment de aandoening heeft) 5 patiënten per 1000
inwoners (4).
2.1.4. Behandeling
In de behandeling van een patiënt met epilepsie staan 3 doelen centraal: controle van de aanvallen,
vermijden van bijwerkingen van de behandeling en de kwaliteit van leven behouden of terugbrengen
naar de toestand van voor de ziekteverschijnselen. Hiervoor bestaan 2 mogelijkheden namelijk anti-
epileptische medicatie (AED) of chirurgisch verwijderen van de epileptogene zone. De chirurgische
verwijdering gebeurt op 3 manieren: amputatie van de niet dominante anterieure temporale kwab bij
patiënten met oncontroleerbare aanvallen en hippocampus sclerose, sectie van het corpus callosum of
hemisferectomie. Dit zijn zeer ingrijpende operaties waarvan de effecten op het (cognitief)
functioneren niet altijd kunnen voorspeld worden. De voorkeur gaat dan ook uit naar AED’s.
Ongeveer 70% van de epilepsie patiënten zal de aanvallen onder controle kunnen houden met AED’s
(4).
Conventionele AED’s werken via 1 of meerdere van de volgende 3 mechanismen. Allen zullen
uiteindelijk de activatie van de neuronen afremmen. Een eerste mechanisme is het faciliteren van de
GABAA /Bz (gamma-amino boterzuur) receptor. Hierdoor zal het GABA beter kunnen inwerken op de
neuronen en zullen die dus onderdrukt worden. Ten tweede werken bepaalde AED’s door
spanningsgevoelige natrium kanalen te inhiberen. Een derde mechanisme is de inhibitie van
laagspanningsgevoelige (T-type) calciumkanalen.
In 1857 werd ontdekt dat kalium bromide de frequentie van epileptische aanvallen kan doen
verminderen. Dit wordt nu enkel nog gebruikt voor epilepsie bij honden en katten. Bij toeval ontdekte
Alfred Hauptmann in 1912 de anticonvulsieve werking van phenobarbital (PB). Het duurde dan nog
zo’n 20 jaar tot systematisch op zoek werd gegaan naar mogelijke anti-epileptica. Dit door onderzoek
bij katten. Hieruit kwam fenytoïne (PHT) als nieuw AED. Dit werd gevolgd door primidone,
ethosuximide, carbamazepine (CBZ) en valproïnezuur (VPA).
Voor de nieuwere generatie AED’s werden duizenden stoffen onderzocht bij knaagdieren. Dit heeft
geleid tot de wereldwijde ontwikkeling van vigabatrine, zonisamide, oxcarbazepine, lamotrigine,
felbamaat, gabapentine (GBP), topiramaat (TPM), tiagabine (TGB), levetiracetam (LEV), pregabaline
(PGB) en lacosamide. (5)
4
2.2. Neuropsychologie
Neuropsychologie vormt een tak binnen de algemene psychologie. De neuropsychologische
wetenschap gaat op zoek naar het verband tussen gedrag en neurofysiologische processen in het brein.
Neuropsychologen proberen door het testen van gedrag de verstoringen in de hersenen af te leiden. Dit
kan zowel voor onderzoek als voor de kliniek belangrijk zijn. Neuropsychologie heeft dus zowel een
klinische tak als een tak gericht op onderzoek.
Voor de komst van nieuwe beeldvormende technieken zoals de MRI (Magnetic Resonance Imaging)
speelde de neuropsychologie een belangrijke rol in de lokalisatie en inschatting van de ernst van de
hersenschade. Door de hogere nauwkeurigheid van de MRI heeft de neuropsychologie aan belang
ingeboet als diagnostisch middel. Deze nieuwe technieken zijn echter vooral nuttig bij het detecteren
van grote, structurele hersenbeschadiging. Wat betreft veranderingen op gedragsmatig niveau zullen
neuropsychologische testen een gevoeliger resultaat geven dan de nieuwe beeldvormende technieken.
Zo zullen neuropsychologische testen bijvoorbeeld gebruikt worden om de relatie tussen schade aan
de hersenen en de cognitieve en gedragsmatige gevolgen daarvan te onderzoeken. Het is ook
belangrijk te melden dat anatomische afwijkingen niet altijd resulteren in een cognitief defect. Zo
toonden Baxendale en Thompson(6) in verschillende case studies aan dat patiënten met een grote
beschadiging van de hippocampus toch nog over een normale cognitieve functie kunnen beschikken.
Dus neuropsychologisch onderzoek blijft een belangrijk hulpmiddel binnen de diagnostiek van
hersenschade.
In een neuropsychologisch onderzoek kan men 5 stappen onderscheiden. Allereerst kan een patiënt
een functieanalyse ondergaan. Hierin onderzoekt de neuropsycholoog het gedrag en de cognitie, dit
zowel aan de hand van de anamnese als door neuropsychologische testen. Deze testen tonen aan in
hoeverre gedrag en cognitie intact dan wel gestoord zijn. Vervolgens zal de neuropsycholoog de
impact van die gedragsmogelijkheden op het dagelijks functioneren bepalen. De derde stap is de
relatie vast te stellen tussen het gedrag van de patiënt en de aard, plaats en omvang van de
hersenstoornis. Wanneer dit geweten is, bestaat de volgende stap uit het bepalen van de prognose. Om
die goed te kunnen stellen moet de mate van veranderlijkheid en veranderbaarheid van de cognitie en
gedrag worden onderzocht. Daarbij zal advies kunnen gegeven worden over de meest gunstige
omstandigheden voor de patiënt. Wanneer dit alles onderzocht is, zal als vijfde en laatste stap naar een
gepaste behandeling en begeleiding gezocht kunnen worden (7).
De laatste jaren is er sprake van een sterke stijging in het aantal patiënten dat in aanmerking komen
voor een neuropsychologisch onderzoek. Enerzijds doordat de vergrijzing ervoor zorgt dat er meer tijd
is om een hersenstoornis te ontwikkelen. Anderzijds doordat de vooruitgang in de geneeskunde ertoe
geleid heeft dat patiënten met een ernstig letsel langer kunnen overleven.
5
2.2.1. Neuropsychologisch functioneren
In het neuropsychologisch functioneren wordt onderscheid gemaakt tussen cognitief en gedragsmatig
functioneren Deze masterproef zal zich vooral bezig houden met het cognitief functioneren
Cognitie is het mentale of intellectuele proces waarbij een organisme zich bewust wordt van kennis of
kennis vergaart (Mesh term database). Cognitie bestaat uit verschillende domeinen. Die domeinen zijn
aandacht, intelligentie, taal, waarnemingsvermogen, verbaal geheugen, non-verbaal geheugen,
executieve functies en motoriek. Binnen het domein aandacht zitten de bekwaamheden waakzaamheid
en dubbele taakverwerking. Het domein intelligentie beslaat zowel verbale als non-verbale
intelligentie. Het taaldomein bevat verbale vlotheid en confrontatie naamgeving, wat de behendigheid
om op woorden te komen meet. Het waarnemingsvermogen houdt in hoe goed iemand gezichten kan
onderscheiden en ruimte kan inschatten. Het verbaal geheugen bevat zowel onmiddellijk als uitgesteld
auditief geheugen en non-verbaal geheugen bevat zowel onmiddellijk als uitgesteld visueel geheugen.
De vaardigheden om problemen op te lossen, responsen te inhiberen, psychomotoriek te versnellen en
het werkgeheugen te raadplegen behoren allen tot het domein van de executieve functies. Het
motorische domein houdt zowel versnelde pyschomotoriek als versnelde fijne motorische
behendigheid in (8).
2.3. Cognitie en epilepsie
2.3.1. Cognitie bij epilepsiepatiënten
Epilepsiepatiënten scoren op neuropsychologische testen gemiddeld slechter dan gezonde vrijwilligers,
dit vooral op de domeinen geheugen en psychomotorische snelheid (8-10). Dit geldt zowel voor de
patiënten met nieuw ontstane epilepsie als voor de patiënten met chronische epilepsie. In een review
(11) dat zocht naar cognitieve dysfuncties bij patiënten met nieuw ontstane epilepsie werden
verschillende cognitieve stoornissen gevonden. Deze vonden plaats op het gebied van uitgestelde
herinnering van verbaal geheugen, selectieve aandacht en psychomotoriek. Op lange termijn zal dit
effect bij een deel van de patiënten nog vergroten. In een recente 5 jaar follow up studie van nieuw-
gediagnosticeerde patiënten met epilepsie bleek 38% van die patiënten een lagere cognitie te hebben
na die 5 jaar. Dit vooral voor de domeinen geheugen en psychomotorische snelheid (12).
Aldenkamp (13) beschrijft drie factoren die een invloed hebben op de cognitie van epilepsie patiënten.
Namelijk de onderliggende etiologie van epilepsie, het effect van de epileptische aanvallen en het
effect van de AED’s op het centraal zenuwstel. Hermann et al voegen daar nog de sociale reacties op
epilepsie aan toe (8).
6
Al voor de eerste herkende aanvallen bestaan al cognitieve problemen, die zijn dus onafhankelijk van
medicatie, aanvallen en sociale interacties. Het neurobiologisch mechanisme van epilepsie zelf zal die
cognitieve moeilijkheden dus veroorzaken. Meer bepaald heeft epilepsie een negatief effect op het
cognitief functioneren, vooral op het gebied van geheugen en psychomotorische snelheid. De
epileptische aanvallen veroorzaken bijkomende cognitieve effecten. Deze worden beïnvloed door de
lokalisatie en de soort van de aanval. Zo is aangetoond dat gegeneraliseerde aanvallen meer
neuropsychologische aantasting veroorzaken dan gelokaliseerde of focale aanvallen (14).
2.3.2. Inperken cognitieve effecten
Aangezien nog geen etiologische behandeling van epilepsie bestaat, is de beste manier om deze
cognitieve effecten te minimaliseren het zoveel mogelijk inperken van de epileptische aanvallen. De
aanvallen kunnen het best onder controle gehouden worden door AED’s. Maar die AED’s kunnen op
hun beurt ook een negatieve invloed hebben op de cognitie (13, 15). Uit onderzoek (16, 17) is immers
gebleken dat voor epilepsiepatiënten die AED’s gebruikten, cognitieve effecten de vaakst
voorkomende bijwerkingen waren. Ook de kwaliteit van leven van aanvalsvrije epilepsie patiënten op
AED monotherapie wordt vooral bepaald door de bijwerkingen van AED’s (18). Daarbij komt nog dat
mensen met epilepsie de cognitieve effecten als het meest hinderlijke van hun aandoening beschouwen.
(19). Het is dus van groot belang de verschillen in (specifieke) bijwerkingen tussen de AED’s te
onderzoeken om een zo goed mogelijk cognitief profiel te kunnen aanbieden aangepast aan de
individuele patiënt. Bijkomend kan door de kennis van de specifieke effecten van de AED’s misschien
ook een stap dichter gekomen worden tot het onderliggende mechanisme van hun effecten op de
cognitie.
