濾胞性リンパ腫ガイドライン

渡 辺 隆

Key words : Watchful wait, Rituximab, Radiotherapy, Radioimmunotherapy

はじめに

濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma: FL）は代表的な低悪性度リンパ腫であり，非ホジキンリンパ腫に占め

る頻度は 7∼15％である1, 2)。しかし，最近は増加しつつ

ある。本項では消化管あるいは皮膚に発生する稀な節外

性 FLは治療に関するエビデンスが乏しいことから対象としない。経過が緩徐であり，進行期症例であってもリ

ツキシマブ登場以前のデータでは，生存期間中央値は

7∼10年と長い。しかし，ほとんどの進行期症例は組織学的進展（histologic transformation）などによって化学療法抵抗性となり治癒困難な疾患群である。診断時

75∼90％の症例が臨床病期 III・IVの進行期であり，骨髄浸潤を高率に認める3)。1980年代の報告ではあるが，FLは再発率が高く，寛解期間は平均 24ヶ月で，無増悪生存期間（progression-free survival: PFS）は 5 年後で30∼40％，10 年後で 25％とされた3)。全生存期間

（overall survival: OS）割合を中・高悪性度非ホジキンリンパ腫と比べると，最初の 10年では 35％対 60％と高い一方，15年では 33％対 26％とむしろ低い3)。このよう

に寛解維持が困難で長期にわたって再発・再燃がみられ

るのは，FLの腫瘍細胞が中・高悪性度非ホジキンリンパ腫の腫瘍細胞に比し，化学療法剤に抵抗性であること

による。近年ではリツキシマブの導入によって予後が改

善している。

FLにおける病期分類は Ann Arbor分類が用いられる。予後予測モデルとしては元来 aggressive lymphomaの予後指標として開発された，国際予後指標（internationalprognostic index: IPI)4) が，FLをはじめとする低悪性度リンパ腫においても有用であることが報告された5, 6)。

しかしその後，濾胞性リンパ腫国際予後指標（Follicu-

lar Lymphoma International Prognostic Index: FLIPI）が，病型特異的予後予測モデルとして提唱された7)。さら

に，FLIPI2が提唱された8)。

I期ないし隣接する II期の限局期では，エビデンスレベルは決して高いものではないが，全ての病巣が照射野

内に含まれる限り，放射線治療は再発が少なく根治率は

比較的高いとされる。したがって総線量 30∼36 Gyの放射線治療が一般的な治療選択であり，40％以上の症例に10年以上の無病生存が得られるとの報告がある9)。

III・IV 期すなわち進行期における治癒指向的治療，あるいは生存期間を改善する標準治療はこれまでのとこ

ろ存在しないが，近年有用性を示す治療法が開発されて

きた。全身症状・巨大病変がなく，診断までの経過が緩

慢な症例では，診断後直ちに治療を開始した群に生存期

間が劣らないという観点より，病勢の進行あるいは症状

が出現した際に適切な化学療法を開始することを前提と

して，診断後病勢進行まで無治療経過観察（watchfulwait，watch & wait，watchful waiting）という選択肢が取られることもある10)。治療法としては，アルキル化剤単

独，ドキソルビシンを含まない併用化学療法，ドキソル

ビシンを含む併用化学療法，化学療法とインターフェロ

ン-aの併用，自家あるいは同種造血幹細胞移植併用大量化学・放射線療法など，多種多様な治療法が行われて

きた。しかし，これら治療間の優劣は明らかでなかっ

た。化学療法剤に抵抗性であることから，化学療法と放

射線療法を併用する複合療法も行われてきた。また，再

発・再燃を繰り返す間にアルキル化剤や放射線治療が頻

用され，自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stemcell transplantation: HDC/AHSCT）後には，治療関連骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病（treatment-related myelodysplastic syndrome or acute myeloid leuke-mia: tMDS/tAML）が自家移植 5年後で 12％の頻度で発

−臨 床 血 液−

200（1746）

小牧市民病院 血液内科

第 75回日本血液学会学術集会

リンパ系腫瘍：ALL/MLEL-25 ガイドライン（標準治療)

