Institutionen för Kemi och Biomedicin

Examensarbete

Effekt av Tracleer (bosentan) vid behandling

av pulmonell arteriell hypertension

Philip Ekelund

Huvudområde: Farmaci

Nivå: Grundnivå

Nr: 2016:F1

Sammanfattning

Pulmonell arteriell hypertension är en sjukdom som engagerar de små arteriolerna och venolerna i lungkärlbädden. Det

är främst arterioler som drabbas och det handlar om en ökad proliferation, remodellering samt minskad apoptos vilket

leder till en hypertrof kärlvägg med minskat kärllumen. Det föreligger samtidigt en obalans av mediatorer som reglerar

kärltonus. Tillsammans ökar förändringarna flödesmotståndet eller den pulmonella vaskulära resistensen och höger

kammare försöker att kompensera för det ökade trycket samt upprätthålla normala hjärtminutvolymer. Det höga

lungartärtrycket leder till ökat afterload, minskad slagvolym, högersidig hypertrofi av hjärtmuskelceller och

efterföljande högerkammarsvikt samt död. Tracleer (bosentan) är en endotelin-receptor antagonist och syftet med

denna litteraturstudie var att utvärdera Tracleers effekt vid behandling av pulmonell arteriell hypertension. I studien

granskades 6 artiklar hämtade från pubmed, 4 randomiserade kliniska prövningar och 2 långtidsstudier utan

kontrollgrupp. Resultatet visar att Tracleer (bosentan) har klinisk effekt vid behandling av pulmonell arteriell

hypertension, men det behövs flera studier för att helt kartlägga substansens effekt i samtliga undergrupper av

sjukdomen. I två av fyra placebokontrollerade studier förbättrade patienter statistiskt signifikant sina funktionella

klassificeringar. I tre av studierna förbättrade patienterna sitt resultat i ett 6 minuters gångtest statistiskt signifikant.

Sammanfattningsvis är Tracleer (bosentan) ett bra alternativ för behandling av pulmonell arteriell hypertension, men

nya behandlingsalternativ behövs och kombinationsterapi av flera preparatgrupper bör övervägas om patienterna är

svårt sjuka eller befinner sig i funktionell klass IV som Tracleer (bosentan) inte är indicerat för. I framtida forskning

skulle adekvata långtidsstudier och kombinationsterapi vara intressanta områden att utvärdera.

Effekt av Tracleer (bosentan) vid behandling av

pulmonell arteriell hypertension

Philip Ekelund

Examensarbete i Farmaci 15 poäng

Filosofie kandidatexamen

Farmaceutprogrammet 180 hp

Linnéuniversitetet, Kalmar

Handledare Institutionen för Kemi och Biomedicin

Sven Tågerud Linnèuniversitetet

Professor i farmakologi SE-391 82 Kalmar

Examinator Institutionen för Kemi och Biomedicin

Christina Gustafson-Svärd Linnèuniversitetet

Universitetslektor SE-391 82 Kalmar

Summary

Pulmonary arterial hypertension is a disease involving the small arterioles and

venules of the pulmonary vascular bed. It is mainly arterioles that are affected and

the underlying causes are increased proliferation, remodeling and decreased

apoptosis leading to a hypertrophic vascular wall with reduced vessel lumen. There is

also an imbalance of mediators that regulate vascular tone. Together these changes

increase the flow resistance or the pulmonary vascular resistance and the right

ventricle attempts to compensate for the increased pressure and maintain normal

cardiac output. The high pulmonary arterial pressure leads to increased afterload,

reduced stroke volume, right-sided hypertrophy of cardiomyocytes and subsequent

right ventricular failure and death.

Tracleer (bosentan) is an endothelin-receptor antagonist and the purpose of this study

was to evaluate the effect of Tracleer in the treatment of pulmonary arterial

hypertension. The study examined six articles from pubmed, 4 randomized clinical

trials and two long-term studies with no control group. The results show that Tracleer

(bosentan) has clinical efficacy in the treatment of pulmonary arterial hypertension,

but more studies are needed to fully identify the compound's efficacy in all

subgroups of the disease. In two of the four placebo-controlled studies, patients

improved their functional classifications statistically significantly. In three of the

studies, patients improved their results in a 6-minute walk test statistically

significantly.

In summary, Tracleer (bosentan) is a good alternative for the treatment of pulmonary

arterial hypertension, but new treatment plans are needed and combination therapy of

several drugs should be considered for patients that are seriously ill or are in

functional class IV for which Tracleer (bosentan) is not indicated. In future research,

solid long-term studies and combination therapy would be interesting areas to

evaluate.

Förord

Examensarbetet behandlar huvudämnet farmaci och omfattar 15 högskolepoäng.

Arbetet ingår i Farmaceutprogrammet 180 hp och sammanställdes vid

Linnéuniversitetet i Kalmar under vårterminen 2016.

Jag vill tacka min handledare Sven Tågerud som har varit till stor hjälp och givit

goda råd samt väglett mig under arbetes gång.

Kalmar: 2016-03-01

Philip Ekelund

Förkortningar

ASAT Aspartat-aminotransferas

ALAT Alanin-aminotransferas

BDI Borg Dyspnoea Index

BMPR2 Benmorfogenetiskt protein receptor 2

cGMP Cykliskt guanosinmonofosfat

CHD Medfödda hjärtsjukdomar

CI Cardiac Index

ECE Endothelin converting enzyme

EKG Elektrokardiografi

HAART Högaktiv antiretroviral terapi

ITT Intention to treat

NYHA New York Heart Association

PAH Pulmonell arteriell hypertension

PDE5 Fosfodiesteras-5

PVR Pulmonell vaskulär resistens

SGC-stimulerare Lösligt guanylatcyklas-stimulerare

SLE Systemisk lupus erythematosus

TGF-β Transformerande tillväxtfaktor-beta

VEGF Vaskulär endotelcellstillväxtfaktor

WHO FC World Health Organization functional class

6MWT 6 minuters gångtest

Innehållsförteckning

1. INTRODUKTION .............................................................................................................. 1

1.1 Pulmonell hypertension ........................................................................................................ 1

1.2 Pulmonell arteriell hypertension .......................................................................................... 2

1.3 Patofysiologi ........................................................................................................................ 3

1.4 Undergrupper av pulmonell arteriell hypertension .............................................................. 4

1.5 Diagnostik ............................................................................................................................ 6

1.6 Basbehandling ...................................................................................................................... 7

1.7 Farmakoterapi ...................................................................................................................... 8

1.8 Endotelin-systemet ............................................................................................................... 9

1.9 Tracleer (bosentan)............................................................................................................. 10

1.10 Skattningsskalor för diagnos av PAH .............................................................................. 11

1.11 Hemodynamiska parametrar ............................................................................................ 13

2. SYFTE ................................................................................................................................ 13

3. MATERIAL OCH METOD ............................................................................................ 13

3.1 Statistiska begrepp ............................................................................................................. 14

4. RESULTAT ....................................................................................................................... 15

4.1 Studie 1 .............................................................................................................................. 15

4.2 Studie 2 .............................................................................................................................. 18

4.3 Studie 3 .............................................................................................................................. 20

4.4 Studie 4 .............................................................................................................................. 22

4.5 Studie 5 .............................................................................................................................. 24

4.6 Studie 6 .............................................................................................................................. 26

4.7 Jämförande resultat av studierna ........................................................................................ 27

5. DISKUSSION .................................................................................................................... 28

5.1 Dosering, behandlingstid och biverkningar ....................................................................... 30

5.2 Studiedesign ....................................................................................................................... 32

5.3 Gemensamma effektmått och skattningsskalor .................................................................. 34

6. SLUTSATS ........................................................................................................................ 36

7. REFERENSER .................................................................................................................. 37

1

1. INTRODUKTION

1.1 Pulmonell hypertension

Pulmonell hypertension är ett svårt sjukdomstillstånd med progressiv försämring som

karaktäriseras av en förhöjd pulmonell vaskulär resistens (PVR) (1). Tillståndet kan

hemodynamiskt definieras som ett medeltryck i lungpulsådern på > 25 mm Hg och

leder vanligtvis till högersidig kammarsvikt samt död (1). Normalt är trycket i

lungpulsådern omkring 25/15 mm Hg vilket är en femtedel av trycket i aortan och

beror delvis på att blodkärl har en större diameter samt att lungkapillärer ger en stor

sammanlagd yta vilket minskar resistensen. Pulmonell hypertension delas upp i fem

subtyper med varierande kliniska-/patologiska drag (se tabell I). Pulmonell arteriell

hypertension (PAH) är en subtyp som tillhör grupp 1 och kategoriseras vidare i

undergrupper beroende på bakomliggande patogenes.

Tabell I. Klassificering av pulmonell hypertension enligt femte världssymposiet om pulmonell hypertension, Nice 2013 (2). PAH = pulmonell arteriell hypertension; BMPR = benmorfogenetiskt protein receptor; ALK = activin receptor-like kinas; CAV1 = caveolin-1; ENG = endoglin; HIV = humant immunbristvirus

1. Pulmonell arteriell hypertension

1.1 Idiopatisk PAH

1.2 Hereditär PAH

1.2.1 BMPR2

1.2.2 ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1

1.3 Läkemedel och toxin inducerad

1.4.1 Bindvävssjukdom, 1.4.2 HIV infektion, 1.4.3 Portal hypertension

1.4.4 Medfödda hjärtsjukdomar, 1.4.5 Snäckfeber

1’Pulmonell venoocklusiv sjukdom och/eller lungkapillärt hemangiomatos

1’’ Persistent pulmonell hypertension hos nyfödda (PPHN)

2. Pulmonell hypertension orsakad av vänstersidiga hjärtsjukdomar

2.1 Systolisk vänsterkammardysfunktion, 2.2 Diastolisk vänsterkammardysfunktion

2.3 Klaffsjukdom

2.4 Medfödd/förvärvad vänstersidigt inflödes/utflödes obstruktion och medfödda kardiomyopatier

3. Pulmonell hypertension orsakad av lungsjukdomar och/eller hypoxi

3.1 Kronisk obstruktiv lungsjukdom, 3.2 Interstitiell lungsjukdom

3.3 Andra lungsjukdomar med blandat restriktiv och obstruktivt mönster 3.4 Sömnstörd andning (SDB), 3.5 Alveolära Hypoventilationsstörningar

3.6 Kronisk exponering för hög höjd, 3.7 Medfödda lungsjukdomar

4. Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH)

5. Pulmonell hypertension med oklara multifaktoriella mekanismer

5.1 Hematologiska sjukdomar: kronisk hemolytisk anemi, myeloproliferativa störningar

5.2 Systemiska sjukdomar: sarkoidos, lunghistiocytos, lymfangioleiomyomatos

5.3 Metabola sjukdomar: glykogenlagringssjukdom, Gauchers sjukdom, sköldkörtelrubbningar

5.4 Övrigt: tumörobstruktion, fibros- mediastinit, kronisk njursvikt, segmentell PH

2

1.2 Pulmonell arteriell hypertension

PAH delas upp i idiopatisk-PAH (IPAH), hereditär-PAH (HPAH), läkemedel och

toxin inducerad PAH samt PAH associerad med bindvävssjukdom, HIV-infektion,

portal hypertension, medfödda hjärtsjukdomar eller snäckfeber. Pulmonell veno-

ocklusiv sjukdom och/eller lungkapillär hemangiomatos (PVOD/PCH) är placerad i

en egen kategori men är samtidigt inte helt separerad från PAH i klassificeringen.

Patienterna har en dålig respons på farmakologiska behandlingar och har en sämre

prognos än patienter med PAH. Differentieringen är nödvändig med avseende på

histologiska fynd och de behandlingsstrategier som kan tillämpas med en begränsad

användning av potenta kärlvidgande läkemedel vid PVOD/PCH (3).

Pulmonell arteriell hypertension är en lung-kärlsjukdom som karaktäriseras av

proliferation och remodellering av små lungartärer vilket leder till en progressiv

vaskulär obstruktion med ökad PVR (3). Detta orsakar andnöd, sämre fysisk

kapacitet och död på grund av förhöjt lungartärtryck och efterföljande högersidig

hjärtsvikt. Registerdata visar en prevalens på 15 fall/miljonen individer (4).

Sjukdomen drabbar personer i alla åldrar där kvinnor vanligen insjuknar vid 20-30

års ålder och män vid 30-40 års ålder. Enligt US National Institutes of Health har

patienter med IPAH/HPAH en förväntad medianöverlevnad på 2,8 år efter diagnos

(5). Dödligheten är relaterad till funktionell klass och hemodynamiska värden, där

världshälsoorganisationens funktionella klassificering (WHO FC) klass I/II har en

förväntad medianöverlevnad på 6 år, klass III har 2,5 år och klass IV har 0,5 år (6).

PAH drabbar fler kvinnor än män, en skattad incidens är 1-2 fall/miljon invånare i

USA och Europa per år för patienter med IPAH/HPAH men incidensen för andra

undergrupper är mindre känd (6).