2.3.1. Rol neuropsycholoog in epilepsie
Historisch gezien speelde neuropsychologie een belangrijke rol binnen de diagnose van mensen met
epilepsie. Voor de komst van moderne beeldvorming waren de artsen afhankelijk van
neuropsychologische testen voor de bepaling van de lateralisatie en lokalisatie van de ontstaanszone
van de epileptische aanvallen. Dit steunde onder andere op de theorie van verschillende lateralisatie
tussen het verbale en het non-verbale geheugen. Deze methode is echter voorbijgestreefd door de
komst van fMRI (Functional magnetic resonance imaging). Neuropsychologische testen kunnen wel
nog gebruikt worden in combinatie met fMRI om uit te maken of de patiënt de testen voor de fMRI zal
kunnen begrijpen en uitvoeren.
7
Neuropsychologie zal nu echter vooral een rol spelen in de prognose van de cognitie van iemand met
epilepsie (20). In het boek “Neuropsychology of Epilepsy and Epilepsy surgery” van Gregory Lee
(21)zijn de belangrijkste klinische doelen van het neuropsychologisch onderzoek bij epilepsiepatiënten
als volgt geformuleerd: helpen in het detecteren van neurologische stoornissen; bepalen of een
neurologische ontwikkelingsstoornis aanwezig is en het subtype, de prognose en behandeling daarvan
bepalen; de diagnose stellen van neurologische gedragsstoornissen en informatie geven over beloop en
de prognose daarvan; de diagnose stellen van psychologische/psychiatrische stoornissen en hun impact
op cognitie en adaptief gedrag evalueren; beoordelen van het aanpassingsvermogen van het
functioneren in respons op neuropathologie en psychopathologie en deze informatie gebruiken om
onderwijs en beroep te plannen; het evalueren van cognitieve en gedragsmatige bijwerkingen van
AED’s; het opvolgen van cognitie en gedrag over de loop van de ziekte in chronische epilepsie.
Zoals uit het voorgaande blijkt, zijn er vele factoren die de cognitie bij epilepsiepatiënten beïnvloeden.
Het zal de taak van de neuropsycholoog zijn het patroon van de afwijkingen van de
neuropsychologische tests te interpreteren, de relatieve bijdragen van elk van de beïnvloedende
factoren te bepalen, informatie te geven over de prognose van de cognitie en te helpen met de planning
van de behandeling. Verder zal de neuropsycholoog nog een rol spelen in de begeleiding van
epilepsiepatiënten die een chirurgische verwijdering van de epileptogene focus ondergaan. .
2.4. Doel masterproef
Op dit moment bestaan in de literatuur al veel reviews waarin de cognitieve effecten van de AED’s
worden samengebracht. Het relatieve cognitieve effect van deze AED’s onderling kan evenwel nog
verder uitgediept worden en eventuele specifieke effecten die aan elke AED toegeschreven worden
verder uitgezocht. Deze masterproef zal dan ook voornamelijk tot doel hebben door middel van
literatuuronderzoek te ontdekken welke AED’s de meeste cognitieve effecten hebben en de eventuele
specifieke cognitieve effecten van elk AED te onderscheiden.
Deze kennis kan vervolgens gebruikt worden om het onderscheid te helpen maken tussen de bijdrage
van de beïnvloedende factoren op de cognitie, de prognose van de cognitie en met de planning van de
behandeling.
8
3. Methodologie
Allereerst werden de te onderzoeken AED’s geselecteerd. Dit door op de online database van het
Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium van het Belgisch Centrum voor Farmaceutische
Informatie de in België gebruikte AED’s op te zoeken. Benzodiazepines en koolzuuranhydrase-
inhibitoren werden hierbij uitgesloten. Ook stiripentol werd niet opgenomen in de lijst van AED’s
aangezien dit enkel gebruikt wordt voor kinderen met epilepsie en dit onderzoek bekijkt enkel de
cognitieve effecten bij volwassenen.
Relevante studies werden gezocht op de online databases van PubMed en in 2de instantie op ISI Web
of Knowledge. In PubMed werd het AED eerst opgezocht als Mesh trefwoord: “Phenytoin”,
“Carbamazepine”, “Lamotrigine”, “Pheneturide”, “Levetiracetam”, “Primidone”, “Tiagabine”,
“Vigabatrin”, “Felbamate”, “Ethosuximide”, “Pregabalin”, “Oxcarbazepine”, “Lacosamide”,
“Valproate”. Dit werd dan gecombineerd met de andere Mesh trefwoorden “cognition” of “cognition
disorders” of “neuropsychological tests” met de Boleaanse operator “AND”. Om de zoekresultaten
nog verder te verfijnen werden verschillende limieten gebruikt in PubMed. Geïncludeerde talen waren
Engels, Nederlands en Frans. Jaar van publicatie werd eerst gehouden tot na 2000, dit leverde echter
onvoldoende resultaten op en daarom werd verder gekeken tot 1990. Voor deze periode werden slechts
2 gerandomiseerde gecontroleerde studies naar de cognitieve effecten van AED’s gevonden (22).
Verder werd nog geselecteerd op mensen en volwassenen. Later werd via de Web Of Science online
database verder gezocht. Daar werd het AED aangeboden als onderwerp. Dit werd dan gecombineerd
met “cogni*” en “epilep” als topic. De topic “rat*”en “terato*”werden evenwel uitgesloten.
Enkel artikels werden weerhouden in de zoekactie. Reviews werden niet opgenomen als bron voor de
resultaten maar wel gebruikt als achtergrondinformatie. Ook meeting abstracts werden door het
ontbreken van informatie niet weerhouden in de resultaten. Verder werden ook artikels zonder full
tekst niet opgenomen. Ook de artikels waarbij de AED’s niet voor epilepsie maar bijvoorbeeld als
profylaxe bij migraine werden gebruikt, werden niet geïncludeerd in deze studie.
Dan werden de artikels samengevat in de termen design, populatie, dosis en duur, tests, resultaten en
kritiek. Daarna werd actief gezocht naar type I/II fouten, welk niveau van bewijs de studies haalden,
waarom de studies verschilden van elkaar. Uiteindelijk werd een schema gemaakt waarin de AED
relatief van elkaar volgens cognitief profiel werden afgebeeld zie 5.2.2 en een tabel die een overzicht
geeft van de cognitieve effecten t.o.v. de andere AED’s en PBO.
9
4. Resultaten
Bij het zoeken naar artikels over de cognitieve effecten van bepaalde AED’s zijn niet voor elke AED
studies gevonden volgens de in dit onderzoek toegepaste methodologie. Dit is het geval voor
pheneturide, primidone, felbamaat, ethosuximide en lacosamide. Deze worden ook in andere reviews
niet onderzocht (23, 24)
4.1. Fenytoïne
Voor fenytoïne (PHT) werden uiteindelijk 8 artikels weerhouden.
Eén studie vergelijkt een groep gezonde vrijwilligers die PHT nemen met een controlegroep die geen
AED nemen (17). Daarbij waren “finger tapping”, “visual reaction time”, “auditory reaction time”
testen gestoord. Dit houdt in dat gezonde vrijwilligers na PHT motorisch, visueel en auditief trager
waren dan de controlegroep. die geen medicatie kreeg . Alle “POMS” (Profile Of Mood States)” tests,
die meten de stemming, waren meer gedaald bij de vrijwilligers op PHT. In een andere test met
gezonde vrijwilligers waarbij hun scores op de testen na PHT vergeleken worden met die van voor
PHT (25), is er ook een vertraging van de cognitieve en motorische reactiesnelheid vastgesteld evenals
een verminderde aandacht. Dit in de “choice reaction time” en “stroop” test.
Vergelijken met oxcarbazepine (OXC).
Zie 4.6
Vergelijken met tiagabine (TGB).
Wanneer PHT als toevoeging bij carbamazepine (CBZ) in monotherapie werd vergeleken met
tiagabine (TGB) als toevoeging voor 277 patiënten met moeilijk behandelbare partiële epilepsie, werd
geen verschil vastgesteld op neuropsychologische testen van geheugen, coördinatie en geheugen en
stemming in een dubbelblinde gerandomiseerde studie (26).
10
Vergelijken met carbamazepine
Veel studies dateren van vóór 1990. Het artikel over de studie van Meador et al (27) vermeldt evenwel
dat in de studies daarvoor geen verschillen op neuropsychologische tests zijn bemerkt tussen PHT en
CBZ. En noch voor gezonde vrijwilligers (27), noch voor patiënten met partiële epilepsie (22) kon in
hun eigen gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek een cognitief verschil vastgesteld worden. Dit op
korte termijn. Verschillen op lange termijn werden in één studie onderzocht (28). Daaruit bleek vooral
dat de motorische snelheid bij nieuw gediagnosticeerde patiënten na 2 jaar gebruik van PHT trager
was dan de patiënten op CBZ. Dit door verschillen op de tests “purdue pegboard” “benton visual
retention” (BVRT). De BVRT test vooral visueel geheugen maar de test wordt ook beïnvloed door
motoriek.
Vergelijken met valproïnezuur.
Geen significant verschil op testen van geheugen, concentratie, stemming, reactie snelheid tussen 59
gezonde vrijwilligers die PHT of VPA namen in een gerandomiseerde dubbelblinde studie. (25)
Stopzetten medicatie.
Patiënten op polytherapie voor actieve epilepsie die PHT stopzetten, hadden een significante
verbetering van hun aandacht en concentratie t.o.v. de controlegroep (29).
11
4.2. Valproïnezuur
In totaal werden 8 artikels gevonden over de cognitieve effecten van valproïnezuur (VPA).
Vergelijken met carbamazepine
In twee gerandomiseerde gecontroleerde studies die op motorische snelheid, aandacht, geheugen testen,
zijn geen verschillen in cognitieve testresultaten gevonden (29, 30).Dan in twee studies waarbij de
effecten op cognitie van stopzetten van CBZ en VPA worden gemeten (31, 32), zijn ook geen
verschillen tussen beiden ontdekt op vlak van motorische snelheid, geheugen, verbale vlotheid,
aandacht, mentale reactiesnelheid.
Vergelijking met topiramaat
zie 4.7
Vergelijking met lamotrigine
Zie 4.5
Vergelijken met fenytoïne
zie Error! Reference source not found.
Stopzetten valproïnezuur .
In twee studies werden de cognitieve effecten bekeken van het stopzetten van VPA bij epilepsie
patiënten die al meer dan twee jaar aanvalsvrij waren. De eerste stelde vast dat de cognitieve functies
op verschillende testen sterk verbeterd was. Dit vooral op testen die complexe reacties meten (32). Bij
stopzetten van VPA verbeterden de scores op de testen van “immediate recall” significant, dit t.o.v. de
groep die niet gestopt waren (31).