生したとの報告がある11)。キメラ型抗 CD20モノクローナル抗体リツキシマブ（rituximab: R）が登場し，化学療法との併用で高い奏効割合が得られ，微小残存病変の

消失まで得られることが報告されている。そして，従来

の併用化学療法単独よりも R を併用した化学療法が，全生存期間の延長に寄与することが報告されている。さ

らに，放射性同位元素をマウス・モノクローナル抗

CD20抗体に結合させることにより，リンパ腫細胞を標的とした放射線治療が可能となった12)。

初発例では限局期のみ放射線治療の適応となる

（CQ3）。進行期では初発例でも再発例でも① watch &wait (CQ1，CQ2）から，②単剤または併用化学療法

（CQ2），③ R単独，④②と③の併用療法，（CQ2）などの治療方法から選択される。ただし，初発例に対しては

R+化学療法のほうが化学療法単独よりも推奨される（カテゴリー 1）。造血幹細胞移植療法は，初回治療後第一寛解期には推奨されない（カテゴリー 4）（CQ6）が，再発進行期に検討され得る一つの治療選択肢である

（CQ7）。CQ4で言及する治療法はわが国では保険適応外である（図 1）。

臨 床 血 液 54：10

201（1747）

図 1 初発・再発，限局期・進行期別濾胞性リンパ腫患者の治療アルゴリズム

略語

CQ: クリニカル・クエスチョンFL: Follicular lymphomaR: RituximabRT: RadiotherapyRIT: RadioimmunotherapyRIC: Reduced-intensity conditioningCMT: Combined modality therapy

CQ 1．初発進行期（IIIまたは IV期）FL患者に対し，どのような場合，無治療経過観察とし，

どのような場合，治療を開始するか

推奨グレード：なし

解説

治療開始規準あるいは低腫瘍量の規準として国際的に

統一されたものはない。海外の臨床試験グループで主な

臨床試験に用いられてきた代表的な規準を以下に列挙す

る。

注）無治療経過観察は考慮されるべき方法であるが，

明確な規準を持って示しうるような臨床試験のエビデ

ンスがないため，推奨レベルをなしとした。実臨床に

おいては，ここにあげる規準を参照し，治療方針を決

定することを推奨する。

1．BNLI（British National Lymphoma Investigation)13)

(レビュー14) に引用)(カテゴリー 2B）以下のいずれも認めない場合，無治療経過観察とす

る。

（1）痒疹症または B症状（2）3ヶ月以内の急激な全身への病勢進行（3）生命を脅かす臓器浸潤（4）骨髄機能障害（Hb<10 g/dl，WBC<3.0-109/l，

または血小板値<100-109/l）（5）骨病変（6）腎浸潤（7）肝浸潤

2．GELF(Groupe d=Etude des Lymphomes Folliculaires)15,16)

(レビュー14) に引用)(カテゴリー 2B）以下のいずれにも該当する（低腫瘍量の定義）場合，

無治療経過観察とする。

（1）節性病変，節外病変にかかわらず最大長径 <

7 cm（2）長径 3 cm以上の腫大リンパ節が 3つ未満（3）全身症状（B症状）なし（4）下縁が臍線より下の脾腫（CT上<16 cm）（5）胸水または腹水がない（細胞内容にかかわらず）（6）局所（硬膜，尿管，眼窩，胃腸などの）の圧迫症