Den patologiska bakgrunden till sjukdomen är inte helt kartlagd men sjukliga

förändringar finns i intima, media och adventitiaskikt där endotelceller samt

glattmusklerceller har onormal tillväxt med minskad apoptos (1). Det finns inga

lesioner i de större elastiska lungartärerna och skadorna återfinns vid en pre-

/postkapillär nivå, i arterioler eller venoler som har en diameter på mindre än 500

mikrometer. Plexiforma lesioner betraktas som en unik skada som uppkommer vid

pulmonell arteriell hypertension. Plexiforma lesioner påverkar olika kärlområden och

inkluderar förtjockning av intima och endotelcellproliferation som leder till

obstruktion. Det anses vara den mest typiska formen av vaskulär skada vid pulmonell

arteriell hypertension och ansågs länge vara ett tecken på IPAH, men detta har

reviderats då lesioner även noterats hos andra undergrupper.

Pulmonell arteriell hypertension är associerad med förändringar i lokala kväveoxid-

(NO-), prostacyklin- och endotelinsystemet. Det skapar en obalans mellan mediatorer

som ger vasokonstriktion och vasodilation. Tre mekanismer tycks bidra till de

kärlförändringar som ger en förhöjd pulmonell vaskulär resistens, vilka är

vasokonstriktion, proliferation och in situ-trombotisering (7). Förändringarna medför

en minskad följsamhet i kärlen i lungornas mikrocirkulation och ger en kronisk

tryckökning.

3

PAH definieras hemodynamiskt av ett medellungartärtryck > 25 mm Hg i vila, utan

en höjning av lungkapillärt inkilningstryck (PCWP) som ska vara < 15 mm Hg (1).

Ett högt lungkapillärt inkilningstryck vilket indirekt motsvarar trycket i vänster

förmak, kan indikera att det förhöjda trycket i lungorna beror på vänsterkammarsvikt.

När vänster sida av hjärtat sviktar blir trycket i hjärtat högt, blodet samlas i lungorna

vilket ökar trycket som i så fall relateras till vänstersidiga hjärtsjukdomar och inte till

pulmonell arteriell hypertension.

1.3 Patofysiologi

Patofysiologin vid pulmonell arteriell hypertension är multifaktoriell och de

genetiska mutationer som återfinns är varken nödvändiga eller tillräckliga för att

utveckla sjukdomen. Hypotesen som idag vidhålls är att patienter ska vara genetiskt

predisponerade för att utveckla tillståndet och samtidigt påverkas av miljöfaktorer

såsom infektion eller inflammation (3). Det är flera molekylära och cellulära element

som deltar i sjukdomsprocessen som leder till ett ökat högersidigt afterload med

högersidig hjärtsvikt som konsekvens. En nyckelfaktor är mutationer i

benmorfogenetiskt protein receptor 2-genen (BMPR2) som är associerad med en

patologisk proliferation av pulmonella vaskulära celler, vilket är en viktig

patofysiologisk mekanism vid pulmonell hypertension (6). Även de tre nämnda

kärlförändringarna; vasokonstriktion, proliferation och trombotisering vid lesioner

bidrar till patogenesen.

Sjukdomsprocessen inkluderar histopatologiska förändringar såsom

intimahyperplasi, mediaförtjockning genom hyperplasi av glatta muskelceller och

differentiering av fibroblaster samt pericyter vilket bidrar till sämre mikrocirkulation

(6). Vidare förekommer fibroblastproliferation och deposition av extracellulärmatrix

som kollagen eller elastin i adventitiaskiktet samt fibros av intima. Andra faktorer

som förmodas bidra till utvecklingen av pulmonell arteriell hypertension är arterit,

tromboser och plexiforma lesioner. Remodellering av kärl gör att intravaskulära

lumen blir mindre samtidigt som ökad proliferation och minskad apoptos föreligger.

Detta medför ett ökat afterload, minskad slagvolym och högersidig hypertrofi av

hjärtmuskelceller samt svikt med ökad vätskeretention.

Vid pulmonell arteriell hypertension föreligger endoteldysfunktion som ger ökad

vasokonstriktion och försämrad vasodilation. Endotelceller har minskad produktion

av vasodilatorer som NO respektive prostacyklin. Produktionen av endotelin är ökad,

det är en potent vasokonstriktor och ett mitogen som inducerar mitos vilket påverkar

kärltonus samt bidrar till vaskulär remodellering (6). Det är vanligt förekommande

att endotelceller prolifererar som respons på varierande stimuli. Det är inte helt

kartlagt vad som inducerar en proliferation, men faktorer som antas medverka är

hypoxi, inflammation, stress, droger, virusinfektioner och predisponerande genetik

(1). Stress kan medföra vaskulära skador där trombocyter aggregerar och skapar

tromber. Vidare kan trombocyter bilda protrombotiska och vasoaktiva faktorer som

tromboxan A2, transformerande tillväxtfaktor-beta (TGF)-β, serotonin och vaskulär

4

endotelcellstillväxtfaktor (VEGF) som leder till vasokonstriktion samt

kärlremodellering (1).

1.4 Undergrupper av pulmonell arteriell hypertension

Idiopatisk PAH (IPAH) är ett tillstånd utan familjär bakgrund eller kända riskfaktorer

(3). BMPR2-mutationer har upptäckts i 11-40% av idiopatiska fall utan familjär

bakgrund vilket gör åtskillnaden mellan idiopatisk-PAH och hereditär-PAH

artificiell, eftersom alla patienter med BMPR2-mutation har en ärftlig sjukdom (1).

Hereditär pulmonell arteriell hypertension (HPAH) relateras till ärftliga faktorer som

nedärvda mutationer i framförallt benmorfogenetiskt protein receptor 2 (BMPR2)

som tillhör TGF-β signaleringsfamiljen (3). Mutationer i BMPR2-genen påträffas

hos 70-80% av familjerna med PAH och associeras med proliferation. Mutationer

förekommer även i generna för activin receptor-like kinas 1 (ALK1) eller endoglin

som tillhör samma signaleringsfamilj och är vanligtvis samexisterande med en ärftlig

hemorragisk telangiektasi (1). Patienter med mutationer har vanligtvis sämre prognos

och hemodynamiska värden än patienter med idiopatisk pulmonell arteriell

hypertension vilket medför kortare livstid.

PAH kan förvärvas i association med faktorer eller tillstånd som exempelvis

läkemedel och toxin, bindvävssjukdomar, HIV-infektion, portal hypertension,

medfödda hjärtsjukdomar eller snäckfeber. Patienter i undergruppen läkemedel och

toxininducerad PAH, visar liknande kliniska, funktionella, hemodynamiska och

genetiska särdrag som idiopatisk PAH (1). En substans som inducerar utveckling av

pulmonell arteriell hypertension är aminorex, det är en stimulerande drog som

frisätter katekolaminer och användes för viktnedgång men är idag avregistrerad i

Sverige. Två andra substanser som relateras till PAH är fenfluramin och d-

enantiomeren dexfenfluramin. De brukades mot fetma där höga serotoninnivåer gav

en känsla av mättnad och minskad aptit, men idag är båda substanser avregistrerade

på grund av kardiovaskulära biverkningar (3).

PAH associerad med bindvävssjukdom är en klinisk subgrupp där systemisk skleros

representerar merparten av fallen med ca 7-12% (7). Personer med systemisk skleros

är mycket känsliga mot kyla och arteriolerna drar ihop sig även vid måttlig kyla. Det

ger sämre cirkulation och skadar endotelceller, vilka frisätter ämnen som stimulerar

produktion av bindväv vilket medför att kärlväggen blir förtjockad.

Sjukdomstillståndet relateras också till bindvävssjukdomen systemisk lupus

erythematosus (SLE).

5

För patienter med PAH associerad med HIV-infektion var prognosen tidigare väldigt

dålig med en dödlighet på 50% inom 1 år (8). Tillkomsten av högaktiv antiretroviral

terapi (HAART) och den utbredda användningen av nya PAH-specifika terapier har

förbättrat prognosen. Utvecklingen av PAH i association med förhöjt tryck i den

portala cirkulationen är känd som portopulmonell hypertoni. Hemodynamiska studier

visar att tillståndet föreligger hos 2-6% av patienter med portal hypertension, men

risken att utveckla tillståndet är inte direkt relaterat till allvarlighetsgraden av

sjukdomen (8). PAH associerad med snäckfeber har en liknande klinisk och

histologisk presentation som idiopatisk-PAH med plexiforma lesioner. Studier

indikerar att ca 1% av patienter med sjukdomen kan utveckla PAH (3).

En stor andel av patienter med medfödda hjärtsjukdomar (CHD) kommer att utveckla

PAH om de lämnas obehandlade där ungefär 8% av populationen har Eisenmenger

syndrom. Det är ett tillstånd som påverkar blodflödet från hjärtat till lungorna hos

patienter med medfödda hjärtfel. Vanligast är att patienterna föds med ett hål mellan

kamrarna som benämns ventrikelseptumdefekt (se figur 1). Defekten tillåter att

syrerikt blod flödar tillbaka in i lungorna istället för att gå ut till resten av kroppen.

Det ökade blodflödet till lungorna kan skada de små blodkärlen som leder till högre

tryck i lungorna. Tryckökningen medför att blod stockar sig och att det inte går upp

till lungorna för att syresättas. Istället tillåts blodet att gå från högersida till vänster

sida av hjärtat där syrefattigt blod pumpas ut i kroppen. Syndromet inkluderar

symtom som cyanos, blodupphostning, andnöd, trötthet och yrsel.

Figur 1. Ventrikelseptumdefekt (Wikipedia; public domain)

6

1.5 Diagnostik

Den kliniska bilden för pulmonell arteriell hypertension är inte specifik, det finns

flera differentialdiagnoser och det är ett svårt tillstånd att diagnosticera. Det krävs

många undersökningar för att fastställa en tryckökning i lungkretsloppet, utreda

bakomliggande patogenes och för att kunna konstatera vilken typ av pulmonell

hypertension det rör sig om samt för att mäta hemodynamiska värden. Vanliga

symtom vid en tryckökning i lungorna är ansträngningsutlöst dyspné, trötthet,

benödem, palpitationer och svimningskänsla. De initiala utredningar som utförs vid

symtomen är hjärt-lungröntgen, elektrokardiografi (EKG), spirometri och

ekokardiografi med doppler (6). I tidiga stadium av sjukdomen är patienterna

generellt asymtomatiska, det medför en längre tid till diagnos och de initiala

symtomen är relativt oansenliga vilket gör att anhöriga eller läkare kan missuppfatta

patienterna för att vara otränade (3).

Med hjälp av ekokardiografi som är en ultraljudsbaserad undersökningsmetod

upptäcks den vanligaste orsaken till pulmonell hypertension, det är primär

hjärtsjukdom i form av klaffel eller kammarsvikt (6). Förändringar som kan

identifieras genom metoden är hypertrofi av högerkammare, högersidig

förmaksdilatation eller avplanat kammarseptum (9). Ungefär 87% av patienter med

idiopatisk-PAH har högerkammarhypertrofi, men en avsaknad av ovanstående fynd

utesluter inte pulmonell hypertension eller onormala hemodynamiska värden (9).

Vidare kan blodflödet i hjärtat visualiseras och systoliska lungartärtrycket (PAP)

skattas indirekt genom dopplermätning av flödeshastigheter av det

trikuspidalklaffläckage som ofta förekommer vid en tryckökning i lungkretsloppet

(6). Om pulmonell hypertension (> 25 mm Hg) föreligger vid dopplermätning utreds

bakomliggande patogenes ytterligare utifrån världshälsoorganisationens

klassificering.

En hjärt-lungröntgen medför att man kan utesluta pulmonell hypertension orsakad av

lungsjukdomar och/eller hypoxi samt kronisk tromboembolisk pulmonell

hypertension (CTEPH). Perfusionsscintigrafi utförs för att kontrollera

blodcirkulationen i lungorna och kan utesluta propp hos patienter med CTEPH. Vid

undersökningsmetoden ges en injektion med ett svagt radioaktivt spårämne vilket

vandrar till lungorna som sedan fotograferas med en gammakamera. Genom EKG

kan medfödda hjärtfel exkluderas, vidare analyseras blodprov för att utesluta

systemsjukdomar som HIV eller leversjukdomar som portal hypertension (6).

För att säkerställa pulmonell arteriell hypertension måste högersidig

hjärtkateterisering användas på grund av att dopplermätning vanligtvis underskattar

trycket i lungartärer vid svårare pulmonell hypertension (9). Högersidig

hjärtkateterisering genomförs för att bedöma svårighetsgraden av hemodynamisk

försämring och för att testa vasoreaktiviteten i lungkretsloppet. Vid undersökningen

förs en tunn slang in i en ven i armen, ljumsken eller halsen som följer blodströmmen

till höger sida av hjärtat och lungartären. Slangen förs in under lokalbedövning och

ingen känsel föreligger i blodkärl eller i hjärtat och patienten är vanligtvis vaken

7

under undersökningen. Metoden ger information om högersidigt fyllnadstryck,

hjärtminutvolym och syrgasmättnad i lungartärer (9).