12
4.3. Carbamazepine
Vergelijken met placebo
In 3 gerandomiseerde PBO gecontroleerde studies met patiënten met partiële epilepsie verbeterde de
cognitie na stopzetting van CBZ. Dit op de vlakken motorische snelheid, complexe reacties en
geheugen (29, 31, 32).
In een dubbelblinde gecontroleerde, gerandomiseerde, gekruiste studie met 10 gezonde vrijwilligers
waar getest werd op aandacht en reactiesnelheid, reageerden CBZ gebruikers trager dan de PBO
gebruikers (33).
.
13
4.4. Gabapentine
Vergelijken met placebo
Van de 5 studies die gabapentine (GBP) niet met een andere AED vergeleken, onderzochten 4 (34-37)
het verschil met placebo en één (38) met baseline. De 4 placebo gecontroleerde studies rapporteerden
geen verschil tussen de uitkomsten van de cognitieve testen van de proefpersonen op placebo of GBP.
Dit zowel voor de studies met vrijwilligers als voor studies met epilepsie patiënten. Hoewel in de
meeste placebo-gecontroleerde studies de uitkomsten van de cognitieve testen verbeterd zijn, werd
deze trend nergens statistisch en al zeker niet klinisch significant vastgesteld. Mortimore (37)
berichtte wel dat er statistisch significante verbetering was op de “stroop” test, maar de auteur zelf
wijdt dit aan een type I fout. Dit omdat gezien het aantal variabelen en het significantieniveau, de
kans dat 1 uitkomst significant verschilt groot is. De studie die de cognitie voor en na therapie met
GBP vergeleek (38), rapporteerde een achteruitgang op 4 van de 15 variabelen van de cognitieve
testen. In het bijzonder testen voor aandacht en cognitieve snelheid. Aangezien hier sprake kan zijn
van informatiebias doordat geen gebruik gemaakt werd van PBO, zal de bewijskracht van deze studie
lager zijn dan de PBO gecontroleerde. Daarom wordt aangenomen dat GBP geen negatieve effecten
heeft op de cognitie.
Eén studie vergeleek de stemming na GBP therapie t.o.v. placebo. In deze grote studie door Dodrill
et al (34) scoorden patiënten met partiële epilepsie die GBP namen beter dan zij die placebo namen
op testen van stemming. Dit op onderdelen van de “POMS” test en de “WPPSI (Wechsler Preschool
and a of Intelligence)”. Meer bepaald de totale stemming en het psychosociaal aanpassingsvermogen.
Mortimore (37) onderzocht als enige het effect op de kwaliteit van leven. Deze was bij patiënten met
chronisch epilepsie niet veranderd door het nemen van GBP toegevoegd t.o.v. basis therapie
continueren. .
Vergelijken met carbamazepine
Twee gerandomiseerde gecontroleerde studies vergelijken GBP met CBZ bij gezonde vrijwilligers (38,
39). Beiden rapporteren betere uitkomsten van cognitie bij de proefpersonen op GBP dan op CBZ. In
de studie van Meador et al (38) scoort GBP op 8 van de 31 variabelen van de cognitieve testen beter
dan CBZ en CBZ scoorde in geen enkele variabele beter dan GBP. GBP scoorde beter op de volgende
testen: “VSAT (Visual Search and Attention Test)”, “CRT (Choice Reaction Test)”, “paragrahps”,
“stroop” en “POMS (vigor)”. Dus de domeinen aandacht, cognitieve en motorische snelheid,
geheugen, stemming. Dit terwijl Salinsky et al (39) snellere visuele reacties en minder depressieve
stemming bij GBP gebruik aantoont. Dit door verschillen in de “visual reaction time”, “POMS
(depressie)”.
14
Vergelijken met topiramaat.
Twee studies vergelijken GBP met TPM (35, 40). GBP scoorde beter op de cognitieve testen dan TPM.
Hierop wordt verder gegaan bij TPM 4.7.
Vergelijken met lamotrigine (LTG)
Zie 4.5
Dosiseffecten.
Slechts één artikel bestudeerde de verschillen in cognitie bij het laten variëren van de dosissen. De
effecten van GBP op aanpassing en stemming zijn duidelijker zichtbaar bij kleine dosissen dan bij
grotere dosissen. Een reden hiervoor is nog niet gevonden (34).
15
4.5. Lamotrigine
Vergelijken met placebo
Slechts één studie vergeleek LTG met placebo (41). Dit was een gerandomiseerde dubbelblinde
parallellegroep studie bij gezonde vrijwilligers. Daarin scoorde LTG beter dan placebo in 3 van de 4
testen die reactiesnelheid maten. Uit zelfrapportage van hun stemming bleek nog dat de proefpersonen
die LTG namen zich meer “op hun gemak voelden” vergeleken met de proefpersonen in de placebo
groep. Uit een prospectieve, observationele studie, die de stemming van gebruikers van LTG meet in
een natuurlijke setting, komt deze verbeterde stemming ook naar voren.
Vergelijken met carbamazepine.
Voor de vergelijking van CBZ en LTG zijn twee studies gevonden. Zo is er een dubbelblinde,
gerandomiseerde interventionele studie met gezonde vrijwilligers aan wie LTG of CBZ in
monotherapie werd gegeven. LTG monotherapie gaf betere cognitieve snelheid, geheugen,
grafomotorisch codering, minder neurotoxische symptomen, minder sedatie, betere eigen perceptie
van cognitie en kwaliteit van leven (QoL) (42). Recent is een prospectieve gerandomiseerde studie
verschenen (43) waarin de cognitieve effecten onderzocht werden bij patiënten met net ontdekte of
onbehandelde epilepsie. Daaruit bleek dat de patiënten uit de LTG arm beter scoorden op fonologische
vlotheid en de weerstand tegen cognitieve interferentie (Stroop) dan de patiënten op CBZ.
Vergelijken met gabapentine.
Eén gerandomiseerde studie vergeleek de cognitieve effecten van GBP met LTG bij gezonde
vrijwilligers. Hierbij werden geen significante verschillen gevonden tussen GBP en LTG wanneer
werd getest op psychomotorische snelheid, aandacht, concentratie, geheugen, taal en stemming (40).
Vergelijken met valproïnezuur
LTG is op simpele tests voor reactiesnelheid significant sneller dan VPA. Dit in een gerandomiseerde
dubbelblinde studie met gezonde vrijwilligers. Bovendien bleken de vrijwilligers zich ook “meer op
hun gemak” te voelen dan de proefpersonen op VPA (41).
Vergelijken met topiramaat
LTG wordt in studies vaak vergeleken met TPM. De resultaten daarvan worden besproken in het deel
4.7.
16
4.6. Oxcarbazepine
Over de cognitieve effecten van oxcarbazepine zijn slechts 3 artikels gevonden. In alle 3 de gevallen
betreft het studies waarbij een klein aantal gezonde vrijwilligers over korte perioden OXC of een ander
AED moeten innemen.
Vergelijken met placebo
In de eerste studie (33) werden resultaten op de “stroop” test en “reaction time” test vergeleken bij
proefpersonen op OXC, LEV, CBZ en PBO. Hier werden echter enkel verschillen met baseline
gemeten en niet t.o.v. PBO. Wel werd een algemene verbetering gezien van de aandachtspan over de
groepen AED’s heen, deze was echter niet groot genoeg om statistisch significant te zijn. De
studiepopulatie is echter klein, dus is de kans op type II fout groot.
Vergelijken me fenytoïne
De twee andere studies vergeleken OXC met PHT (17, 44). Noch het 1 jaar durende gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek met nieuw gediagnosticeerde epilepsiepatiënten (44), noch het gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek met gezonde vrijwilligers (17) kon een significant cognitief verschil vinden op
basis van neuropsychologische testen. Deze testen maten motorische snelheid, geheugen, reactietijd,
aandacht en stemming. Daarentegen is wel een significant verschil gevonden in de stemming
(vigor).in de studie van Salinsky et al (17). Deelnemers die OXC innamen, gaven een betere stemming
aan dan de deelnemers die PHT innamen. Hier zijn echter veel variabelen onderzocht en het
significantie niveau hoog, dus de kans op een type I fout is wederom reëel.
In de studie door Salinsky et al (17) werden de cognitieve effecten bij de proefpersonen die OXC
namen ook vergeleken met een controlegroep die de testen tweemaal hadden uitgevoerd om het
oefeneffect er uit te halen. Dit leverde significante verschillen op in meerdere domeinen.
Proefpersonen op OXC scoorden slechter op “finger tapping”, “stroop reading words”, “Selective
Reminding Test (SRT)”, “extended visual reaction time”, ” auditory reaction time”, “delayed story
recall”, “POMS (confusion)” en alle testen van de “Portland Neurotoxicity Scale (PNS)”. Dus op de
domeinen geheugen, psychomotoriek en stemming.
17
4.7. Topiramaat
In de eerste algemene studies die peilden naar de effecten en bijwerkingen van TPM door zelfevaluatie
werden een aantal cognitieve bijwerkingen geconstateerd. De patiënten rapporteerden cognitieve
bijwerkingen in de domeinen aandacht en geheugen (45, 46). In een latere placebo gecontroleerde
studie (47), was TPM in 4 variabelen van de neuropsychologische testen slechter dan placebo, maar
hier werd niet gespecifieerd om welke testen het dan ging. Salinsky et al. (35) vermelden in hun
placebo gecontroleerde studie wel welke specifieke testen zij gebruikt hebben. Namelijk “story recall”,
“digit symbol” en “COWA (Controlled Oral Word Association)”. Hier zijn dus de domeinen geheugen,
concentratie, motorische snelheid en verbale vlotheid gestoord.
Wanneer de cognitie werd vergeleken bij patiënten met partiële epilepsie voor en na gebruik van TPM,
scoorden de proefpersonen slechter op tests met betrekking tot geheugen(48, 49), verbale vlotheid (35,
49) en taalbegrip (49). Bij een gelijkaardige studie met gezonde vrijwilligers werden in dezelfde
domeinen negatieve cognitieve effecten gevonden (40).
Vergelijken met valproïnezuur.
Twee gerandomiseerde dubbel blinde studies vergeleken de cognitieve effecten van VPA met TPM bij
in totaal 158 patiënten met partiële epilepsie (47, 48). Telkens werd VPA en TPM als toevoeging aan
CBZ monotherapie gegeven. Beiden rapporteerden significante verschillen op cognitieve testen na
gebruik van VPA ten opzichte van TPM. Deze waren de “immediate recall” van “RAVLT (Rey
Auditary Verbal learning Test” (48), “COWA”, en “SDMT”(47). Dit zou kunnen wijzen op
achteruitgang van het geheugen, concentratie, motorische snelheid en verbale vlotheid. De auteurs zelf
betwijfelden echter respectievelijk de statistische en klinische relevantie. Daarbij dient ook opgemerkt
te worden dat in beide studies meer patiënten in de TPM-groep de medicatie stopzetten door
bijwerkingen dan in de VPA-groep (47, 48). TPM werd dus minder goed verdragen.
18
Vergelijken met gabapentine.
Twee artikels onderzochten de cognitieve verschillen tussen gezonde vrijwilligers na gebruik van
TPM en GBP. Beiden rapporteerden verschillen bij meerdere testen. Enkel voor de “COWA” test is er
een overeenkomst tussen beiden studies. Zowel bij (35) als bij (40) scoorden de proefpersonen die
GBP namen beter op de COWA test dan de proefpersonen op TPM. In de studie van Salinsky et al (35)
scoorden de GBP proefpersonen ook beter op “digit symbol”, “story recall” en “selective reminding”.
Dus op mentale en motorische snelheid en geheugen. De resultaten van deze testen bereikten geen
significante verschillen tussen de AED’s in (40). In deze studie scoorden de proefpersonen die TPM
namen wel significant lager voor de “VSAT” en “SDMT” dan de proefpersonen op GBP. Dit zou dus
kunnen wijzen op verminderde aandacht en algemeen mindere cognitieve functie. Het verschil in deze
testen zou kunnen verklaard worden doordat de studie van Martin et al (40) slechts 17 proefpersonen
bevat. Hierdoor zullen type II fouten, vals negatieven, vaker voorkomen De twee testen die in deze
studie significant verschillend zijn tussen TPM en GPB worden niet in de eerste studie gebruikt.
Vergelijken met lamotrigine.
Gebruik van TPM door gezonde vrijwilligers lijkt slechtere verbale vlotheid (40, 50) als cognitieve
bijwerking te hebben in dubbelblinde gerandomiseerde studies. Gezonde vrijwilligers die TPM namen
scoorden namelijk slechter op “COWA” en “semantic category naming”(40). In de studie van Meador
et al (50) bleken de vrijwilligers die TPM namen ook vaker te maken te hebben met een gebrekkig
geheugen, verminderde verbale vlotheid en vertraagde psychomotoriek dan de patiënten op LTG. Ook
epilepsiepatiënten scoorden slechter op de “COWA” test in een dubbelblinde, gerandomiseerde add-on
studie. Bijkomend scoorden zij slechter op de “SDMT (Symbol Digit Modalities Test)” en de “stroop”
test. Dit dus op de domeinen verbale vlotheid, aandacht en executieve functies.
Vergelijken met levetiracetam
TPM werd vaker stopgezet dan LEV in een lange termijn observationele studie bij epilepsiepatiënten
die één van beide AED’s kregen. In beide groepen werd de therapie even vaak stopgezet wegens
onvoldoende effectiviteit. De groep die TPM nam, stopte vaker door bijwerkingen dan de groep op
LEV. De meest zelf-gerapporteerde bijwerking voor TPM was vertraagde mentale snelheid, terwijl dit
voor LEV vooral stemmingsproblemen waren (51). Deze resultaten zijn bekomen door zelfevaluatie
van de deelnemers.
19
Beïnvloedende factoren
Bepaalde factoren zullen een invloed hebben op de cognitieve effecten van TPM. Zo zal TPM
monotherapie minder cognitieve bijwerkingen geven dan wanneer TPM toegediend wordt als deel van
polytherapie (47). Bepaalde AED’s hebben dus een multiplicatief effect op de cognitieve bijwerkingen
van TPM. Zo heeft TPM significant meer bijwerkingen als het samen met VPA wordt gegeven dan als
het met andere wordt gegeven. Daarnaast zijn ook titratiesnelheid en startdosis factoren die de
cognitieve bijwerking van TPM beïnvloeden. Zowel snellere titratie als hogere startdosis zorgen voor
meer cognitieve bijwerkingen (40, 48).
Op subjectieve factoren scoort TPM niet zo slecht als verwacht zou worden van de objectieve
cognitieve effecten. Zo rapporteren proefpersonen die TPM gebruiken niet meer subjectieve klachten
dan proefpersonen die GBP gebruiken (35). Dit terwijl TPM aanleiding geeft tot veel meer objectieve
cognitieve klachten. In een andere studie (52) verbeterde de cognitie significant na stopzetten van
TPM, dit zonder dat de patiënten daarvoor cognitieve klachten gerapporteerd hadden. Een mogelijke
reden voor deze discrepantie zou kunnen zijn dat de objectieve cognitieve verschillen wel statistisch
significant maar zo klein zijn dat ze niet klinisch significant zijn. In hun artikel (35)opperen Salinsky
et al dat de verklaring kan gevonden worden bij een verminderde “awareness” door gebruik van TPM.
Hiermee bedoelen ze dat bij gebruik van TPM, patiënten zich minder bewust zijn van hun cognitieve
dysfunctie dan een referentiepopulatie.
Stopzetten medicatie.
In een prospectieve cohortestudie waarbij het grootste deel op TPM als deel van polytherapie en niet
op TPM monotherapie stond, is aangetoond dat de reden tot stopzetten van de behandeling vaker
kwam door cognitieve bijwerkingen (vooral psychomotorische vertraging) dan gebrek aan effectiviteit.
Desalniettemin zijn de cognitieve bijwerkingen niet altijd een reden tot stopzetting. Zo hadden 41%
van de ondervraagden cognitieve bijwerking maar slechts 5% gaven die bijwerkingen als enige reden
op voor de stopzetting (53). Dit kan waarschijnlijk ook verklaard worden door verminderd “awareness”
van cognitieve dysfunctie bij TPM gebruik.
20
4.8. Levetiracetam
Vergelijken met placebo/ baseline
In 2 artikels wordt LEV vergeleken met placebo. Beiden rapporteren verbetering op stroop test (33,
54). Dit zowel bij 10 gezonde vrijwilligers in de dubbelblinde gekruiste studie van Mecarelli (33) als
bij patiënten met refractaire partiële epilepsie in de dubbelblinde toevoegingsstudie van Zhou et al (54).
Die laatste vond op korte termijn verbetering van aandacht en geheugen, op lange termijn snellere en
flexibelere verbale gedachtenprocessen
In de 5 studies die LEV toevoegen aan de therapie bij patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie
en dan de cognitie vergelijken met de cognitie voor de toevoeging, zijn geen negatieve cognitieve
effecten vastgesteld (51, 55-59). Wel zijn in de studies met de grootste populaties en langste duur,
positieve effecten gerapporteerd. Zo heeft LEV mogelijks een positieve invloed op korte termijn
geheugen (57), prospectief en werkgeheugen (55), aandacht (51, 55, 56, 59), verbale vlotheid (55, 59)
en motorische snelheid (59) . Helmstaeder heeft het over een onspecifiek activerend effect van LEV
op cognitie (10). Verschillen in soorten testen en duur van de opvolging hebben waarschijnlijk
bijgedragen tot de verschillende soorten mogelijke effecten op cognitie. Dit zou kunnen uitgelegd
worden door vermindering van de aanvallen door AED t.o.v. de baseline maar uit meerdere studies
blijkt dat de cognitieve effecten van LEV onafhankelijk zijn van aanvalscontrole (10, 57, 59)
Vergelijken met carbamazepine
In een kleine gerandomiseerde studie op gezonde vrijwilligers, scoorde LEV beter dan CBZ in de
stroop test, aandachttesten en op subjectieve metingen van onder andere de stemming (56).
Vergelijken met pregabaline
Met PGB zijn in een prospectieve, niet gerandomiseerde vergelijkende studie op korte termijn geen
significante verschillen gevonden op neuropsychologische testen van geheugen en executieve functies
bij 20 patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie (60).
Vergelijken met lamotrigine
In de enige, gerandomiseerde dubbelblinde parallellegroep, studie die LEV met LTG vergeleek (61),
werd getest op stemming. Patiënten met partiële epilepsie die LTG toegevoegd kregen aan hun
behandeling evalueerden hun stemming positiever dan de patiënten die LEV toegevoegd kregen.
Vergelijken met oxcarbazepine
In een dubbelblinde gerandomiseerde studie met 10 gezonde vrijwilligers kon geen verschil
aangetoond worden met OXC (33).
21
4.9. Tiagabine
Voor dit AED zijn 7 studies gevonden. Daarvan waren 2 studies placebogecontroleerd (62, 63). In
deze onderzoeken werden geen significante cognitieve effecten gevonden die niet aan kans konden
worden toegeschreven. In beide studies betrof het patiënten met moeilijk controleerbare partiële
epilepsie.
Drie andere studies vergelijken de scores op neuropsychologische testen na behandeling met TGB met
de scores voor de behandeling (49, 64, 65) . In een studie zonder controlegroep die baseline vergelijkt
met TGB monotherapie bij patiënten met moeilijk behandelbare partiële epilepsie (64) zijn er positieve
cognitieve effecten op de “stroop”, “pegboard preferred hand” en “COWA” testen. Dus vooral een
verbetering van aandachtspan, fijnmotoriek, verbale vlotheid. Na behandeling met TGB scoorden
patiënten echter lager op het “vigor” deel van de POMS test dan voor de behandeling. Beide andere
studies die vergelijken met baseline, vinden geen cognitieve effecten na behandeling met TGB. De
proefpersonen zijn patiënten met partiële epilepsie in (49) en nieuw gediagnosticeerde epilepsie
patiënten (65). De studies kunnen geen verband aantonen tussen het verminderen van de hoeveelheid
aanvallen en een verbetering van de cognitie. De reden hiervoor wordt gezocht bij het feit dat hoewel
de aanvallen in aantal verminderd waren voor een groot deel van de patiënten, slechts enkelen
compleet aanvalsvrij werden.
Vergelijken met carbamazepine
In totaal vergeleken 2 van de gevonden studies TGB en CBZ. In een eerste gerandomiseerde
gecontroleerde studie waarin toevoeging van TGB aan de behandeling van patiënten met partiële
epilepsie werd vergeleken met toevoeging van PHT en CBZ (26), werden significante verschillen
gevonden voor de “COWA” en “digit cancellation” testen. Dit zou kunnen wijzen op betere verbale
vlotheid en motorische snelheid voor patiënten die TGB t.o.v. diegenen die CBZ gebruiken. Deze
resultaten konden echter doordat gebruikt gemaakt werd van vele variabelen helemaal aan kans
worden geweten. De conclusie was bijgevolg dat TGB en CBZ als toevoeging aan een
onderhoudsbehandeling met andere AED’s tot dezelfde cognitieve prestaties leiden. In een meta-
analyse van twee studies die de TGB en CBZ in monotherapie vergeleken bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerde epilepsie (65), kon geen significant verschil aangetoond worden in het verschil in
scores van baseline tot na behandeling. Dit voor studies op geheugen, aandacht, mentale
reactiesnelheid.