Måtten indikerar förekomst av bland annat högerkammarsvikt och har en stor

betydelse för val av fortsatt behandling. Hjärtminutvolym är ett väsentligt mått där

ett lågt värde innebär att blodet flyter sakta genom kroppen som gör att mer syre

hinner utvinnas och när blodet kommer tillbaka till hjärtat har det lägre

syrgasmättnad än normalt. För friska individer är en normal hjärtminutvolym mellan

5-6 L/min i vila och runt 25-30 L/min vid ansträngning. För patienter med diagnos

pulmonell arteriell hypertension kan mängden blod som hjärtat pumpar ut under en

minut vara så lågt som 2,2 L/min vilket förklarar symtom som andfåddhet.

Under hjärtkateteriseringen utförs även ett dilatationstest för att utvärdera

vasoreaktiviteten där kortverkande, kärldilaterande läkemedel ges intravenöst eller

genom inhalation. Det är framförallt NO eller prostacyklin som används för att

utvärdera graden reversibilitet av tryckökningen i lungorna. Om medeltrycket i

lungartär eller PVR reduceras med > 30% anses testet vara positivt och ger möjlighet

till att behandla patienter med kalciumkanalblockerare (9).

1.6 Basbehandling

Som nämnts tidigare utgör tre mekanismer troligtvis en del av patofysiologin vid de

kärlförändringar som uppstår vid PAH. Dessa är vasokonstriktion, proliferation och

in situ-trombotisering och dagens farmakologiska behandlingar grundas framförallt

på dessa förändringar. Ett övergripande mål med behandling av patienter med PAH

är att uppnå en lågriskstatus som förknippas med en god träningskapacitet och god

livskvalitet. Detta innebär konkret att hålla kvar eller få ner patienterna till klass II i

världshälsoorganisationens funktionella klassificering (WHO FC II) som vanligtvis

innebär ett stabilt 6 minuters gångtest (6MWT) runt 440 meter (9).

Det är generellt bara patienter med IPAH som har ett positivt vasoreaktivitetstest i

samband med högersidig hjärtkateterisering och för dessa patienter kan en

kontinuerlig behandling med kalciumkanalblockerare vara framgångsrikt (9). Vid

pulmonell arteriell hypertension består basbehandlingen av antikoagulationsmedel,

syrgas och diuretika men samtidigt har en bättre förståelse av patogenesen lett till

utveckling av flera PAH-specifika läkemedel inklusive prostanoider, fosfodiesteras-

5-hämmare (PDE-5-hämmare), stimulerare av lösligt guanylatcyklas (sGC,-

riociguat) och endotelin-receptor antagonister (bosentan) (10).

Antikoagulationsmedel används för att motverka in situ-trombotiseringen i

lungkärlbädden och diuretika ges vid högersvikt med ödem samt ascites (7).

Syrgasbehandling sker vid hypoxi och kalciumkanalblockerare kan användas vid

vasoreaktivitet. Det är viktigt att notera att kalciumkanalblockerare aldrig får ges ex

juvantibus till följd av risken för att utveckla en cirkulationspåverkan hos patienter

som inte är vasoreaktiva. Detta kan leda till hypotension, svimning eller

8

högerkammarsvikt och det är bara en liten andel patienter som svarar positivt på

behandlingen, men för dessa är prognosen mer gynnsam.

Behandling med warfarin ger en överlevnadsfördel och syrgasbehandling minskar

PVR (10). Inga randomiserade kontrollerade studier som stödjer användning av

diuretika vid pulmonell arteriell hypertension har genomförts, utan behandlingen

baseras på klinisk erfarenhet och fysiologiska principer som ger symtomlindring

samt förbättrar hemodynamiska värden hos vätskebelastade patienter (10). För

patienter som inte svarar tillräckligt bra på basbehandling och

kalciumkanalblockerare används PAH-specifika läkemedel i mono-

/kombinationsterapi. För patienter som fortsatt uppvisar en dålig funktion övervägs

lungtransplantation.

1.7 Farmakoterapi

Det finns tre välkända kärltonusreglerande system som bidar till patogenesen av

PAH vilka är endotelin-, NO- och prostacyklinsystemet. Väletablerade behandlingar

som inriktar sig mot systemen med varierande verkningsmekanismer finns och de

påverkar kärltonus samt har en vasodilaterande effekt. Prostanoider inkluderar

iloprost, beraprost och epoprostenol vars användning vid PAH stödjs av flertalet

studier (1). Epoprostenol är ett prostaglandin som bildas i blodkärlens intima och är

en potent trombocytaggregationshämmare och vasodilator. Substansen har en

halveringstid på 3-5 minuter, kräver en kontinuerlig administration som inte ska

avbrytas abrupt på grund av risken för klinisk försämring och död. Substansen ges

intravenöst och används framförallt till patienter i funktionell klass III/IV på grund

av det besvärliga administrationssättet. Epoprostenol är den enda substansen som har

visat sig ha klinisk effekt på överlevnaden hos patienter med pulmonell hypertension.

Fosfodiesteras-5-hämmare (PDE-5) inkluderar sildenafil och tadalafil, men bara den

sistnämnda är indicerad för pulmonell arteriell hypertension. Fosfodiesteras-5 bryter

i vanliga fall ned cGMP (cykliskt guanosinmonofosfat) och vid pulmonell arteriell

hypertension föreligger lägre koncentrationer i lungkärlens glatta muskler till följd av

minskad frisättning av NO från endotelceller. Tadalafil medför att cGMP ökar när

PDE5 hämmas vilket relaxerar glatta muskelceller och ger dilatation av lungkärlen.

PAH relateras till minskad NO-syntes och försämrad stimulering av NO-sGC-cGMP-

vägen. Riociguat är en sGC-stimulerare som stimulerar lösligt guanylatcyklas (sGC),

vilket aktiveras av NO. När NO binder sGC, katalyserar enzymet syntes av cGMP

som ger dilatation av lungartärer och påverkar även proliferation samt

inflammationsprocesser i kärlen (1). Riociguat stabiliserar bindningen mellan

kväveoxid och lösligt guanylatcyklas, det leder till ökad syntes av cGMP och

normalisering av reaktionsvägen.

Endotelin-receptor antagonister har visat en god effekt vid pulmonell arteriell

hypertension. Endotelin-1 (ET-1) är en potent vasokonstriktor med en viktig roll i

patogenesen vid pulmonell hypertension. Förutom att dra ihop kärl stimulerar ET-1

9

cellproliferation, fibros och inflammation vilket medför att en blockad av ETA/ETB-

receptorerna är fördelaktigt vid pulmonell hypertension. För närvarande finns det tre

endotelin-receptorantagonister registrerade för klinisk användning, vilka är bosentan,

en icke-selektiv ETA/ETB-receptorantagonist och sitaxsentan samt ambrisentan som

båda är selektiva ETA-receptorantagonister (11).

1.8 Endotelin-systemet

Ett dysfunktionellt endotelinsystem med en obalans i bildning av vasoaktiva

mediatorer som förmedlar vasokonstriktion eller vasodilatation förmodas bidra till

patogenesen vid pulmonell arteriell hypertension (3). Det föreligger en minskad

bildning av NO och prostacyklin som medierar vasodilatation samt en ökad bildning

av endotelin-1(ET-1) som medierar vasokonstriktion. Människans genom innehåller

tre distinkta gener för endotelin, ET-1, ET-2 och ET-3, där ET-1 är kroppens mest

potenta vasokonstriktor. Endotelin (ET-1) är en vasoaktiv peptid som produceras i

endotelceller, det reglerar kärltonus, proliferation och bidrar till kärlremodellering.

Patienter med pulmonell arteriell hypertension har ett ökat uttryck och syntes av

endotelin i framförallt lungornas mikrocirkulation (3). Syntes av endotelin stimuleras

av angiotensin II, vasopressin, katekolaminer, trombin, inflammatoriska mediatorer,

stress och hypoxi (12). Vid syntes bildas först preproendotelin-1, det klyvs till en

precursor BIG endotelin-1 som endothelin converting enzyme (ECE) hydrolyserar

till den aktiva formen endotelin-1 (ET-1) (13). ECE avlägsnar 18 aminosyror från

COOH-terminalen och bildar ET-1 som är en peptid bestående av 21 aminosyror

samt fungerar som en parakrin/autokrin substans.

Endotelin-1 (ET-1) är ligand till endotelin receptorerna ETA/ETB som båda är G-

proteinkopplade receptorer vilka uttrycks på glattmuskelceller och endotelceller i

pulmonella kärl. ET-1 har samma affinitet till båda receptorerna och har en

halveringstid på 4-7 minuter. ETA dominerar i glattmuskelceller och medierar

vasokonstriktion. ETB uttrycks på endotel-/glattmuskelceller samt förekommer i två

subtyper ETB1/ETB2 som medierar vasodilatation respektive vasokonstriktion (13).

När endotelin-1 binder ETB i endotelceller induceras en produktion av

NO/prostacyklin som leder till ET-1 clearance och om endotelin-1 binder till ETB i

glattmuskelceller ger det vasokonstriktion (11). När ET-1 binder ETA aktiveras

fosfolipas C och inositoltrifosfat genereras. Det triggar en frisättning av kalcium

(Ca2+) från intracellulära depåer och tillsammans med extracellulärt Ca

2+ binder det

calmodulin vilket leder till fosforylering av myosin light-chain kinas samt

kontraktion av glattmuskelceller.

10

1.9 Tracleer (bosentan)

Tracleer (bosentan) var den första orala behandlingen som godkändes för behandling

av pulmonell arteriell hypertension och rekommenderas som förstahandsval för

behandling av sjukdomen. Bosentan förbättrar patienters hemodynamiska profil,

funktionella klass och träningskapacitet (11). Det är viktigt att notera att substansen

inte är indicerad för patienter i världshälsoorganisationens funktionella klassificering

(WHO FC) klass IV utan annan rekommenderad terapi som epoprostenol bör

övervägas i senare stadium av sjukdomen.

Bosentan administreras oralt som är ett bekvämt, säkert och billigt

administreringssätt. Substansen säljs under namnet Tracleer och tillhandhålls i 62,5

mg samt 125 mg. Läkemedlet är indicerat för behandling av patienter med pulmonell

arteriell hypertension i WHO FC III och balansen mellan risk/nytta är inte fastställd

gällande patienter i WHO FC I (14). Kontraindikationer för användning av

läkemedlet är överkänslighet mot den aktiva substansen, måttligt till svårt nedsatt

leverfunktion, leveraminotransferasvärden som överstiger tre gånger det normala,

samtidig användning av ciklosporin, graviditet och kvinnor i fertil ålder utan säkra

preventivmetoder.

En vanlig förekommande biverkning är nedsatt leverfunktion till följd av förhöjda

leveraminotransferasnivåer (ASAT/ALAT) (3). Nivåerna som förknippas med

bosentan är dosberoende och förmodas bero på kompetitiv hämning av eliminering

av gallsalter från hepatocyter (14). Substansen ansamlas i viss utsträckning i

leverceller, vilket kan leda till cytolys samt leverskada med dysfunktion. Risken ökar

om andra läkemedel som hämmar gallsaltsutsöndringen administreras samtidigt

exempelvis ciklosporin. Leveraminotransferaser kontrolleras alltid innan påbörjad

behandling och därefter varje månad under hela behandlingsperioden. Även

hemoglobinkoncentrationen minskar vid behandling och kontrolleras innan

behandlingsstart och en gång i månaden under behandling (3).

Graviditet är en kontraindikation för behandling på grund av att substansen har visat

sig ha teratogena effekter hos djur och substansen kan samtidigt göra hormonella

preventivmedel verkningslösa (14). Det rekommenderas att alla kvinnor i fertil ålder

använder graviditetstest varje månad under behandling och hormonella

preventivmedel får inte enbart användas utan även andra preventivmetoder ska

brukas (14). Dessutom inducerar bosentan cytokrom P450 enzym, specifikt CYP2C9

och CYP3A4. Om andra läkemedel som metaboliseras av enzymen brukas samtidigt

kommer plasmakoncentrationerna av substanserna att minska. En hämning av

nämnda enzym ökar följaktligen plasmakoncentrationen av bosentan exempelvis vid

samtidig administrering av flukonazol.

11

1.10 Skattningsskalor för diagnos av PAH

PAH-klassificering baseras på kliniska eller patologiska drag tillsammans med

funktionsförmåga i två separata klassificeringssystem. En nuvarande klassificering

som används och delar upp sjukdomstillståndet i subtyper beroende på patologiska

fynd är framtagen vid det femte världssymposiet om pulmonell hypertension i Nice

år 2013 (se tabell I).

För att kategorisera den kliniska svårighetsgraden används en New York Heart

Association klassificering (NYHA) som från början var framtagen för att passa

patienter med hjärtsvikt men modifierades av världshälsoorganisationen för att kunna

tillämpas på patienter med diagnos pulmonell hypertension (se tabell II).

Världshälsoorganisationens funktionella klassificering (WHO FC) är ett mått på de

restriktioner som sjukdomsprocessen har på patientens funktionsförmåga. WHO FC

består av fyra klasser, klass I-IV och delar in patienter efter symtom som andnöd,

trötthet, bröstsmärtor samt svimning. I första klassen har patienter inga symtom och i

klass IV har de symtom i vila som inkluderar svimning vilket är ett symtom på långt

gången sjukdom (3).