22
4.10. Pregabaline
Slechts 3 artikels voldeden aan de inclusiecriteria van onze zoekopdracht naar de cognitieve effecten
van PGB.
Vergelijken met placebo
Twee hiervan zijn placebo gecontroleerde studies waarin gezonde vrijwilligers PGB gebruiken voor
een bepaalde tijd. Salinsky et al (66) namen cognitieve testen af die peilden naar geheugen, reactie
snelheid, aandacht en stemming. De proefpersonen die PGB gebruikten, scoorden daarbij significant
beter op “story recall”, “stroop reading words” en “visual reaction time-complex” dan de
proefpersonen die PBO gebruikten. Deze testen meten specifiek op geheugen, aandacht en visuele
reactiesnelheid. In de studie van Hindmarch et al (67) werd een andere testbatterij gebruikt maar ook
die peilt naar geheugen, reactiesnelheid, aandacht en stemming. In deze studie scoren de
proefpersonen die PGB gebruiken significant slechter op de “compensatory tracking test” dan de
vrijwilligers die PBO gebruiken. Deze test meet primair aandacht maar werkgeheugen is ook cruciaal
bij de uitvoering van de test. Aandacht en geheugen zouden dus gestoord kunnen zijn bij gebruik van
PGB.
Vergelijken met levetiracetam
De derde studie (60) maakt de vergelijking bij patiënten met medisch refractaire epilepsie die LEV of
PGB gebruiken. Zie 4.8
23
4.11. Vigabatrine
In totaal werden 7 studies gevonden. Daarvan zijn 6 PBO gecontroleerd. De andere (68) vergelijkt met
CBZ. Van de PBO gecontroleerde is er één (69) waarvoor als proefpersonen gezonde vrijwilligers
gekozen zijn. In de andere 5 gerandomiseerde dubbelblinde PBO gecontroleerde studies zijn de
proefpersonen patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie die VGB als toevoeging bij hun
basistherapie krijgen.
Vergelijken met placebo
In twee dubbelblinde parallellegroep studies rapporteerden Dodrill et al (70, 71) significante
verschillen tussen de neuropsychologische testuitkomsten van in totaal meer dan 300 patiënten met
partiële epilepsie, maar weten dit aan toeval. In de dubbelblinde parallellegroep studie van Grunewald
et al (72) werden significant slechtere uitkomsten gevonden bij de 54 proefpersonen die VGB
toegevoegd kregen t.o.v. diegenen die PBO innamen. Dit op de “finger tapping test”, die motorische
snelheid meet en de “design learning task”, die het visueel geheugen test. Provinciali et al (73)
rapporteerden verbeteringen op 2 testen bij 40 proefpersonen die VGB namen t.o.v. de controlegroep.
Deze 2 testen zijn de “trail making test B” en de “bell test” ze peilen naar alternerende aandacht en
neglect. De auteurs weten deze bevindingen aan het “vloer effect” waarbij al uitgegaan wordt van
lagere resultaten voor VGB en waar dus meer winst mogelijk is. Een andere mogelijke reden is een
aanleereffect door de tests meerdere keren uit te voeren. In een cross-over studie met 21 patiënten zijn
geen significante verschillen gevonden op testen van geheugen en psychomotore snelheid tussen de
VGB en PBO fase (74). Het niet PBO gecontroleerde lange termijn deel van de studie toonde
mogelijke verbetering van cognitie.
De twee weken durende dubbelblinde gekruiste studie met 10 gezonde vrijwilligers (69) rapporteerde
een significant verschil in de “PASAT” score wanneer de proefpersonen VGB gebruikten t.o.v.
wanneer ze op PBO stonden. De PASAT score meet in hoeverre informatie verwerkt kan worden en
doet een sterk beroep op aandachtsfuncties en werkgeheugen.
Vergelijken met CBZ
Een open label gerandomiseerd onderzoek (68), dat de neuropsychologische effecten van VGB
vergeleek met die van CBZ epilepsiepatiënten, vond een significant betere uitkomst op geheugentaken
voor VGB dan CBZ. Uit experimenteel onderzoek bleek dat VGB mogelijks een neuroprotectief effect
heeft op structuren in de hippocampus.
24
4.12. Schematische voorstellingen
4.12.1. Tabel 1
Deze tabel toont per AED – AED/placebo koppel de domeinen/ vaardigheden van het
neuropsychologische functioneren waartussen een verschil kon aangetoond worden in meerdere (>2)
studies
RELATIEVE EFFECTEN VAN AED ONDERLING EN MET PBO
PBO PHT CBZ VPA GBP TPM LTG LEV VGB PGB TGB OXC
PHT ↓ MS ↓Aa ↓ CS
CBZ ↓ G
↓ MS ↑ MS
VPA ↓ G ↓ CS
n.s.
n.s.
GBP n.s. n.o. ↑ A
↑ MS n.o.
TPM ↓VV ↓ MS
n.o. n.o. ↓ A ↓ VV
LTG ↑ A n.o. ↑ A ↑ A n.s. ↑ VV ↑A
LEV ↑ G n.o. ↑Aa n.o. n.o. n.o. ↑ S
VGB ↑ G n.o. n.s. n.o. n.o. n.o. n.o. n.s.
PGB ↓ G n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.s. n.o.
TGB n.s. n.s. n.s. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o.
OXC n.s. n.s. n.s. n.o. n.o. n.o. n.o. n.s. n.o. n.o. n.o. AEDrij scoort t.o.v AEDkolom beter (↑) of slechter (↓) op het domein
MS: psychomotorische snelheid; S: stemming ; Aa: aandacht ; VV: verbale vlotheid ; CS: cognitieve
snelheid; G: geheugen; A: cognitief beter op meerdere domeinen, geen enkel daarvan op
meerdere studies bevestigd; n.s.: in geen studie significante verschillen gevonden die niet
verklaard konden worden door studieopstelling of kans ; n.o.: cognitieve verschillen zijn
niet onderzocht in de gevonden studies Tabel 1: relatieve effecten van AED’s t.o.v. elkaar en placebo
4.12.2. Figuur 1
Ter verduideling van de relatieve effecten t.o.v. elkaar is een schema gemaakt. Dit is ingevoegd bij
hoofdstuk 5.2.2 om daar een overzicht te kunnen aanbieden.
25
5. Discussie
5.1. Cognitieve effecten van oudere AED’s
Voor de oudere AED’s CBZ, VPA en PHT zijn in dit onderzoek weinig artikels geïncludeerd die de
verschillen tussen hen onderling en met PBO bestuderen. Dit omdat voor dit onderzoek enkel studies
werden gebruikt van na 1990. Op dat moment begonnen de jongere AED’s aan hun opmars. Omdat
die evenwaardig bleken te zijn qua effectiviteit, werd vooral geconcentreerd op het zoeken naar
bijwerkingen van deze nieuwe AED’s. Wel worden de oude AED’s nog regelmatig in de studies
opgenomen ter vergelijking met de nieuwere AED’s. Dit onderzoek van een beperkt aantal artikels
kon geen cognitief verschil vinden tussen de drie oudere AED’s op korte termijn. Deze uitkomsten
staan tegenover de resultaten van andere reviews (13, 24) waar gerapporteerd wordt dat PHT meer
negatieve cognitieve effecten heeft. In dit onderzoek is dit enkel op lange termijn en t.o.v. CBZ
gevonden voor de motorische snelheid. PHT heeft mogelijks een negatieve invloed op motorische en
mentale snelheid en aandacht. VPA en CBZ stopzetten leidt tot snellere complexe reacties en beter
geheugen.
5.2. Cognitieve effecten van de nieuwe AED’s
5.2.1. T.o.v. PBO
Voor elke nieuwe AED zijn PBO gecontroleerde studies gevonden. In deze studies kon voor de AED’s
GBP, OXC, VGB en TGB geen verschillen aangetoond worden tussen de resultaten van
neuropsychologisch onderzoek bij gebruikers van AED en hun controles op PBO. Voor andere AED’s
werden meer positieve of meer negatieve cognitieve profielen gevonden. Zo wezen de resultaten van
de neuropsychologische testen op een meer negatief profiel voor TPM en PGB en op een meer positief
profiel voor LEV en LTG.
26
TPM gebruikers hebben op meerdere domeinen van de cognitie dysfunctie. Eén van de cognitieve
effecten die vaak terugkeert in de PBO gecontroleerde studies is verminderde verbale vlotheid. Dit ook
in de studies die vergelijken met andere AED’s. Wanneer dan de validiteit van deze cognitieve
effecten buiten de omstandigheden van die studies geëvalueerd wordt, namelijk in een postmarketing
onderzoek, gaven de patiënten inderdaad vaak cognitieve dysfunctie aan. Het frequentst rapporteerden
zij echter aspecifieke cognitieve effecten. Vertragingen in de psychomotorische snelheid kwamen op
de tweede plaats. Problemen met taal was ook aanwezig maar minder prominent dan in de
vergelijkende studies. Deze resultaten kunnen een onderschatting zijn want personen die TPM
gebruiken zijn zich niet altijd bewust van hun verminderde cognitie. Verder dient ook opgemerkt te
worden dat bij een hogere dosis, snellere titratiesnelheid of in combinatie met een andere AED de
cognitieve effecten van TPM sterker zullen zijn
Gezonde vrijwilligers die PGB namen, leken vaker op vlak van geheugen tekort te schieten. Voor
proefpersonen die LEV namen daarentegen wezen resultaten van neuropsychologisch onderzoek in de
richting van verbeterd geheugen. Dan is er ook nog VGB, dat op bepaalde tests beter scoorde dan PBO
en op sommige testen slechter. Wel is op verscheidene testen het geheugen beter voor VGB dan voor
PBO. Dit zou zelfs neurobiologisch uitgelegd kunnen worden door een neuroprotectief effect van
VGB op de hersenen. LTG scoorde op
27
5.2.2. T.o.v. de andere AED’s
Vaak zijn slechts een beperkt aantal studies beschikbaar voor de vergelijking van twee specifieke
AED’s. Neem daarbij nog het lage aantal proefpersonen in de studies en het wordt moeilijk om een
goede vergelijking te maken. In elk geval zijn tussen GBP en LTG, LEV en PGB, LEV en OXC, OXC
en CBZ, CBZ en TGB, TGB en PHT, PHT en OXC, LEV en VGB en VGB en CBZ geen significante
verschillen gevonden die niet konden worden verklaard door kans of studieopstelling.
28
Tussen andere AED’s is dan weer wel een verschil gevonden. Zo geeft VGB een betere cognitieve
score dan CBZ en dit specifiek op testen van het verbaal geheugen. Verbale vlotheid is dan weer
slechter bij gebruik van TPM dan GBP. En ook op andere tests verschillen die twee AED’s. LEV
scoort vaak beter op stemming dan LTG. Voor veel uitlopende tests scoort TPM slechter dan LTG,
specifiek keert verbale vlotheid vaak terug. TPM heeft ook een meer negatief cognitief profiel ten
opzichte van VPA. En VPA gebruikers scoren op hun beurt slechter dan LTG gebruikers, ook op
gebied van stemming. GBP scoort beter dan CBZ op cognitieve testen van uiteenlopende domeinen.
Voor reactiesnelheid zelfs klinisch significant beter, toch is het verschil niet heel groot en zal dit
vooral een rol spelen voor mensen met een cognitief veeleisend beroep. LEV scoort beter op aandacht
dan CBZ en LTG scoort op verschillende domeinen beter dan CBZ;
LTG is één van de AED’s met de minste cognitieve bijwerkingen, want LTG heeft een beter cognitief
profiel dan andere alle AED’s, behalve GBP waarmee het cognitief profiel vergelijkbaar lijkt. De
vergelijking tussen GBP en LTG heeft echter nog meer bewijskrachtige studies nodig.
Ook GBP heeft een gunstig cognitief profiel t.o.v. de AED’s waarmee het vergeleken wordt. In
vergelijking met PBO kan niet aangetoond worden dat het significant beter is op cognitief niveau,
maar waarschijnlijk komt dit door de kleine populaties gebruikt in de studies.
CBZ zit in de middenmoot. Zo zal het vaak minder goed scoren op cognitieve testen dan andere
AED’s maar even vaak zal het cognitief profiel vergelijkbaar zijn.
TPM komt uit geen enkele studie als de cognitief betere. Ook t.o.v. de PBO en baseline zal hij
negatiever zijn. Het is moeilijk een specifiek cognitief effect te distilleren. Enerzijds komt mindere
verbale vlotheid vaak naar voor, maar dit wordt door postmarketing onderzoek met zelfrapportage niet
ondersteund. Dit kan ook te wijten zijn aan het feit dat patiënten op TPM zelf hun cognitie niet goed
kunnen inschatten.
Wat opvalt, is dat effecten op cognitie niet altijd samenvallen met beheersing van de epileptische
aanvallen. Zo was er geen verschil op de cognitieve testen tussen de patiënten met refractaire epilepsie
die wel of niet reageerden op VGB (10, 57, 59, 72). Dit wordt evenwel tegensgesproken in een studie
van Zhou et al (54) waarbij verminderde aanvalsfrequentie gepaard gaat met betere cognitie onder
TPM.
29
5.3. Beperkingen van de studies
5.3.1. Verschillen in studieopstelling
Inclusiecriteria van proefpersonen en manier toediening AED’s
Het onderling vergelijken van de resultaten van de gevonden studies, de bepaling welke AED
cognitief het gunstigst is en het aanduiden van de specifieke cognitieve effecten van de AED’s is niet
vanzelfsprekend. Het onderling vergelijken van de resultaten wordt vooral bemoeilijkt door de
verschillende soorten studiedesign, proefpersonen, dosissen, duur, testbatterijen, toediening van de
AED’s.
Voor het onderzoek naar de cognitieve effecten van AED’s worden dus uiteenlopende
studieopstellingen gebruikt. De verschillende onderzoeken die voorkomen zijn placebogecontroleerde
studies met gezonde vrijwilligers, studies met nieuw gediagnosticeerde epilepsiepatiënten die AED in
monotherapie krijgen waarin hun cognitie dan vergeleken wordt met hun cognitie voor ze de AED’s
krijgen, patiënten met complexe/refractaire epilepsie op polytherapie waarbij toevoeging van AED
vergeleken wordt met toevoeging van een andere AED of PBO, stopzetten van het AED bij patiënten
met stabiele actieve epilepsie waarbij de controles doorgaan met het AED.
Uit deze veelheid aan mogelijkheden rijst de vraag welke vorm het meest geschikt is om te bepalen
wat de cognitieve effecten van de AED’s zijn. Vanuit de EBM zijn de dubbelblinde, placebo
gecontroleerde, gerandomiseerde interventies met monotherapie de 1ste keuze om effecten van
medicatie te bepalen. Ideaal gezien zouden dus een deel van de proefpersonen met epilepsie het AED
krijgen en het andere deel enkel PBO en zou vervolgens hun cognitie bepaald worden. Een deel van de
proefpersonen met epilepsie enkel PBO geven is echter ethisch gezien onmogelijk aangezien de
effectiviteit van de AED’s bewezen is. Dit leidde ertoe dat het vergelijken van neuropsychologische
testuitkomsten voor en na AED behandeling van nieuw gediagnosticeerde patiënten met epilepsie de
gouden standaard werd voor het bepalen van cognitieve effecten (75). Uit verschillende studies (76) is
echter gebleken dat de invloed van epileptische aanvallen op de cognitie groter is dan de invloed van
de AED’s. Dit zou er dus tot toe kunnen leiden dat eventuele negatieve effecten van de AED
behandeling gemaskeerd worden door hun positieve effect op de cognitie louter door controle van
epileptische aanvallen.
30
Gezonde vrijwilligers daarentegen hebben geen aanvallen en in principe dus een neutrale cognitie bij
aanvang van de studie. Eventuele effecten op de cognitie zouden dan niet door betere aanvalscontrole
veroorzaakt zijn. Zij zouden dus een goed alternatief vormen op de epilepsiepatiënten. Een beperking
van onderzoek met gezonde vrijwilligers is echter dat de duur van zulke studies in tijd beperkt is en zo
de effecten op lange termijn onbekend zijn. Ook is vaak het aantal proefpersonen gering wat kan
zorgen voor type II fouten. Wanneer daar nog bijkomt dat de dosissen voor vrijwilligers lager zijn dan
de therapeutische dosissen (50), zal het moeilijk worden significante uitkomsten te bekomen. Maar
zelfs in het geval dat significante resultaten behaald worden, kunnen deze bevindingen niet
automatisch gegeneraliseerd worden naar patiënten met epilepsie.
Een studieopstelling die betrekkelijk minder aanleiding geeft tot verstoring van de resultaten is de
opstelling waarbij het AED wordt afgebouwd. Dit gaat als volgt; het AED bij epilepsiepatiënten die 1
jaar aanvalsvrij zijn, worden afgebouwd en uiteindelijk gestopt. Neuropsychologische testen worden
tijdens behandeling en na het afbouwen uitgevoerd. Hierbij zijn de verstorende factoren minimaal. Het
minpunt aan deze studie is dat dit enkel kan gebruikt worden wanneer het AED al een tijdje op de
markt is.
Daarom wordt het add-on design aanbevolen. Hierbij wordt of AED of PBO toegevoegd aan een
stabiele behandeling van epilepsie. Uit studies is echter gebleken dat AED’s op elkaar een
multiplicatief effect eerder dan een additief effect van de cognitie veroorzaken. Dit kan ervoor zorgen
dat bepaalde AED’s enkel door gelijktijdig gebruik met andere AED’s meer effecten veroorzaken dan
wanneer zij apart gegeven zouden worden.
Uit het voorgaande blijkt dat elk design wel storende factoren heeft. Het zal moeilijk worden om
hierover tot een consensus te komen. Echter de studies die de cognitie na gebruik van AED
vergelijken met de cognitie voor AED gebruik zonder PBO zijn wel in de resultaten maar niet in de
discussie opgenomen.
Testbatterijen, duur en dosissen
Niet alleen het soort proefpersoon en de manier van AED toediening verschillen vaak. De gebruikte
testbatterijen zijn ook niet altijd gelijk. Bijkomend kan de duur van de testen variëren van 2 weken tot
2 jaren en de toegediende dosissen verschillen van studie tot studie. Soms worden bloedwaarden
gegeven van de AED’s, soms de toegediende dosissen. Dit alles vormt een grote uitdaging bij het
realiseren van een meta-analyse.
5.3.2. Verstorende factoren
Het is niet alleen moeilijk om de studies te vergelijken, ook verstorende factoren kunnen het moeilijk
maken om tot de juiste conclusie te komen. In veel gevallen werd geen gebruik gemaakt van
31
controlegroepen. Hierdoor kan het oefeneffect een verstorende factor zijn. Het oefeneffect is het
fenomeen waarbij door een neuropsychologische test vaker uit te voeren, de score op de test beter zal
zijn en de cognitie beter lijkt. Een andere mogelijke verstorende factor is het placebo effect. Wanneer
de cognitie voor de medicatie vergeleken wordt met de cognitie voor de medicatie zonder te kijken
naar de verschillen met een PBO groep, worden te veel effecten onterecht toegeschreven aan het AED.
In de studies is het duidelijk dat de studies waarin enkel vergeleken wordt met baseline meer
cognitieve effecten rapporteerden.
5.3.3. Type I fouten
Wat ook een vertekend beeld kan geven is de veelheid aan variabelen waartussen de AED’s kunnen
verschillen in de studies. Als het significantie niveau op 5% ligt, zullen dus vaak alleen al door kans
significante verschillen uitgekomen worden. Dit zijn type I fouten. Wanneer in dit onderzoek
significante verschillen in de cognitie zijn tegengekomen die naar grote waarschijnlijkheid berusten op
kans, zijn deze niet opgenomen ter discussie.
5.3.4. Type II fouten
Het merendeel van de studies heeft als primair doel de resultaten van de cognitieve tests te vergelijken
tussen bepaalde AED’s. Heel vaak worden door de kleine steekproefgrootte weinig significante
resultaten bekomen. Wanneer echter secundair vergeleken wordt met baseline zijn de resultaten vaak
wel significant. Deze resultaten zijn echter veel minder betrouwbaar. Helaas zijn dit vaak de enige
resultaten voorhanden. Dit wetende zijn deze resultaten toch in het onderzoek opgenomen maar met de
nodige terughoudendheid gebruikt. Hopelijk zal dit in de toekomst niet meer nodig zijn door meer
gebruik te maken van placebogecontroleerde toevoegings- of afbouwstudies
5.3.5. Duur
Een andere mogelijke verstorende factor is de korte duur van vele onderzoeken. Echter reeds na
ongeveer vijf weken zijn de bloedlevels stabiel en is gewenning opgetreden voor de sederende effecten.
Er is nog geen bewijs gevonden voor verlate effecten van AED’s op cognitie (77). Echter in sommige
van de studies opgenomen in dit onderzoek zijn er wel aanwijzingen voor verschillen tussen korte en
lange termijn (28, 54, 74)
5.4. Implicaties voor de kliniek
In de meeste studies wordt niet vermeld wat een klinisch significant verschil zou zijn voor een
bepaalde test. Statistisch significant is niet gelijk aan klinisch significant. De verschillen tussen de
AED’s zijn meestal klein. Dus of deze effecten dan ook klinisch een rol spelen is nog maar de vraag...