Tabell II. Modifierad New York Heart Association (NYHA) klassifikation för applicering vid pulmonell hypertension. Benämns även världshälsoorganisationens funktionella klassificering (WHO FC).

Klass I

Patienter med pulmonell hypertension, men utan resulterande begränsningar av fysisk

aktivitet. Vanlig fysisk aktivitet orsakar inte dyspné, trötthet, bröstsmärta, eller synkope.

Klass II

PH resulterar i en liten begränsning av fysisk aktivitet. Patienterna är symtomfria i vila men

vanlig fysisk aktivitet orsakar obefogad dyspné eller trötthet, bröstsmärta, eller synkope.

Klass III

Patienter med pulmonell hypertension som leder till markant begränsning av fysisk aktivitet

men de är symtomfria i vila. Mindre än vanlig aktivitet orsakar obefogad dyspné, trötthet,

bröstsmärta, eller synkope.

Klass IV

Patienter med pulmonell hypertension med oförmåga att utföra någon fysisk aktivitet utan

symptom. Dessa patienter har uppenbara tecken på högersidig hjärtsvikt. Dyspné och trötthet

kan även förekomma vid vila. Obehag ökas med all fysisk aktivitet.

Borg dyspnoea index (BDI)

Borg dyspnoea index (BDI) är ett 10-gradigt subjektivt poängsystem där patienter

värderar sina andningssvårigheter utifrån en bestämd skala (se tabell III). En klassisk

skala använde sig av ett 20-poängssystem men idag används en modifierad 10-

poängsskala. Den modifierade skalan börjar med 0 där patienten inte känner av

någon ansträngning vid andning och slutar vid 10 där patienten har maximala

andningssvårigheter. Systemet används vanligtvis efter ett 6 minuters gångtest för att

bestämma graden av andnöd.

12

Tabell III. Borg dyspnoea index, ett subjektivt poängsystem för mätning av andningssvårigheter

0 Inget alls

0,5 Väldigt, väldigt lite

1 Väldigt lite

2 Lite

3 Måttligt

4 Ganska svår

5 Svår

6 -

7 Väldigt svår

8 -

9 Väldigt, väldigt svår

10 Maximal svårighet

6 minuters gångtest (6MWT)

6 minuters gångtest (6MWT) är ett funktionellt gångtest med syfte att mäta patienters

ansträngningsgrad relaterat till gångsträcka och tidsenhet. 6MWT är ett submaximalt

gångtest som mäter patientens aeroba kapacitet genom den sträcka som personen

klarar av att gå under 6 minuter i självvald takt och riktlinjer är framtagna av

American Thoracic Society (15). Absoluta kontraindikationer för ett 6MWT är

hjärtinfarkt och instabil angina pectoris.

Short Form Health Survey (SF-36)

Short Form Health Survey (SF-36) är en enkät som används för att utvärdera fysisk

och psykisk ohälsa samt livskvalitet. Patienter med kroniska sjukdomar kan jämföras

med andra befolkningspopulationer från olika länder. Enkäten består av 36

flervalsfrågor fördelade över 8 hälsoområden. Patienterna kan ge mellan 0-100 poäng

på varje hälsoområde där högre poäng motsvarar bättre hälsa.

Delområdena är fysisk funktion, fysisk rollfunktion, smärta, allmän hälsa, vitalitet,

social funktion, emotionell rollfunktion och psykiskt välbefinnande. Sedan

transformeras poängen för varje område med hjälp av en linjär z-score

transformation som korresponderar till ett medelvärde på 50 och en

standardavvikelse på 10 som gör det möjligt att bedöma poängen i samma graf.

13

1.11 Hemodynamiska parametrar

Cardiac index (CI) är en hemodynamisk parameter som relaterar cardiac output (CO)

från vänster kammare under en minut till kroppsytan (BSA) i enheten L/min/m2. CI

används för att jämföra värden från olika individer utan att en skillnad i

kroppsstorlek ska få en för stor effekt. Man dividerar CO med BSA och ett normalt

referensvärde ligger mellan 2,5-4.0 L/min/m2.

Pulmonell vaskulär resistens (PVR) är kärlmotståndet i lungkretsloppet och räknas ut

genom att ta medeltrycket i lungartär minus lungkapillära inkilningstrycket delat med

cardiac output och multiplicera med 80. Ett normalt referensvärde ligger mellan 50-

150 dyn/s/cm-5

eller 3.12 Woodenheter.Vaskulär resistens kan uttryckas i

Woodenheter (mmHg/liter x minut/m2) och man multiplicerar med 80 för att få

enheten dyn/s/cm-5

. Det kan även uttryckas i MPa·s/m3

och multipliceras med 8 för

att få dyn/s/cm-5

.

Lungkapillära medelinkilningstrycket (PCWPm) ger ett indirekt mått på vänstersidigt

förmakstryck och används för att diagnosticera vänstersidig kammarsvikt. Ett

normalt referensvärde ligger mellan 5-12 mm Hg. Medeltryck i lungartär (mPAP)

har ett normalt referensvärde som ligger mellan 6-19 mm Hg, med ett systoliskt tryck

på 15-30 mm Hg och ett diastoliskt tryck 2-13 mm Hg.

2. SYFTE

Syftet med litteraturstudien var att utvärdera effekt av Tracleer (bosentan) vid

behandling av pulmonell arteriell hypertension.

3. MATERIAL OCH METOD

Arbetet är en litteraturstudie där kliniska studier hämtades från PubMed.

Artikelsökningen avgränsades till sökorden ”pulmonary hypertension/pulmonell

arteriell hypertension” AND ”bosentan”. Sökningen resulterade i 1060 artiklar.

Vidare begränsades sökningen ytterligare till randomiserade kliniska studier som var

skrivna på engelska viket gav 341 artiklar. Därefter selekterades artiklar ut om de

hade ett stort deltagarantal med minst 30 stycken patienter och utvärderade

effekmåtten världshälsoorganisationens funktionella klassificering, 6 minuters

gångtest samt borg dyspnoea index. Det resulterade i 6 artiklar som valdes ut för

vidare analys.

14

3.1 Statistiska begrepp

Absolut riskreduktion (ARR) och Number needed to treat (NNT) beräknades i

studierna utifrån effektmåttet WHO FC för att ge resultatdelen mera djup. ARR är

skillnaden i risk/frekvens mellan två grupper och beräknas genom att ta risken i

kontrollgrupp (placebo) minus risken i försöksgruppen (bosentan). NNT är antalet

patienter som måste behandlas under en viss tid för att en patient ska bli bättre och

beräknas genom att ta 100/ARR i procent.

ARR förändras med tiden och blir vanligtvis större i placebokontrollerade studier.

Detta medför att NNT påverkas då det är inversen av ARR. En studie med lång

uppföljningstid kommer att generera ett lägre NNT liksom en studiepopulation med

högriskpatienter jämfört med en kortare studie eller friskare patienter (16).

Inom statistisk hypotesprövning beräknas sannolikheten (P-värde) att få minst så stor

skillnad som noterats i ett slumpmässigt urval och det värde som förväntas i enlighet

med nollhypotesen, förutsatt att nollhypotesen är sann (17). Om P-värdet understiger

ett visst alfa-värde (signifikansnivå) är resultatet statistiskt signifikant och man

förkastar nollhypotesen (H0). Om nollhypotesen förkastas i samband med en

statistisk hypotesprövning säger man att en statistisk signifikans föreligger och

vanligtvis används en signifikansnivå på P=0,05.

P < 0,05 betyder att antingen är H0 falskt eller så har något osannolikt inträffat och

nollhypotesen förkastas. P > 0,05 betyder att en stor sannolikhet att få resultatet

föreligger även om H0 är sant och nollhypotesen förkastas inte.

P-värde kan beskrivas som sannolikheten att resultatet beror på slumpen och visar

hur troligt det är att slumpen gett dig ditt resultat (17). Ett högt P-värde har sämre

power än ett lågt, vid P=0,05 är risken 5% att man förkastar nollhypotesen, då H0 är

sann. Power (styrka) är ett begrepp som indikerar testets förmåga att korrekt förkasta

H0, då H0 är falskt. Typ 1 fel är sannolikheten att förkasta H0, då H0 är sann och typ

2 fel är sannolikheten att acceptera H0, då H0 är falsk.

15

4. RESULTAT

4.1 Studie 1

Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension.

Rubin et al., 2002 (18)

Syfte

Studiens genomfördes för att utvärdera bosentans effekt på träningskapaciteten hos

en större grupp patienter i WHO FC III/IV, genom att jämföra 6MWT-resultat från

baslinjen och efter fyra månaders behandling med två olika doser av bosentan mot

placebo.

Studiedesign

Det var en dubbelblind, randomiserad och placebo-kontrollerad studie som

genomfördes på 27 centra i Europa, Nordamerika, Israel samt Österrike. Studien

varade i 28 veckor och delades upp i period 1 (16 veckor) och period 2 (12 veckor).

213 patienter med diagnos PAH randomiserades till en bosentan- eller en

placebogrupp. Patienterna hade idiopatisk PAH eller PAH associerad till en

bindvävssjukdom. Under de första fyra veckorna fick bosentangruppen 62,5 mg två

gånger dagligen, följt av antingen 125 mg eller 250 mg två gånger dagligen i minst

12 veckor under period 1. I placebogruppen fanns 69 patienter och i bosentan

grupperna fanns 70 stycken (125 mg) respektive 74 stycken (250 mg).

Patienterna som ingick i studien hade svår pulmonell arteriell hypertension (WHO

FC III/IV) och använde antikoaguleringsmedel, kärlvidgande, diuretika, hjärtmedicin

samt extra syrgas. För att undvika interaktioner så exkluderades patienter som

samtidigt brukade glibenklamid eller cyklosporin samt haft långtidsbehandling med

epoprostenol i minst tre månader innan studiestart. På grund av etiska skäl var

patienter i funktionell klass IV tvungna att ha en stabil klinisk status och under

studiens gång genomfördes tester som elektrokardiografi samt mättes

koncentrationer av leveraminotransferaser för att säkerställa patienternas status.

Studien följde riktlinjer för god klinisk praxis där en etisk kommitté godkände

protokollet och ett skriftligt informerat samtycke erhölls från samtliga patienter.

Det primära effektmåttet var ändring i träningskapacitet mellan baslinjen och efter 16

veckor vilket mättes som en ändring i 6MWT. Sekundära effektmått var ändring i

Borg dyspnoea index, WHO FC och klinisk försämring såsom dödsfall eller

lungtransplantation. Under period 1 utvärderades patienterna efter 4, 8, 12 och 16

veckors behandling. I period 2 deltog fortsatt 48 patienter där effekt och säkerhet

utvärderades efter 22 respektive 28 veckors behandling. Inkluderingskriterier vid

baslinjen var ett resultat mellan 150-450 meter på 6MWT, ett pulmonellt

kapillärtryck < 15 mmHg, ett pulmonellt medelartärtryck på >25 mm Hg samt en

pulmonell vaskulär resistens >240 (Pa*s/m3).

16

Studiens nollhypotes var att det inte fanns någon skillnad mellan patienterna som

fick bosentan eller placebo gällande ändring i 6MWT. Det genomfördes en

powerberäkning vilket visade att 50 personer behövdes i varje behandlingsgrupp för

att få en statistisk säkerhet och för att kunna förkasta nollhypotesen. Avsaknad av

värden ersattes enligt regler för att minimera bias och studien analyserades enligt

intention to treat (ITT).

Resultat

Alla patienter slutförde period 1 och vid baslinjen var placebo- och

bosentangrupperna välmatchade gällande demografiska skillnader, ålder, kön,

användning av läkemedel, WHO FC och andra kliniska värden. Patienterna var

mellan 12-80 år och det deltog fler kvinnor än män där merparten av patienterna

hade idiopatisk PAH.

Det primära effektmåttet visade en försämring med 8 meter för placebo efter 16

veckors behandling och en förbättring för bosentan med 54 meter för dosen 250 mg

respektive 35 meter för 125 mg. 67,6% av de bosentanbehandlade patienterna och

32,4% av placebobehandlade patienterna fick bättre resultat i 6MWT vid 16 veckor.

Båda bosentangrupperna visade en statistisk signifikant behandlingseffekt (P=0,001)

och effekten var mer uttalad för den högre dosen. Det fanns dock ingen statistiskt

signifikant skilland mellan effekterna av de två doserna.

Sekundära effektmåttet Borg Dyspnoea Index förbättrades med ett medelvärde på

minus 0.6±0.2 (medelvärde±standard error of the mean) för bosentan 250 mg

respektive minus 0.1±0.2 (medelvärde±standard error of the mean) för bosentan 125

mg. Placebo ökade sitt index med ett medelvärde på 0.3±0.2 (medelvärde±standard

error of the mean) och de placebobehandlade patienterna hade besvärligare

andningssvårigheter vid 16 veckor jämfört med baslinjen. Behandlingseffeken var

statistiskt signifikant för dosen 250 mg (P=0,012) men inte för dosen 125 mg

(P=0.42).