Toch kunnen in sommige gevallen kleine cognitieve effecten een grote invloed hebben op het
32
dagelijks functioneren. Bijvoorbeeld bij schoolgaande kinderen of studenten, bij mensen met een
cognitief veeleisend beroep en bij mensen van wie de cognitie al gedaald is bijvoorbeeld bij ouderen.
In elk geval zijn de cognitieve effecten van niet behandelen groter dan die van de AED’s. De
vermindering van de aanvalsfrequentie weegt dus op tegen de cognitieve effecten van de AED’s (25).
In het geval dat significante verschillen aangetoond kunnen worden, is het nog moeilijk daaruit de
specifieke cognitieve domeinen die verstoord zijn door een AED te distilleren. Vaak zullen
neuropsychologische testen meerdere domeinen meten. Zo zal “grooved pegboard” vooral motorisch
testen maar moet ook aandacht goed zijn. Ook houden de verschillende domeinen nauw verband met
elkaar. Zo moet een proefpersoon zijn aandacht kunnen behouden tijdens het testen van zijn geheugen.
Ten slotte moet nog opgemerkt worden dat ook als ooit voor alle AED’s de specifieke effecten bekend
zijn, dan nog zal de soort AED niet altijd goed kunnen voorspellen welke cognitieve effecten een
specifieke patiënt zal hebben. De gevoeligheid voor en het metabolisme van AED’s zal per individuele
patiënt anders zijn (8). Dit zorgt voor een grote variabiliteit van de cognitieve effecten voor elke AED
(78). Er bestaat immers een grote individuele variabiliteit in de invloed van AED’s op de cognitie
5.5. Aanbevelingen en verwachtingen voor de toekomst
Veel van deze mogelijke effecten werden slechts in een beperkt aantal studies met kleine
studiepopulatie gevonden. Voor een meer zeker antwoord zouden meta-analyses of toch ten minste
meerdere placebo-gecontroleerde studies moeten voorhanden zijn.
Studie die AED’s onderling vergelijken komen niet vaak voor, maar zijn van belang in klinische
besluitvorming. Er zouden grote multicenter gerandomiseerde klinische onderzoeken moeten komen.
Farmaceutische bedrijven zijn hierin echter niet geïnteresseerd (79)
Grote medische tijdschriften moeten nu de niveaus van bewijs publiceren bij hun klinische trials,
hoogstwaarschijnlijk zullen de neuropsychologische tijdschriften ook volgen (80). Samen met het
standaardiseren van de neuropsychologische testbatterij zal dit de resultaten beter vergelijkbaar maken.
5.6. Conclusie
Ondanks hun beperkingen, die inherent zijn aan de complexiteit van dit soort onderzoek, kunnen uit de
studies toch een paar besluiten gemaakt worden op vlak van cognitie van de verschillende AED’s.
De oudere AED’s scoren allen iets slechter op cognitie. Carbamazepine en valproïnezuur voor op
psychomotorische snelheid. Fenytoïne op aandacht en psychomotorische snelheid. Van de nieuwere
AED’s is topiramaat negatief voor de cognitie, en dit op vooral op vlak van verbale vlotheid en
33
motorische snelheid. lamotrigine en levetiracetam hebben positieve effecten op de cognitie.
Lamotrigine heeft een algemeen activerend effect op de cognitie, levetiracetam activeert de cognitie
ook en heeft vooral een positief effect op het geheugen. Ook vigabatrine heeft een positief cognitief
effect op het geheugen, maar niet zo duidelijk op de andere domeinen Pregabalinegebruikers scoren
meer negatief op het geheugen. Voor tiagabine en oxcarbazepine werden geen significante verschillen
vastgesteld op de cognitieve domeinen t.o.v. de andere AED’s of placebo
34
6. Bronnen
1. Kumar M, Clark P. Kumar and Clark's Clinical Medicine 7th ed. London: Saunders Ltd.; 2009. 2. Halter J, Ouslander J, Tinetti M, Studenski S, High K, Asthana S. Hazzard's Geriatric Medicine and Gerontology. New York, NY: McGraw-Hill Professional; 2009. 3. SANDER ANaL. The incidence and prevalence of epilepsy. 4. Meurs A. Acute aanpak van een epileptische aanval. http://www.nvkvv.be/file?fle=191286. 5. Brodie MJ. Antiepileptic drug therapy the story so far. Seizure-Eur J Epilep. 2010;19(10):650-5. 6. Baxendale S, Thompson P. Beyond localization: The role of traditional neuropsychological tests in an age of imaging. Epilepsia. 2010;51(11):2225-30. 7. Deelman BG. Klinische neuropsychologie Amsterdam: Boom; 1997. 468 p. 8. Hermann B, Meador KJ, Gaillard WD, Cramer JA. Cognition across the lifespan: antiepileptic drugs, epilepsy, or both? Epilepsy Behav. 2010;17(1):1-5. Epub 2009/11/26. 9. Baker GA, Taylor J, Kolamunnage-Dona R, Marson AG, Smith PEM, Aldenkamp AP, et al. Patients with epilepsy: Cognitively compromised before the start of antiepileptic drug treatment? Epilepsia. 2010;51(1):48-56. 10. Helmstaedter C, Witt JA. Cognitive outcome of antiepileptic treatment with levetiracetam versus carbamazepine monotherapy: A non-interventional surveillance trial. Epilepsy & Behavior. 2010;18(1-2):74-80. 11. Rosche J, Uhlmann C, Froscher W. Cognitive Deficits and Psychiatric Disorders in Patients with New-Onset Epilepsy. Fortschr Neurol Psyc. 2010;78(1):18-26. 12. Taylor J, Baker GA. Newly diagnosed epilepsy: cognitive outcome at 5 years. Epilepsy Behav. 2010;18(4):397-403. Epub 2010/06/19. 13. Aldenkamp AP, De Krom M, Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues. Epilepsia. 2003;44 Suppl 4:21-9. Epub 2003/06/26. 14. Loring DW, Hermann BP, Cohen MJ. Neuropsychological Advocacy and Epilepsy. Clin Neuropsychol. 2010;24(3):417-28. 15. McCagh J, Fisk JE, Baker GA. Epilepsy, psychosocial and cognitive functioning. Epilepsy Res. 2009;86(1):1-14. 16. Uijl SG, Uiterwaal C, Aldenkamp AP, Carpay JA, Doelman JC, Keizer K, et al. A cross-sectional study of subjective complaints in patients with epilepsy who seem to be well-controlled with anti-epileptic drugs. Seizure-Eur J Epilep. 2006;15(4):242-8. 17. Salinsky MC, Spencer DC, Oken BS, Storzbach D. Effects of oxcarbazepine and phenytoin on the EEG and cognition in healthy volunteers. Epilepsy & Behavior. 2004;5(6):894-902. 18. Auriel E, Landov H, Blatt I, Theitler J, Gandelman-Marton R, Chistik V, et al. Quality of life in seizure-free patients with epilepsy on monotherapy. Epilepsy & Behavior. 2009;14(1):130-3. 19. Fisher RS, Vickrey BG, Gibson P, Hermann B, Penovich P, Scherer A, et al. The impact of epilepsy from the patient's perspective II: views about therapy and health care. Epilepsy Res. 2000;41(1):53-61. 20. Andelman F, Neufeld MY, Fried I. Contribution of neuropsychology to epilepsy surgery. Israel J Psychiat. 2004;41(2):125-32. 21. Lee GH. Neuropsychology of Epilepsy and Epilepsy Surgery
Oxford: Oxford University press; 2010. 22. Meador KJ, Loring DW, Huh K, Gallagher BB, King DW. COMPARATIVE COGNITIVE EFFECTS OF ANTICONVULSANTS. Neurology. 1990;40(3):391-4. 23. Eddy CM, Rickards HE, Cavanna AE. The cognitive impact of antiepileptic drugs. Therapeutic advances in neurological disorders. 2011;4(6):385-407. Epub 2011/12/14. 24. Park SP, Kwon SH. Cognitive Effects of Antiepileptic Drugs. J Clin Neurol. 2008;4(3):99-106.
35
25. Meador KJ, Loring DW, Moore EE, Thompson WO, Nichols ME, Oberzan RE, et al. COMPARATIVE COGNITIVE EFFECTS OF PHENOBARBITAL, PHENYTOIN, AND VALPROATE IN HEALTHY-ADULTS. Neurology. 1995;45(8):1494-9. 26. Dodrill CB, Arnett JL, Deaton R, Lenz GT, Sommerville KW. Tiagabine versus phenytoin and carbamazepine as add-on therapies: effects on abilities, adjustment, and mood. Epilepsy Res. 2000;42(2-3):123-32. 27. Meador KJ, Loring DW, Allen ME, Zamrini EY, Moore EE, Abney OL, et al. COMPARATIVE COGNITIVE EFFECTS OF CARBAMAZEPINE AND PHENYTOIN IN HEALTHY-ADULTS. Neurology. 1991;41(10):1537-40. 28. Pulliainen V, Jokelainen M. Comparing the cognitive effects of phenytoin and carbamazepine in long-term monotherapy: a two-year follow-up. Epilepsia. 1995;36(12):1195-202. Epub 1995/12/01. 29. Duncan JS, Shorvon SD, Trimble MR. Effects of removal of phenytoin, carbamazepine, and valproate on cognitive function. Epilepsia. 1990;31(5):584-91. Epub 1990/09/01. 30. Prevey ML, Delaney RC, Cramer JA, Cattanach L, Collins JF, Mattson RH. Effect of valproate on cognitive functioning - Comparison with carbamazepine. Archives of Neurology. 1996;53(10):1008-16. 31. Hessen E, Lossius MI, Gjerstad L. Improvement in verbal memory after withdrawal of carbamazepine and valproate in patients with well-controlled epilepsy: a randomized, double-blind study. Acta Neurol Scand. 2011;123(6):385-9. Epub 2010/10/20. 32. Hessen E, Lossius MI, Reinvang I, Gjerstad L. Influence of major antiepileptic drugs on attention, reaction time, and speed of information processing: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled withdrawal study of seizure-free epilepsy patients receiving monotherapy. Epilepsia. 2006;47(12):2038-45. 33. Mecarelli O, Vicenzini E, Pulitano P, Vanacore N, Romolo FS. Clinical, cognitive, and neurophysiologic correlates of short-term treatment with carbamazepine, oxcarbazepine, and levetiracetam in healthy volunteers. Ann Pharmacother. 2004;38(11):1816-22. 34. Dodrill CB, Arnett JL, Hayes AG, Garofalo EA, Greeley CA, Greiner MJ, et al. Cognitive abilities and adjustment with gabapentin: results of a multisite study. Epilepsy Res. 1999;35(2):109-21. 35. Salinsky MC, Storzbach D, Spencer DC, Oken BS, Landry T, Dodrill CB. Effects of topiramate and gabapentin on cognitive abilities in healthy volunteers. Neurology. 2005;64(5):792-8. 36. Leach JP, Girvan J, Paul A, Brodie MJ. Gabapentin and cognition: A double blind, dose ranging, placebo controlled study in refractory epilepsy. J Neurol Neurosur Ps. 1997;62(4):372-6. 37. Mortimore C, Trimble M, Emmers E. Effects of gabapentin on cognition and quality of life in patients with epilepsy. Seizure-Eur J Epilep. 1998;7(5):359-64. 38. K. J. Meador DWL, P. G. Ray, A. M. Murro, D. W. King, M. E. Nichols, E. M. Deer and W. T. Goff Differential cognitive effects of carbamazepine and gabapentin Epilepsia. 1999;40(9):1279-85.