Vid baslinjen var 90% av patienterna i funktionell klass III och inga befann sig i

funktionell klass II. Efter period 1 var 38% (27 st) från 125 mg respektive 34% (25

st) från 250 mg gruppen uppflyttade till funktionell klass II (se tabell IV). Bland

patienterna som fick placebo hade 28% (19 st) höjt sig till funktionell klass II.

Sammanlagt hade 42% av de bosentanbehandlade patienterna och 30% av de

placebobehandlade patienterna hamnat i en bättre funktionell klass efter 16 veckors

behandling jämfört med baslinjen. Det gav en absolut riskreduktion (ARR) på 12%

(95% konfidensintervall -3-25) och ett number needed to treat (NNT) på 8,33

patienter som måste behandlas under 4 månader för att en patient ska placera sig i en

bättre funktionell klass.

17

Tabell IV. Världshälsoorganisationens funktionella klassificering (WHO FC) vid baslinjen respektive efter 16 veckors behandling. Streck (-) innebär att effektmåttet inte framgått i studien.

Placebo

(n=69)

bosentan 125 mg

(n=70)

bosentan 250 mg

(n=74)

Baslinje - WHO FC (%)

II 0 (0) 0 (0) 0 (0)

III 65 (94) 64 (92) 66 (89)

IV 4 (6) 6 (8) 8 (11)

16 veckor - WHO FC (%)

I 0 (0) 1 (1) 1 (1)

II 19 (28) 27 (38) 25 (34)

III - - -

Bosentan förbättrade signifikant tiden fram till klinisk försämring jämfört med

placebo (p=0,002). Onormal leverfunktion var en vanligt förekommande biverkning

och var mer frekvent vid behandling med bosentan 250 mg än vid behandling med

125 mg eller placebo. Förhöjda aminotransferasnivåer som var åtta gånger högre än

normalt konstaterades hos två patienter som tog bosentan 125 mg och hos fem

patienter som tog bosentan 250 mg. För övrigt var antalet biverkningar liktaliga

mellan bosentangrupperna och placebo (se tabell V). Biverkningarna medförde att 9

patienter som behandlades med bosentan och 5 patienter som behandlades med

placebo avslutade studien i förtid.

Tabell V. Antalet biverkningar i placebogruppen och bosentangrupperna. PAH = pulmonell arteriell hypertension

Biverkningar

Kombinerad

Placebo (n=69)

(%)

bosentangrupp

(n=144) (%)

bosentan 125 mg (n=74) (%)

bosentan 250 mg (n=70) (%)

Huvudvärk 13 (19) 30 (21) 14 (19) 16 (23)

Yrsel 13 (19) 16 (11) 9 (12) 7 (10)

Försämring av

PAH

13 (19)

11 (8)

7 (9)

4 (6)

Hosta 8 (12) 8 (6) 4 (5) 4 (6)

Andfåddhet 7 (10) 7 (5) 2 (3) 5 (7)

Svimning 4 (10) 13 (9) 6 (8) 7 (10)

Rodnad 3 (4) 13 (9) 7 (9) 6 (9) Onormal

leverfunktion

2 (3)

13 (9)

3 (4)

10 (14)

18

4.2 Studie 2

Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in

patients with pulmonary hypertension: a randomised placebocontrolled study.

Channick et al., 2001 (5).

Syfte

Studien genomfördes för att utvärdera bosentans effekt på träningskapaciteten i en

bred population av patienter med WHO FC III/IV genom att jämföra 6MWT-resultat

från baslinjen och efter 12 veckors behandling.

Studiedesign

Det var en dubbelblind, placebo-kontrollerad studie där 32 patienter randomiserades

till två studiegrupper. De delades upp i en bosentangrupp som fick 62,5 mg två

gånger dagligen under fyra veckor och sedan 125 mg två gånger dagligen i 12 veckor

samt en placebogrupp. Studien var uppdelad i en obligatorisk period 1 som varade i

12 veckor och period 2 som varade mellan 0-16 veckor. Patienterna som deltog hade

primär pulmonell arteriell hypertension som inkluderar IPAH/HPAH eller PH

associerad till bindvävssjukdom och befann sig i WHO FC III-IV.

Inkluderingskriterier var ett resultat på mellan 150-500 meter vid 6MWT, ett

medeltryck i lungartär (mPAP) på ≥ 25 mmHg eller en pulmonell vaskulär resistans

≥ 240 dyn/s/cm-5

. Exkluderingskriterier var om patienterna befann sig i WHO FC IV

utan en stabil klinisk status, om de påbörjat eller avslutat någon annan behandling

inom en månad före studiestart och om de behandlades med epoprostenol,

glibenklamid eller ciklosporin.

Det primära effektmåttet var ändring i träningskapaciet mellan baslinjen och efter 12

veckor, vilket mättes med ett 6 minuters gångtest. Sekundära effektmått var ändring i

Borg Dyspnoea Index, WHO FC och kardiopulmonell hemodynamik (PVR, CI,

mPAP och PCWPm) som mättes med hjälp av högersidig hjärtkateterisering.

Cardiac Index räknades ut genom cardiac output (L/min) delat med kroppsyta (m2)

och pulmonell vaskulär resistens räknades ut genom medeltryck i lungartär minus

lungkapillära inkilningstrycket delat med cardiac output och multiplicerat med 80.

Borg Dyspnoea Index mättes direkt efter avslutat 6MWT och WHO FC analyserades

efter världshälsoorganisationens skala.

Studien genomfördes enligt Helsinki deklerationen för god klinisk praxis och en etik-

kommité godkände studien. Skriftligt informerat samtycke erhölls från samtliga

patienter och studien analyserades enligt intention to treat (ITT).

19

Resultat

Bosentan- och placebogruppen var välmatchade vid baslinjen gällande etnisk grupp,

typ av pulmonell hypertension, WHO FC, ålder och hemodynamiska variabler. Det

primära effektmåttet visade en ökning med 70 meter för bosentangruppen efter 12

veckors behandling och en minskning med 6 meter för placebogruppen. Patienterna

hade en statistiskt signifikant förbättrad behandlingseffekt med bosentan jämfört med

placebo (P=0,021).

Cardiac Index var 1,0 liter/min-1

/m2 större hos patienter som fick bosentan jämfört

med placebo efter 12 veckor (P<0,001). Den pulmonella vaskulära resistansen

minskade med 223 dyn/s/cm-5

för bosentangruppen men ökade med 191 dyn/s/cm-5

för placebogruppen (P<0,001). Patienter som behandlades med bosentan hade 1,6

poäng lägre i Borg Dyspnoea Index vid 12 veckor jämfört med placebo (95%

konfidensintervall 0,0-3,1).

Det var 43% av patienterna i bosentangruppen och 9% av de i placebogruppen som

förbättrade sin WHO FC III till WHO FC II efter 12 veckor (se tabell VI). Resultatet

visar en statistiskt signifikant behandlingseffekt med avseende på effektmåttet WHO

FC (P=0,019). Det gav en absolut riskreduktion på 34% och ett number needed to

treat på 2,94 stycken patienter som måste behandlas under 12 veckor för att en ska

placera sig i en bättre funktionell grupp.

Tabell VI. Världshälsoorganisationens funktionella klassificering (WHO FC) vid baslinjen respektive efter 12 veckors behandling med bosentan.

Placebo (n=11) bosentan 125 mg (n=21)

Baslinje - WHO FC (%)

II 0 (0) 0 (0)

III 11 (100) 21 (100)

IV 0 (0) 0 (0)

12 veckor - WHO FC (%)

II 1 (9) 9 (43)

III 8 (73) 12 (57)

IV 2 (18) 0 (0)

Bosentan förbättrade signifikant tiden fram till klinisk försämring jämfört med

placebo (P=0,033). Överlag fanns inga skillnader mellan grupperna på antalet

biverkningar men tre patienter i placebogruppen drog sig ur studien på grund av

klinisk försämring. Efter 12 veckor hade 7 patienter i placebogruppen och 9 patienter

i bosentangruppen haft biverkningar, varav två hade för höga aminotransferasnivåer i

bosentangruppen.

20

4.3 Studie 3

Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with

bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial.

Galie et al., 2008 (19)

Syfte

Studien genomfördes för att utvärdera bosentans effekt och säkerhet hos PAH-

patienter i WHO FC II.

Studiedesign

Det var en dubbelblind studie där 185 patienter från 21 länder randomiserades till en

bosentangrupp eller en placebogrupp. Studien varade under 6 månader och

patienterna hade idiopatisk-, familjär- eller PAH associerad till HIV.

Inkluderingskriterierna var att patienterna skulle vara ≥ 12 år, fått < 500 meter på

6MWT, ≥ 2 poäng på Borg Dyspnoea Index och ha en pulmonell vaskulär resistens

på ≥ 320 dyn/s/cm-5

. Exkluderingskriterier var behandling med andra endotelin-

receptor antagonister eller prostanoider. Bosentangruppen fick en startdos på 62,5

mg två gånger dagligen under fyra veckor och övergick sedan till 125 mg två gånger

dagligen. Om patienten vägde under 40 kilogram så fortsatte behandlingen med

startdosen 62,5 mg efter de första fyra veckorna istället för att titreras upp till 125

mg.

Det primära effektmåttet var ändringen i pulmonell vaskulär resistens och 6MWT vid

6 månader jämfört med baslinjen. En etik-kommitté godkände protokollet och ett

skriftligt informerat samtycke erhölls från samtliga patienter. Den pulmonella

vaskulära resistensen räknades ut genom att ta medeltryck i lungartär minus

lungkapillära inkilningstrycket delat med cardiac output och multiplicera det med 80.

Sekundära effektmått var tid till klinisk försämring, ändring i WHO FC och Borg

Dyspnoea Index. Studiens nollhypotes var att där inte fanns någon skillnad mellan

patienterna som fick bosentan eller placebo gällande primära effektmått. Vid

baslinjen var grupperna välmatchade gällande demografiska skillnader,

träningskapacitet och hemodynamiska värden.

21

Resultat

Efter 6 månader var den pulmonella vaskulära resistensen 83,2% (95%

konfidensintervall 73,8-93,7) av utgångsvärdet i bosentangruppen och 107,5% (95%

konfidensintervall 97,6-118,4) av baslinjevärdet i placebogruppen. Medelvärdet vid

6MWT ökade med 11,2 meter (95% konfidensintervall -4,6-27,0) för

bosentangruppen och minskade med 7,9 meter (95% konfidensintervall -24,3-8,5) för

placebo. För effektmåttet PVR gav resultatet en signifikant behandlingseffekt

(P=0,0001) men inte för effektmåttet 6MWT. Efter 6 månaders behandlingstid kände

sig 57% av patienterna i bosentangruppen och 38% i placebogruppen sig bättre än

vid baslinjen (P=0,024), vilket mättes genom SF-36 health transition index.

Ingen signifikant förändring sågs i Borg dyspnoea index, med en medelreduktion på -

0,4 poäng hos patienterna som behandlades med bosentan. Det var fler patienter i

bosentangruppen som behöll sin funktionella klass under behandlingstiden än i

placebogruppen (P=0,0285). Det var 3,4% av patienterna i bosentangruppen som

placerades i en sämre WHO FC efter 6 månader jämfört med 13,2% av patienterna i

placebogruppen (se tabell VII). Det gav en absolut riskreduktion på 9,8% och ett

number needed to treat på 10,2 stycken patienter som måste behandlas under 6

månader för att förhindra att en ska placera sig i en sämre funktionell klass.

Tabell VII. Världshälsoorganisationens funktionella klassificering (WHO FC) vid baslinjen respektive efter 24 veckors behandling med bosentan.

Placebo (n=92)

bosentan 125 mg (n=93)

Baslinje - WHO FC (%)

II 92 (100) 93 (100)

III 0 (0) 0 (0)

IV 0 (0) 0 (0)

24 veckor - WHO FC (%)

II 80 (86,8) 90 (96,6)

III/IV 12 (13.2) 3 (3,4)

Bosentan förbättrade signifikant tiden fram till klinisk försämring jämfört med

placebo (P=0,0114). Antalet biverkningar var likartade mellan grupperna under

studien och 70% av patienterna i bosentangruppen hade minst en biverkning jämfört

med 65% i placebogruppen. En ökning med tre gånger mer än normalvärdet av

aminotransferaser identifierades hos 13% av patienterna i bosentangruppen och hos

2% av de i placebogruppen. En av de vanligaste biverkningarna i bosentangruppen

var förhöjda leverenzymnivåer (se tabell VIII).

22

Tabell VIII. Antelet biverkningar i respektive behandlingsgrupp. PAH = pulmonell arteriell hypertension

Biverkningar

Placebo (n=92) (%)

bosentangrupp (n=93) (%)

Nasofaryngit 8 (9) 7 (8)

Onormal leverfunktion 3 (3) 7 (8)

Ödem 7 (8) 6 (6)

Illamående 8 (9) 5 (5)

Yrsel 5 (5) 5 (5)

Ont i bröstet 4 (4) 5 (5)

Hosta 7 (8) 4 (4)

Diarré 7 (8) 2 (2)

Rinit 6 (7) 2 (2)

Försämring av PAH 7 (8) 1 (1)

Huvudvärk 9 (10) 4 (4)

4.4 Studie 4

Long-term results from the EARLY study of bosentan in WHO functional

class II pulmonary arterial hypertension patients.

Simonneau et al., 2014 (20).

Syfte

Studien var en öppen förlängningsstudie av EARLY-studien (19, studie 3) och

utvärderade effekt, säkerhet, klinisk försämring, överlevnad och prognostiska

faktorer under en längre tid hos bosentanbehandlade patienter i WHO FC II.

Studiedesign

Patienter som avslutade 6-månadersfasen i EARLY-studien och tolererade

behandlingen var berättigade till fortsatt terapi. Förlängningsfasen var öppen och

patienterna behandlades med bosentan, de fick samma startdos på 62,5 mg som

sedan höjdes till 125 mg två gånger dagligen. Effektmått som utvärderades i början

av fasen och vid studiens slut var 6MWT, WHO FC och Borg Dyspnoea Index.

EARLY-studien började i september 2004 och förlängningsfasen slutade i februari

2011. Av alla patienter som deltog hade ≥ 50% av patienter haft möjlighet att

behandlas med bosentan i 5 år eller längre.

23

Det var 185 patienter som randomiserades i EARLY-studien, 93 st till bosentan och

92 st till placebo. Av dessa fortsatte 77/93 respektive 80/92 patienter i

förlängningsfasen och behandlades med bosentan. Det var 173 patienter som

utgjorde den totala bosentanbehandlade populationen i förlängningsfasen.

Inkluderings- och exkluderingskriterier har beskrivits tidigare i studie 3 (19).

Studieprotokollet överensstämde med etiska riktlinjer i Helsinkideklarationen och ett

skriftligt informerat samtycke erhölls återigen från samtliga patienter. Ytterligare

data som registrerades var biverkningar, koncentration av alanin- och aspartat

aminotransferas och hemoglobinkoncentrationer. Koncentrationen av leverenzym

mättes varje månad och hemoglobin mättes var tredje månad för att säkerställa

patienternas kliniska status.

Resultat

Det var 73,3% av patienterna som fick bosentan ≥ 3 år och 61,6% i ≥ 4 år med en

medelexponering på 3,6 år. Av de 157 patienterna som genomgått EARLY-studien

var 97,5% i WHO FC I/II. Efter avslutad förlängningsfas var 77,8% i WHO FC I/II,

17,1% i WHO FC III och 5,1% i WHO FC IV. I helhet hade 18,4% (95%

konfidensintervall 12,7-25,3) fått en bättre funktionell klass och 22,8% (95%

konfidensintervall 16,5-30,1) hade fått en sämre. Medeländringen i 6MWT var -3,7

meter (95% konfidensintervall -17,0-9,5) och Borg Dyspneoa Index var oförändrat.

Det var 29/173 (16,8%) som hade tre gånger högre aminotransferasnivåer än normalt

under 5 år och 14/173 (8,1%) som hade åtta gånger högre än normalt under 5 år. En

hemoglobinkoncentration < 10 g/dL konstaterades hos 26 (15%) av patienterna och

bara en av dessa hade <10 g/dL vid baslinjen. Ingen patient avslutade studien på

grund av anemi, två minskade doseringen och sex patienter fick blodtransfusion.

Det var 20,2% av patienterna som avslutade studien till följd av biverkningar där

klinisk försämring och förhöjda leverenzymkoncentrationer var mest bidragande.

Under studiens gång var det 30 patienter som dog tillföljd av progression av

sjukdomen, lunginflammation eller plötslig död.

24

4.5 Studie 5

Bosentan Therapy in Patients With Eisenmenger Syndrome;

A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study

Galie et al., 2006 (21).

Syfte

Studien genomfördes för att utvärdera bosentans effekt och säkerhet hos patienter

med PAH associerad med Eisenmenger Syndrom i WHO FC III.

Studiedesign

Studien genomfördes på 15 centra i Europa, Nordamerika och Australien. Det var en

dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie som varade under 16

veckor. 54 patienter med PAH associerad till medfödda hjärtfel, i form av

Eisenmenger Syndrom randomiserades till en bosentan- eller placebogupp.

Patienterna inkluderades om de hade konstaterad PAH-diagnos genom högersidig

hjärtkateterisering, ett 6MWT-resultat på mellan 150-450 meter, en systemisk

pulsoximetri (SpO2) eller syremättnad på 70-90% i vila och var över 12 år gamla.

Exkluderingskriterier var svår hjärt-lungsjukdom, en ostabil klinisk status och

behandling med andra endotelin-receptor antagonister, prostanoider samt PDE-5-

hämmare en månad innan behandlingsstart. 37 patienter randomiserades till en

bosentangrupp och 17 patienter till en placebogrupp. De behandlades två gånger

dagligen med 62,5 mg bosentan eller placebo i 4 veckor innan startdosen titrerades

upp till underhållsdosen 125 mg eller placebo under 12 veckor.

Vid baslinjen befann sig alla patienter i WHO FC III och de två

behandlingsgrupperna var välmatchade gällande klinisk funktion och

hemodynamiska värden. Patienterna i bosentangruppen hade högre PVR vid

baslinjen jämfört med de i placebogruppen. Det primära effektmåttet som

utvärderades var ändring i SpO2 från baslinjen fram till 16 veckors behandling.

Detta effektmått var ett säkerhetsmått. Om nollhypotesen förkastades i avseende på

effektmåttet SpO2, utvärderades PVR som ett sekundärt primärt effektmått.

Sekundära effektmått som utvärderades efter 16 veckor var ändringen i 6MWT och

WHO FC. Studiens nollhypotes var att medeldifferensen i SpO2 var negativ och

större än 5% mellan patienterna som fick bosentan eller placebo vid 16 veckor.

Nollhypotesen för effektmåttet PVR var att det inte fanns någon skillnad mellan

patienterna som fick bosentan eller placebo gällande ändring i PVR från baslinjen

och efter 16 veckors behandling. Studien följde riktlinjer för god klinisk praxis där

en etisk kommitté godkände protokollet och ett skriftligt informerat samtycke erhölls

från samtliga patienter.

25

Resultat

Det primära effektmåttet uppnåddes och resultatet visar att bosentan inte minskar den

systemiska arteriella blodsyremättnaden. Den pulmonella vaskulära resistensen

ökade hos placebobehandlade patienter med 5,4% och minskades hos

bosentanbehandlade patienter med 9,3% som gav en signifikant behandlingseffekt

(P=0,0383). Det sekundära effektmåttet 6MWT minskade i placebogruppen med

9,7±22,3 meter (medelvärde±standard error of the mean) och ökade i

bosentangruppen med 43,4±8,1 meter (medelvärde±standard error of the mean,

P=0,008).

Vid 16 veckor hade 35% av patienterna i bosentangruppen och 13% av de i

placebogruppen placerats i en bättre funktionell grupp (se tabell IX). Det gav en

absolut riskreduktion på 22% och ett number needed to treat på 4,5 stycken patienter

som måste behandlas under 16 veckor för att en ska placera sig i en bättre funktionell

grupp enligt världshälsoorganisationens funktionella klassificeringsskala. Ingen

statistisk analys av dessa data presenteras i artikeln.

Tabell IX. Världshälsoorganisationens funktionella klassificering (WHO FC) vid baslinjen respektive efter 16 veckors behandling med bosentan.

Placebo (n=17) bosentan 125 mg (n=37)

Baslinje-WHO FC (%)

II 0 (0) 0 (0)

III 17 (100) 37 (100)

IV 0 (0) 0 (0)

16 veckor-WHO FC (%)

II 2 (13) 13 (35)

III 14 (81) 23 (62)

IV 1(6) 1 (3)

Patienter fick överlag fler biverkningar om de behandlades med bosentan jämfört

med placebo (se tabell X). Andelen med allvarliga biverkningar var emellertid högre

hos placebobehandlade patienter (18%) jämfört med bosentanbehandlade patienter

(8%). Två patienter i respektive behandlingsgrupp avslutade studien i förtid på grund

av biverkningar. En patient i bosentangruppen avslutade behandlingen på grund av

förhöjda leverenzymnivåer.

26

Tabell X. Antalet biverkningar i respektive behandlingsgrupp.

Biverkningar

Placebo (n=17) (%)

bosentangrupp (n=37) (%)

Ödem 1 (6) 7 (19)

Huvudvärk 2 (12) 5 (14)

Palpitationer 0 (0) 4 (11)

Yrsel 1 (6) 3 (8)

Ont i bröstet 0 (0) 3 (8)

4.6 Studie 6

Long-term effects of bosentan on quality of life, survival, safety

and tolerability in pulmonary arterial hypertension related to

connective tissue diseases

Denton et al., 2008 (22).

Syfte

Studien genomfördes för att utvärdera bosentans effekt på överlevnad, livskvalitet

och säkerhet hos patienter med PAH associerad till bindvävssjukdom.

Studiedesign

Det var en prospektiv singel-arm studie utan kontrollgrupp som genomfördes vid 23

centra i 8 europeiska länder. 53 patienter med PAH associerad till bindvävssjukdom

följdes upp under 48 veckor. De behandlades med 62,5 mg två gånger dagligen de

fyra inledande veckorna och därefter med 125 mg två gånger dagligen under 44

veckor.

Patienterna var över 18 år och befann sig i WHO FC III, studien utvärderade

effektmått som klinisk försämring, WHO FC, samt livskvalitet. Patienter

inkluderades efter diagnos och PAH säkerställdes genom en högersidig

hjärtkateterisering. Exkluderingskriterier var om patienterna hade svår lungsjukdom

eller hade genomgått någon annan PAH-terapi en månad innan behandlingsstart.

Patienterna utvärderades vid vecka 4, 8, 16, 24, 36 och 48. Det var fler kvinnor än

män som deltog och medelåldern var 63 år. Studien följde riktlinjer för god klinisk

27

praxis där en etisk kommitté godkände protokollet och ett skriftligt informerat

samtycke erhölls från samtliga patienter.

Resultat

Vid vecka 48 var 27% (95% konfidensintervall 16-42) av patienterna i en bättre

funktionell klass och 16% (95% konfidensintervall 7-29) i en sämre klass. Ändringen

i livskvalitet var minimal, vilket mätes genom SF-36. För varje delområde i enkäten

blev ändringen i poäng negativ men överlag var reduktionen mindre än förväntat.

68% (Kaplan-Meier uppskattning, 95% konfidensintervall 55-82) av patienterna hade

inte haft någon klinisk försämring vid vecka 48. De mest frekventa biverkningarna

var förhöjda leverenzymnivåer, ödem och försvårad andning (se tabell XI). Minst en

biverkning rappoterades från 45% av patienterna och 26% fullföljde inte studien på

grund av föreliggande biverkningar. Under studiens gång dog fyra patienter.

Tabell XI. Antalet biverkningar i behandlingsgruppen.

Biverkningar bosentangrupp (n=53) (%)

Ödem 9 (17)

Onormal leverfunktion 9 (17)

Diarré 7 (13)

Andfåddhet 7 (13)

Illamående 7 (13)

4.7 Jämförande resultat av studierna

Tabell XII ger en sammanfattning av analyserade studier och de effektmått som

utvärderades i respektive studie samt vilka funktionella klasser patienterna befann sig

i vid baslinjen. Number needed to treat (NNT) har beräknats på studiernas resultat

oavsett om resultatet visats statistiskt signifikant eller inte.

28

Tabell XII. Tabell över studiernas effektmått, absolut riskreduktion (ARR), number needed to treat (NNT) och patienternas funktionella klassificering vid baslinjen (WHO FC). NNT och ARR utgår ifrån effektmåttet världshälsoorganisationens funktionella klassificering (WHO

FC) i samtliga studier.

Primära effektmått

Sekundära

effektmått

WHO FC

NNT

ARR

Studie 1

(18)

6MWT

BDI, WHO FC

III-IV

2,84 st

35,21%

Studie 2

(5)

6MWT

BDI, WHO FC

III-IV

2,94 st

34%

Studie 3

(19)

6MWT,

PVR

BDI, WHO FC, SF-

36

II

10,2 st

9,80%

Studie 4

(20)

6MWT,

WHO FC,

BDI

Hemoglobin

Aminotransferaser

Klinisk försämring

II

-

-

Studie 5

(21)

SpO2, PVR

WHO FC, 6MWT

III

4,5 st

22%

Studie 6

(22)

SF-36, WHO FC

Klinisk försämring

III

-

-

5. DISKUSSION

I de analyserade studierna hade deltagande patienter pulmonell arteriell hypertension

som berodde på olika bakomliggande faktorer eller tillstånd. Tendenserna som

påvisas i avsnittet kan generaliseras för ingående undergrupper vilka är idiopatisk-

PAH, hereditär-PAH, PAH associerad till bindvävssjukdom, medfödda hjärtfel och

HIV.

Pulmonell arteriell hypertension är en mycket ovanlig och allvarlig sjukdom med

dålig prognos, medianöverlevnaden kan relateras till funktionell klass som vidare

speglar patienternas hemodynamiska värden samt andra effektmått. På grund av att

patienter med sjukdomen fort försämras är det svårt och samtidigt inte etiskt

försvarbart att utföra placebokontrollerad uppföljningsstudier under en lång tid.