39. Salinsky MC, Binder LM, Oken BS, Storzbach D, Aron CR, Dodrill CB. Effects of gabapentin and carbamazepine on the EEG and cognition in healthy volunteers. Epilepsia. 2002;43(5):482-90. 40. Martin R, Kuzniecky R, Ho S, Hetherington H, Pan J, Sinclair K, et al. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults. Neurology. 1999;52(2):321-7. 41. Aldenkamp AP, Arends J, Bootsma HPR, Diepman L, Hulsman J, Lambrechts D, et al. Randomized double-blind parallel-group study comparing cognitive effects of a low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers. Epilepsia. 2002;43(1):19-26. 42. Meador KJ, Loring DW, Ray PG, Murro AM, King DW, Perrine KR, et al. Differential cognitive and behavioral effects of carbamazepine and lamotrigine. Neurology. 2001;56(9):1177-82. 43. Lee SA, Lee HW, Heo K, Shin DJ, Song HK, Kim OJ, et al. Cognitive and behavioral effects of lamotrigine and carbamazepine monotherapy in patients with newly diagnosed or untreated partial epilepsy. Seizure : the journal of the British Epilepsy Association. 2011;20(1):49-54. Epub 2010/11/12. 44. Aikia M, Kalviainen R, Sivenius J, Halonen T, Riekkinen PJ. Cognitive effects of oxcarbazepine and phenytoin monotherapy in newly diagnosed epilepsy: one year follow-up. Epilepsy Res. 1992;11(3):199-203. Epub 1992/05/01.
36
45. Sharief M, Viteri C, BenMenachem E, Weber M, Reife R, Pledger G, et al. Double-blind, placebo-controlled study of topiramate in patients with refractory partial epilepsy. Epilepsy Res. 1996;25(3):217-24. 46. Ben-Menachem E, Henriksen O, Dam M, Mikkelsen M, Schmidt D, Reid S, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. Epilepsia. 1996;37(6):539-43. Epub 1996/06/01. 47. Meador KJ, Loring DW, Hulihan JF, Kamin M, Karim R, Grp C-S. Differential cognitive and behavioral effects of topiramate and valproate. Neurology. 2003;60(9):1483-8. 48. Aldenkamp AP, Baker G, Mulder OG, Chadwick D, Cooper P, Doelman J, et al. A multicenter, randomized clinical study to evaluate the effect on cognitive function of topiramate compared with valproate as add-on therapy to carbamazepine in patients with partial-onset seizures. Epilepsia. 2000;41(9):1167-78. 49. Fritz N, Glogau S, Hoffmann J, Rademacher M, Elger CE, Helmstaedter C. Efficacy and cognitive side effects of tiagabine and topiramate in patients with epilepsy. Epilepsy & Behavior. 2005;6(3):373-81. 50. Meador KJ, Loring DW, Vahle VJ, Ray PG, Werz MA, Fessler AJ, et al. Cognitive and behavioral effects of lamotrigine and topiramate in healthy volunteers. Neurology. 2005;64(12):2108-14. 51. Schulze-Bonhage A, Gomer B, Wagner K, Frings L, Saar J, Carius A, et al. The influence of antiepileptic drugs on cognition: A comparison of levetiracetam with topiramate. Epilepsy & Behavior. 2007;10(3):486-94. 52. Kockelmann E, Elger CE, Hehnstaedter C. Significant improvement in frontal lobe associated neuropsychological functions after withdrawal of Topiramate in epilepsy patients. Epilepsy Res. 2003;54(2-3):171-8. 53. Tatum WO, French JA, Faught E, Morris GL, Liporace J, Kanner A, et al. Postmarketing experience with topiramate and cognition. Epilepsia. 2001;42(9):1134-40. 54. Zhou D, Zhou B, Zhang Q, Tian LY, Xiao J, Stefan H. Effects of levetiracetam as an add-on therapy on cognitive function and quality of life in patients with refractory partial seizures. Epilepsy & Behavior. 2008;12(2):305-10. 55. Lopez-Gongora M, Martinez-Domeno A, Garcia C, Escartin A. Effect of levetiracetam on cognitive functions and quality of life: a one-year follow-up study. Epileptic Disord. 2008;10(4):297-305. 56. Meador KJ, Gevins A, Loring DW, McEvoy LK, Ray PG, Smith ME, et al. Neuropsychological and neurophysiologic effects of carbamazepine and levetiracetam. Neurology. 2007;69(22):2076-84. 57. Liou HH, Wu T, Chen CC, Chen TC, Tseng YF, Chiang CB, et al. Clinical efficacy and cognitive and neuropsychological effects of levetiracetam in epilepsy: An open-label multicenter study. Epilepsy & Behavior. 2009;16(3):468-74. 58. Neyens LGJ, Alpherts WCJ, Aldenkamp AP. Cognitive Effects of a New Pyrrolidine Derivative (Levetiracetam) in Patients with Epilepsy. Prog Neuro-Psychoph. 1995;19(3):411-9. 59. Piazzini A, Chifari R, Canevini MP, Turner K, Fontana SP, Canger R. Levetiracetam: An improvement of attention and of oral fluency in patients with partial epilepsy. Epilepsy Res. 2006;68(3):181-8. 60. Ciesielski A, Samson S, Steinhoff B. Neuropsychological and psychiatric impact of add-on titration of pregabalin versus levetiracetam: A comparative study. Epilepsia. 2006;47:135-. 61. Labiner DM, Ettinger AB, Fakhoury TA, Chung SS, Shneker B, Tatum WO, et al. Effects of lamotrigine compared with levetiracetam on anger, hostility, and total mood in patients with partial epilepsy. Epilepsia. 2009;50(3):434-42. 62. Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW, Shu V. Cognitive and quality of life effects of differing dosages of tiagabine in epilepsy. Neurology. 1997;48(4):1025-31. 63. Kalviainen R, Aikia M, Mervaala E, Saukkonen AM, Pitkanen A, Riekkinen PJ. Long-term cognitive and EEG effects of tiagabine in drug-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res. 1996;25(3):291-7.
37
64. Dodrill CB, Arnett JL, Shu V, Pixton GC, Lenz GT, Sommerville KW. Effects of tiagabine monotherapy on abilities, adjustment, and mood. Epilepsia. 1998;39(1):33-42. 65. Aikia M, Jutila L, Salmenpera T, Mervaala E, Kalviainen R. Comparison of the cognitive effects of tiagabine and carbamazepine as monotherapy in newly diagnosed adult patients with partial epilepsy: Pooled analysis of two long-term, randomized, follow-up studies. Epilepsia. 2006;47(7):1121-7. 66. Salinsky M, Storzbach D, Munoz S. Cognitive effects of pregabalin in healthy volunteers A double-blind, placebo-controlled trial. Neurology. 2010;74(9):755-61. 67. Hindmarch I, Trick L, Ridout F. A double-blind, placebo- and positive-internal-controlled (alprazolam) investigation of the cognitive and psychomotor profile of pregabalin in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2005;183(2):133-43. Epub 2005/10/06. 68. Kalviainen R, Aikia M, Saukkonen AM, Mervaala E, Riekkinen PJ, Sr. Vigabatrin vs carbamazepine monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy. A randomized, controlled study. Arch Neurol. 1995;52(10):989-96. Epub 1995/10/01. 69. Thomas L, Trimble M. The effects of vigabatrin on attention, concentration and mood: an investigation in healthy volunteers. Seizure : the journal of the British Epilepsy Association. 1996;5(3):205-8. Epub 1996/09/01. 70. Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW, Sussman NM. Evaluation of the Effects of Vigabatrin on Cognitive-Abilities and Quality-of-Life in Epilepsy. Neurology. 1993;43(12):2501-7. 71. Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW, Sussman NM. Effects of Differing Dosages of Vigabatrin (Sabril) on Cognitive-Abilities and Quality-of-Life in Epilepsy. Epilepsia. 1995;36(2):164-73. 72. Grunewald RA, Thompson PJ, Corcoran R, Corden Z, Jackson GD, Duncan JS. Effects of Vigabatrin on Partial Seizures and Cognitive Function. J Neurol Neurosur Ps. 1994;57(9):1057-63. 73. Provinciali L, Bartolini M, Mari F, Del Pesce M, Ceravolo MG. Influence of vigabatrin on cognitive performances and behaviour in patients with drug-resistant epilepsy. Acta Neurol Scand. 1996;94(1):12-8. Epub 1996/07/01. 74. Gillham RA, Blacklaw J, Mckee PJW, Brodie MJ. Effect of Vigabatrin on Sedation and Cognitive Function in Patients with Refractory Epilepsy. J Neurol Neurosur Ps. 1993;56(12):1271-5. 75. Aldenkamp AP, Mulder OG, Overweg J. Cognitive effects of lamotrigine as first-line add-on in patients with localization-related (partial) epilepsy. J Epilepsy. 1997;10(3):117-21. 76. Aldenkamp AP. Cognitive and behavioural assessment in clinical trials: when should they be done? Epilepsy Res. 2001;45(1-3):155-7; discussion 9-61. Epub 2001/07/20. 77. Dodrill CB, Wilensky AJ. Neuropsychological abilities before and after 5 years of stable antiepileptic drug therapy. Epilepsia. 1992;33(2):327-34. Epub 1992/03/01. 78. Devinsky O. Cognitive and Behavioral-Effects of Antiepileptic Drugs. Epilepsia. 1995;36:S46-S65. 79. Bootsma HPR, Ricker L, Diepman L, Gehring J, Hulsman J, Lambrechts D, et al. Long-term effects of levetiracetam and topiramate in clinical practice: A head-to-head comparison. Seizure-Eur J Epilep. 2008;17(1):19-26. 80. Loring DW. History of Neuropsychology Through Epilepsy Eyes. Arch Clin Neuropsych. 2010;25(4):259-73.