Litteraturstudien berör fyra kontrollerade studier och två uppföljningsstudier utan

kontrollgrupp.

29

Patienterna som ingick i studierna placerade sig i olika funktionella klasser enligt

världshälsoorganisationens funktionella klassificering (se tabell XII). Bosentan är

idag indicerat för patienter i funktionell klass III men har även visat effekt hos

patienter i klass II. Ett stort antal patienter deltog i studierna för att beröra en så pass

svår sjukdom med kort överlevnadstid. I de placebokontrollerade studierna deltog

213, 32, 185 och 54 stycken patienter medan i uppföljningsstudierna deltog 173

respektive 53 stycken patienter.

Effektmått som utvärderades i studierna var 6MWT, WHO FC, BDI, ändring i PVR

och SF-36. Säkerhet vid behandling följdes upp genom klinisk försämring,

biverkningar och mätning av aminotransferasnivåer samt hemoglobinkoncentraioner.

De flesta studierna använda sig av 6MWT som primärt effektmått men följde

vanligtvis upp WHO FC och BDI som sekundära effektmått. Det är viktigt att notera

att absolut riskreduktion och number needed to treat i detta arbete utgår från

effektmåttet WHO FC i samtliga studier oavsett primärt effektmått.

Behandling med bosentan gav ett positivt utfall för flera effektmått i de kliniska

studierna oberoende av patienternas funktionella klass vid baslinjen och

sjukdomsbilden förbättrades för merparten vid behandling jämfört med placebo (se

tabell XIII). En genomgående tendens var att patienter med diagnos idiopatisk

pulmonell arteriell hypertension hade en bättre prognos än de som diagnosticerats

med hereditär-PAH eller PAH associerad med andra sjukdomstillstånd. Detta är inget

som redovisas i resultatdelen. Biverkningar i form av förhöjda aminotransferasnivåer

och lägre hemoglobinkoncentrationer var dos-relaterade och mer frekventa hos

patienter som behandlades med bosentan jämfört med placebo.

Tabell XIII.Studiernas resultat i de utvärderade effektmåtten. + = positiv behandlingseffekt av bosentan; - = negativ behandlingseffekt av bosentan; / = effektmåttet utvärderades inte; tecken inom parentes innebär att effekten inte visats vara statistiskt signifikant.

6MWT

WHO FC

BDI

PVR

SF-36

Tid till klinisk

försämring

Studie 1

(18) + (+)

(+)125 mg

+ 250 mg / / +

Studie 2

(5) + + (+) + (+) +

Studie 3

(19) (+) + (+) (+) (+) +

Studie 4

(20) (-) (-) (-) / / /

Studie 5

(21) + (+) / + / /

Studie 6

(22)

/

(+)

/

/

ingen skillnad

/

30

Flera av studierna var sponsrade av läkemedelsföretaget Actelion Pharmaceuticals

som tillverkar Tracleer (bosentan) vilket ökar risken för publikationsbias där

negativa utfall undanhålls. Resultatet kan ge en fingervisning om den symtomatiska

effekten av bosentan på både kort och lång sikt men fler studier behövs för att vidare

kartlägga bosentans fullständiga effekt och säkerhet.

5.1 Dosering, behandlingstid och biverkningar

Enligt Tracleers produktresumé (EMA, European Medicines Agency)

rekommenderas att en behandling inleds med en startdos på 62,5 mg två gånger

dagligen under fyra veckor och sedan ökas till underhållsdosen 125 mg två gånger

dagligen (14). För en pediatrisk population mellan 1-15 år rekommenderas en start-

och underhållsdos på 2 mg/kg kroppsvikt. Studie 1-6 (18, 5, 19, 20, 21, 22) inleddes

med en startdos på 62,5 mg och ökades till 125 mg efter fyra veckors behandling.

Doserna som användes i studierna anses adekvata, de speglar tillverkarnas

rekommendationer och är de doser som idag används i kliniska vardagen.

Om patienterna i studie 3 (19) vägde < 40 kg titrerades startdosen inte upp. I studie 1

(18) tilldelades en patientgrupp bosentan 250 mg för att utvärdera effekten av en

högre dos. Patienterna uppnådde inte några statistiskt signifikanta bättre resultat i

något effektmått jämfört med bosentan 125 mg och gav dessutom fler biverkningar

där onormal leverfunktion med ökade nivåer av aminotransferaser var mest frekvent

och dosrelaterat. Vid en klinisk försämring exempelvis en reduktion med över 10% i

6MWT trots behandling med Tracleer (bosentan) i 8 veckor ska annan terapi

övervägas, men en del patienter kan svara positivt efter ytterligare 4-8 veckors

behandling (14). Med detta i åtanke kan studie 2 (5) anses vara för kort (12 veckor)

för att utvärdera klinisk försämring vilket kan ha påverkat resultatet.

Studierna 1-2 (18, 5) var inte utformade för att utvärdera långtidseffekterna av

bosentan och varade i 16 respektive 12 veckor. Studie 3 (19) varade i 24 veckor men

följdes upp med en förlängningsfas i studie 4 (20) på 6 år där långtidseffekterna

utvärderades. Studie 5 (21) varade i 16 veckor och studie 6 (22) följde upp patienter

under en längre 48 veckors period.

I studie 1 (18) förlängde bosentan signifikant tiden framtill klinisk försämring

(P=0,002) i likhet med studie 2 (5) (P=0,033) och studie 3 (19) (P=0,0114). Efter

fyra år var det 85% av patienterna i studie 4 (20) som levde och de befann sig i WHO

FC II vid baslinjen. 68% av patienterna i studie 6 (22) hade inte haft någon klinisk

försämring vid vecka 48. Resultaten visar att bosentan förlänger tiden fram till

klinisk försämring vid både en kortare och längre behandlingstid, där en klinisk

försämring kan vara ett behov av annan terapi, lungtransplantation eller död.

31

Behandling med bosentan har associerats med dosberoende förhöjda

aminotransferaser och minskning av hemoglobinkoncentrationer (14). Detta samband

stödjer resultatet från studierna och i samtliga studier var onormal leverfunktion med

förhöjda aminotransferasnivåer den mest frekventa biverkningen. Resultatet i studie

1 (18) visar att leveraminotransferasnivåerna var högre än normalvärdet hos 7% och

3% hos de patienter som fick bosentan 250 mg respektive 125 mg två gånger

dagligen. I studie 2 (5) fann man förhöjda nivåer av leverenzym hos två patienter

som var kopplat till en dosering på 125 mg två gånger dagligen. Antalet biverkningar

mellan grupperna i studie 2 (5) var annars liktaliga och antyder att 125 mg två gånger

dagligen är en väl tolererad dosering.

I studie 3 (19) hade 70% av patienterna minst en biverkning jämfört med 65% av de

som fick placebo. Aminotransferasnivåerna hade ökat hos 13% av patienterna i

bosentangruppen jämfört med 2% i placebogruppen i studie 3 (19). 20,2% av

patienterna i studie 4 (20) avslutade studien i förtid till följd av biverkningar där en

klinisk försämring med förhöjda leverenzymnivåer var mest frekvent. I studie 5 (21)

var det en patient i bosentangruppen som avslutade studien i förtid på grund av höga

leverenzymnivåer och överlag fick bosentanbehandlade patienter mer biverkningar

jämfört med de placebobehandlade. Bland biverkningarna i studie 6 (22) förekom

även förhöja nivåer av aminotransferaser och 26% fick avsluta behandlingen i förtid

på grund av biverkningar.

Resultatet från studierna visar att bosentan dosberoende höjer nivåerna av aspartat-

aminotransferas (ASAT) och alanin-aminotransferas (ALAT). En utsättning av

behandling eller sänkning av doseringen ger mindre biverkningar. Risken med

behandling ska alltid vägas mot nyttan och vid behandling ska patienters

aminotransferas-/hemoglobinkoncentrationer övervakas noggrant med täta

mätningar. Det framgår tydligt att antalet biverkningar är dosberoende och en

dosering över 125 mg två gånger dagligen som underhållsdos bidrar till mer

biverkningar än nytta utifrån effektmåtten i studie 1 (18).

Detta överensstämmer med doseringar som idag används och om patienter som

behandlas med Tracleer (bosentan) har förhöjda nivåer av leverenzymer sänker man

doseringen eller sätter ut läkemedlet. Biverkningarna kan anses milda sett till

svårighetsgraden av sjukdomen där svårare biverkningar möjligtvis accepteras.

32

5.2 Studiedesign

Studierna utvärderade överlag samma effektmått vilket underlättar jämförelse och

möjliggör att tendenser framträder. Däremot placerade sig deltagande patienter i

varierande funktionella klasser enligt världshälsoorganisationens funktionella

klassificering vilket försvårar jämförelsen av effektmåtten.

I alla studier behandlades patienterna med monoterapi, men i kliniska vardagen är

detta vanligtvis inte tillräckligt för dessa patienter. Forskning har visat att

kombinationsterapi har positiva effekter och i klinisk praxis är detta redan en realitet

(7). De nya PAH-specifika läkemedlen har lett till en förbättring, men

behandlingarna är fortfarande inte tillräckligt bra och det behövs nya

behandlingsalternativ. Det som idag diskuteras är om man ska gå in mer kraftfullt

med kombinationsterapi av flera preparatgrupper eller börja försiktigt med

monoterapi och gradvis trappa upp behandlingen. De kombinationsterapier som i

huvudsak används är endotelin-receptor antagonister tillsammans med

fosfodiesteras5-hämmare (7).

Denna litteraturstudie innehåller fler placebokontrollerade studier än okontrollerade

studier. De placebokontrollerade studierna anses ha mer trovärdighet men även

långtidsuppföljningar utan kontrollgrupper måste utföras för att utvärdera

behandlingseffekt över lång tid. Alla studier var dubbelblinda, randomiserade och

placebokontrollerade utom studie 4 och 6 som saknade kontrollgrupp. Patienterna i

studie 1, 3, 4, 5 (18, 19, 20, 21) och 6 (22) rekryterades från flera olika länder och i

studie 2 (5) rekryterades patienterna från USA samt Frankrike. Det är värt att notera

att studie 4 (20) är en uppföljningsstudie av studie 3 (19) där merparten av

patienterna är från samma urval. Inkluderingskriterier var ungefär samma för

patienterna i de ingående studierna men varierade något på grund av skillnader i de

effektmått som utvärderades. Alla patienter skulle ha diagnos pulmonell arteriell

hypertension med ett medeltryck i lungartär på ≥ 25 mm Hg samt ett lungkapillärt

inkilningstryck på < 15 mm Hg.

Patienterna skulle ha ett 6MWT-resultat på < 500 meter och en pulmonell vaskulär

resistens över normalt referensvärde (> 150 dyn/s/cm-5

). Ett värde på runt 440 meter

vid 6MWT relateras till funktionell klass II. Exkluderingskriterer som återkom i alla

studier var behandling med andra PAH-specifika läkemedel mellan 1-3 månader

innan behandlingsstart och läkemedel som gav interaktioner med bosentan.

Läkemedlen inkluderade hämmare och inducerare av CYP2C9 samt CYP3A4 som

gav ökade eller minskade koncentrationer av bosentan. Substanser som inte var

tillåtna var exempelvis glibenklamid, cyklosporin och epoprostenol.

33

Som nämnts ovan berörs inte alla undergrupper av pulmonell arteriell hypertension i

studiernas patienturval. I studierna 1-2 (18, 5) hade patienterna idiopatisk-/hereditär-

PAH eller PAH associerad med bindvävssjukdom. I studierna 3-4 (19, 20) hade

patienterna idiopatisk-/hereditär-PAH och PAH relaterat till HIV. I studie 5 (21)

deltog patienter med diagnos PAH associerat med medfödda hjärtfel och i studie 6

(22) medverkade patienter med PAH associerad till bindvävssjukdom. Urvalet täcker

inte in alla undergrupper av pulmonell arteriell hypertension och utfallet ska

generaliseras till nämnda grupper.

I samtliga placebokontrollerade studier genomfördes en powerberäkning för

respektive primärt effektmått och de statistiska analyserna utfördes i enlighet med

intention to treat (ITT). Att analyserna använder sig av ITT innebär att alla patienter

som randomiseras i en studie oavsett om de avbryter studien i förtid, kommer att tas

med i beräkningarna vilket medför att resultatet inte kan vinklas för att verka mer

positivt. En styrkeberäkning eller powerberäkning används för att säkerställa att en

skilland mellan två behandlingsgrupper kan uppnås i studien.

6MWT var det primära effektmåttet som användes i flest studier och

powerberäkningar utfördes för att ge effektmåttet statistisk signifikans. Samtliga

studier hade tillräckligt många deltagare för att ge signifikans i effektmåttet. I studie

1 (18) behövdes 50 patienter i varje behandlingsgrupp för att få en styrka på 90% och

påvisa en signifikant behandlingseffekt. I studie 2 (5) och studie 3 (19) krävdes 30

respektive 85 patienter vilket gav en styrka på 80% samt 91%. Dock uppnåddes inte

statistisk signifikans för detta effektmått i studie 3 (19).

Studierna använde alfavärdet (P=0,05) och ett konfidensintervall på 95% som

innebär att det sanna värdet med 95% sannolikhet ligger inom det framräknade

intervallet för respektive effektmått. Alla p-värden är två-sidiga, vilket medför att

resultaten blir svåra att snedvrida och ger studierna en större trovärdighet. Detta är

fördelaktigt när Actelion Pharmaceuticals som tillverkar Tracleer (bosentan) var

sponsor till studie 1 och 3-6 (18, 19, 20, 21, 22).

34

5.3 Gemensamma effektmått och skattningsskalor

6MWT

I studie 1, 2 och 5 (18, 5, 21) fick alla bosentanbehandlade patienter en bättre

träningskapacitet mätt i 6MWT. I studie 3 (19) försämrade placebogruppen sitt

resultat med 7,9 meter (95% konfidensintervall -24,3-8,5) efter 24 veckor och

bosentangruppen förbättrade sitt resultat med 11,2 meter (95% konfidensintervall -

4,6-27,0). I studie 4 (20) var medeländringen i slutet av studien -3,7 meter (95%

konfidensintervall -17,0-9,5) jämfört med baslinjevärdet vilket troligtvis beror på

sjukdomsförloppet där patienterna blir allt sämre. Effektmåttet utvärderades inte i

studie 6 (22).

I studie 1 (18) hade placebogruppen försämrat sitt resultat med 8 meter efter 16

veckor, patienterna som fick bosentan 125 mg och 250 mg hade förbättrat sitt resultat

med 35 meter respektive 54 meter. Författarna i studie 1 menar att effekten inte är

dosberoende trots ett bättre resultat hos patienter som behandlades med 250 mg (18).

I studie 2 (5) hade placebogruppen försämrat sitt resultat med 6 meter efter 12

veckors behandling, medan bosentangruppen hade förbättrade sin träningskapacitet

med 70 meter. Behandlingseffekten för effektmåttet 6MWT var signifikant i studie 1,

2 och 5 (18, 5, 21).

Resultatet var inte signifikant i studie 3 (19), vilket troligtvis beror på att patienterna

hade bättre startvärden vid baslinjen jämfört med patienter i övriga studier som

medför att det blir svårare att förbättra sitt värde. Det kan också bero på att man

feluppskattade effektstorleken i powerberäkningen där man räknade med en

förbättring på minst 35 meter. Skillnaden blev 19,1 meter mellan

behandlingsgrupperna där placebogruppen minskade sitt resultat med 7,9 meter och

bosentangruppen förbättrade sitt med 11,2 meter.

I studie 5 (21) minskade placebobehandlade patienter sitt resultat med 9,7±22,3

meter (medelvärde±standard error of the mean) och bosentanbehandlade patienter

förbättrade sitt resultat med 43,4±8,1 meter (medelvärde±standard error of the

mean). Det gav en statistisk signifikant behandlingseffekt jämfört med placebo

(P=0,008). Från utfallen framgår att bosentan främjar träningskapaciteten i flera olika

funktionella klasser jämfört med placebo men visar samtidigt en liten effekt vid långt

gången sjukdom.

35

WHO FC

Vid baslinjen var patienterna i studie 1, 2, 5, (18, 5, 21) och 6 (22) i funktionell klass

III-IV och patienterna i studie 3-4 (19, 20) befann sig i funktionell klass II.

Patienterna i klass III-IV var svårt sjuka och andelen patienter som placerade sig i en

bättre funktionell grupp var större för de som behandlades med bosentan jämfört med

placebo. I studie 1 (18) hade 42% av de bosentanbehandlade patienterna och 30% av

de placebobehandlade patienterna hamnat i en bättre funktionell klass efter 16

veckors behandling jämfört med baslinjen. Vid behandlingsstart var alla patienter i

studie 2 (5) i funktionell klass III och efter 12 veckors behandling befann sig 42% av

patienterna i bosentangruppen i funktionell klass II jämfört med 9% i

placebogruppen. I studie 5 (21) hade 35% av patienterna i bosentangruppen och 13%

av de i placebogruppen placerat sig i en bättre funktionell grupp vid vecka 16. Efter

48 veckors behandling i studie 6 (22) var 27% av patienterna i en bättre funktionell

klass och 16% i en sämre funktionell klass.

Patienterna i studie 3-4 (19, 20) var inte lika sjuka och placerade sig i en bättre

funktionell klass vid baslinjen. Efter 24 veckor i studie 3 (19) hade 3,4% av

patienterna som fick bosentan placerat sig i sämre funktionell klass jämfört med

13,2% i placebogruppen. I studie 4 (20) fick 18,4% en bättre funktionell klass och

22,2% placerades i en sämre klass vilket säkerligen beror på sjukdomsutvecklingen.

Sjukdomens dödlighet är relaterad till funktionell klass och hemodynamiska värden.

När sjukdomen försvåras och patienterna når funktionell klass III/IV minskar

medianöverlevnaden dramatiskt vilket förklarar resultatet av effektmåttet i studie 4

(20).

I de placebokontrollerade studierna 1, 2 (18, 5) och 5 (21) var patienterna sjukare än

de som deltog i studie 3 (19). NNT räknades fram till 2,84, 2,94, 4,5 och 10,2

stycken som måste behandlas för att en patient ska få en bättre funktionell klass i

studierna 1, 2, 5 (18, 5, 21) och 3 (19). Number needed to treat blev lägre i de studier

som hade sjukare patienter vilket överensstämmer med teorin i introduktionen (NNT

blir lägre i en studiepopulation med högriskpatienter). Resultaten visar att bosentan

förbättrar patienters funktionella klass jämfört med placebo men att effekten avtar

med sjukdomsutvecklingen.

36

BDI

I studie 1-2 (18, 5) sänktes medelvärdet av BDI mer hos de patienter som fick

bosentan jämfört med placebo. I studie 1 (18) sänkte de patienter som fick 250 mg

bosentan sitt index med ett medelvärde på -0.6±0.2 (medelvärde±standard error of

the mean) jämfört med -0.1±0.2 (medelvärde±standard error of the mean) hos

patienterna som fick 125 mg. Överlag var den högre dosen 250 mg fördelaktig för att

minska andningssvårigheter enligt skalan med en statistisk signifikant

behandlingseffekt jämfört med placebo (P=0,012). Att dosen 125 mg inte gav någon

signifikant behandlingseffekt kan bero på att gruppen hade ett bättre utgångsläge i

genomsnitt 3,3 jämfört med 3,8 i placebogruppen och 3,8 i 250 mg gruppen. I studie

3-4 (19, 20) fanns ingen signifikant ändring från baslinjen och indexet var oförändrat

i slutet av studierna.

En tendens är att bosentan har en mer gynnsam effekt med avseende på effektmåttet

vid en långt gången sjukdom jämfört med friskare patienter. Detta stärks av utfallet i

studierna 1-2 (18, 5) där en positiv effekt kan relateras till en sämre funktionell klass.

6. SLUTSATS

Utifrån denna småskaliga litteraturstudie kan inga generella slutsatser dras, men

tendenser är att bosentan effektivt förbättrar patienters kliniska status och funktion.

Fler studier krävs för att helt kartlägga effekt och säkerhetsprofil i samtliga

undergrupper av sjukdomen.

Behandlingseffekt av bosentan utvärderas genom hemodynamiska parametrar och

olika effektmått i ingående studier. I de fyra placebokontrollerade studierna hade

bosentan en positiv behandlingseffekt i samtliga effekmått som utvärderades i

respektive studie. Det var positiva effekter med avseende på effektmått som 6MWT,

WHO FC, BDI, PVR, SF-36 och tid till klinisk försämring (11).

Studie 4 (20) och 6 (22) utvärderade långtidseffekterna av bosentan som monoterapi.

I studie 4 (20) var det en markant negativ behandlingseffekt med avseende på

6MWT, WHO FC och BDI. I studie 6 (22) var effektmåttet WHO FC positivt men

inte signifikant och 6MWT samt BDI utvärderades aldrig. Behandlingseffekterna var

mer framträdande vid de kortare studierna vilket troligtvis relateras till

sjukdomsutvecklingen där patienterna blir allt sjukare och svarar sämre på

behandlingen.

Slutsatser som dras från denna litteraturstudie är att bosentan i monoterapi har god

effekt vid behandling av pulmonell arteriell hypertension med avseende på

effektmått som 6 minuters gångtest och världshälsoorganisationens funktionella

klassificering. Tendenser som framträder är att behandling med bosentan fördröjer

tiden till klinisk försämring, men i slutändan är behandlingen inte tillräckligt effektiv

37

för att bota sjukdomen och i senare skede bör kombinationsterapi eller andra

behandlingsalternativ övervägas. Sammanfattningsvis har Tracleer (bosentan) en

klinisk effekt vid behandling av pulmonell arteriell hypertension, men utredning och

behandling av sjukdomen är svår vilket kräver specialistkunskaper där patienterna

bör behandlas vid specialistcentrum.

7. REFERENSER

1. Montani D, Gunther S, Dorfmuller P, Perros F, Girerd B, Garcia G, et al. Pulmonary

arterial hypertension. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:97.

2. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A, et al.

Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013

Dec 24;62(25 Suppl):D34-41.

3. Humbert M, Lynch JP. Pulmonary hypertension Informa Healthcare; 2009. 552 p.

4. Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. J Clin

Invest. 2012 Dec;122(12):4306-13.

5. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF, et al.

Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with

pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2001 Oct

6;358(9288):1119-23.

6. Rundqvist B, Bergh C-H. Arteriell Pulmonell Hypertension Vårdprogram vid

Sahlgrenska Universitetssjukhuset [Internet]. 2004:[30 p.]. https://www2.sahlgrenska.se/upload/SU/omrade_hjarta/pulmonell_hypertension.pdf

Åtkomst: 2016-01-15

7. Ekmehag B. Läkartidningen - Pulmonell arteriell hypertension. Nya

behandlingsprinciper ger förbättrad behandling vid ett ovanligt tillstånd [Internet].

2009; 106:[2057-61 pp.]. http://www.lakartidningen.se/OldWebArticlePdf/1/12438/LKT0934s2057_2061.pdf

Åtkomst: 2016-01-08

8. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A, et al.

[Updated clinical classification of pulmonary hypertension]. Turk Kardiyol Dern

Ars. 2014 Oct;42 Suppl 1:45-54.

9. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, et al. [2015

ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension].

Kardiol Pol. 2015;73(12):1127-206.

38

10. Provencher S, Granton JT. Current treatment approaches to pulmonary arterial

hypertension. Can J Cardiol. 2015 Apr;31(4):460-77.

11. Hoette S, Callaghan D, Jardim C, Souza R. Dual receptor blockade by bosentan:

clinical experience in treatment of pulmonary hypertension. Journal of Receptor,

Ligand and Channel Research. 2010;3:113–121.

12. Pollock DM, Keith TL, Highsmith RF. Endothelin receptors and calcium signaling.

FASEB J. 1995 Sep;9(12):1196-204.

13. Luscher TF, Barton M. Endothelins and endothelin receptor antagonists: therapeutic

considerations for a novel class of cardiovascular drugs. Circulation. 2000 Nov

7;102(19):2434-40.

14. Actelion-Pharmaceuticals. Produktresumé - Tracleer. 2002. p. 108. http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2002/200205155248/anx_5

248_sv.pdf Åtkomst: 2016-02-10

15. Laboratories ATSCoPSfCPF. ATS statement: guidelines for the six-minute walk

test. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jul 1;166(1):111-7.

16. Svangren P. Number needed to treat (NNT) – sunt eller dumt som underlag för

beslut2007; 104:[1690-4 pp.]. http://ww2.lakartidningen.se/store/articlepdf/6/6808/LKT0722s1690_1694.pdf

Åtkomst: 2016-01-11

17. Ejlertsson G. Statistik för hälsovetenskaperna. 2 ed. Studentlitteratur; 2012. 303 p.

18. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galiè N, Black CM, Keogh A, et al. Bosentan

Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. New England Journal of Medicine.

2002;346(12):896-903.

19. Galie N, Rubin L, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H, Meyer G, et al. Treatment of

patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan

(EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008 Jun

21;371(9630):2093-100.

20. Simonneau G, Galie N, Jansa P, Meyer GM, Al-Hiti H, Kusic-Pajic A, et al. Long-

term results from the EARLY study of bosentan in WHO functional class II

pulmonary arterial hypertension patients. Int J Cardiol. 2014 Mar 15;172(2):332-9.

21. Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al. Bosentan

therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind,

randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006 Jul 4;114(1):48-54.

22. Denton CP, Pope JE, Peter HH, Gabrielli A, Boonstra A, van den Hoogen FH, et al.

Long-term effects of bosentan on quality of life, survival, safety and tolerability in

pulmonary arterial hypertension related to connective tissue diseases. Ann Rheum

Dis. 2008 Sep;67(9):1222-8.

391 82 Kalmar

Tel 0480-446200

info@lnu.se

Lnu.se