状の危険性なし

（7）白血化（リンパ腫細胞>5,000/mm3）なし

（8）骨髄機能障害（Hb<10 g/dl，WBC<1.0-109/l，血小板値<100-109/l）なし

（9）LDH，b2ミクログロブリン正常

3．GLSG (German Low-Grade Lymphoma Study Group）での臨床試験適格規準中の治療介入判断規準17)(カテ

ゴリー 2B）（1）B症状あり（2）Bulky（長径：縦隔では>7.5 cm，その他の部位

>5 cm）（3）正常造血の障害（4）急速な病勢進行のうち，いずれかを認めるもの。

CQ 2．初発進行期（IIIまたは IV期）FL患者における標準治療は何が勧められるか

標準治療は未確立ではあるが，いくつかの患者集団で

は高いエビデンスが示されている治療法があるため，列

挙する。

推奨グレード：カテゴリー 1Rを併用した化学療法が従来の併用化学療法単独より

も全生存期間延長に寄与する。

解説

Rを併用した化学療法が従来の化学療法単独よりも生存期間延長に寄与する17∼20) ことが報告されている。具

体的な化学療法のレジメンとして R-CVP（シクロホスファミド，ビンクリスチン，プレドニゾロン）療法18)

や R-CHOP（シクロホスファミド，ドキソルビシン，ビンクリスチン，プレドニゾロン）療法（図 2)17, 20) があげられる。R登場以前にはアントラサイクリンは生存期間延長には寄与しないとされていたが，R-CHOP と R-CVPを比較したランダム化比較試験結果の論文報告はなく，現在最適な R併用化学療法は明らかでない。また多剤併用療法が適さない患者では，経口アルキル化剤

（シクロホスファミドなど）単独治療21)(R時代の現在に応用するなら単剤化学療法剤とその R併用があり得る）も候補となりうる。

推奨グレード：カテゴリー 1無症候性の患者では，注意深い観察のもとに治療開始

を延期することも考慮されるべきである。

解説

エビデンスレベルの高い複数の臨床試験の結果22)

(図 3)13) から，無症候性の患者においては，注意深い観察のもとに治療開始を延期することも考慮されるべきで

ある。無治療経過観察から最初の全身治療が必要になる

までの期間の中央値は 2.6∼3年と報告された13)。

推奨グレード：カテゴリー 2A低腫瘍量（CQ1の解説中 2．GELF参照）の患者には

−臨 床 血 液−

202（1748）

R単独を初期治療として考慮してもよい。解説

低腫瘍量の患者には R単独を初期治療として考慮してもよい23∼25)(図 4）。しかし，この根拠となった第 II相試験24) において増悪までの期間の中央値は 2.2 年であった。一部高腫瘍量の患者を含むため治療成績が低く

なっている可能性は否定できないことを考慮しても，上

記の無治療経過観察の治療開始までの期間を凌ぐもので

はなく，低腫瘍量において早期から治療開始したほうが

よいことを支持するものではない。また，低腫瘍量でも

R併用化学療法を行っても構わない。

CQ 3．初発限局期 FLの標準治療は何が勧められるか

推奨グレード：カテゴリー 2AI期または隣接する II期の場合，病巣部放射線治療が

推奨される。

推奨グレード：カテゴリー 4放射線治療への化学療法の追加は推奨されない。

推奨グレード：カテゴリー 2B多剤併用化学療法との combined modality therapy推奨グレード：カテゴリー 2B放射線治療が禁忌あるいは回避されるべき場合，無症

候性の患者には無治療経過観察が考慮され得る。

解説

未治療限局期 FLで I期または隣接する II期の場合，病巣部放射線治療が推奨される9, 26)(図 5)27)。しかし，疾患全体に占める割合が少ないこともあり，エビデンス

レベルは高くない。FLを含む indolent B-cell lymphomaに対する放射線療法では，局所制御に必要な照射線量は

30∼36 Gyで十分であるとの国際的な放射線腫瘍医のコ

臨 床 血 液 54：10

203（1749）

図 2 未治療進行期濾胞性リンパ腫を対象に行われたドイツ

低悪性度リンパ腫研究グループ（GLSG）による多施設共同第 III 相前方視的ランダム化比較試験でのCHOP群と R-CHOP群の治療成功期間（time to treat-ment failure; TTF）（文献 17より引用）4サイクルで CR到達例は 6サイクル，他は 8サイクル施行。60 才未満の患者で CR/PR 導入例は，Dexa-BEAM による強化療法後，自家造血幹細胞移植併用骨髄破壊的大量化学・放射線療法，または週 3回 500万単位で始めて有害事象により減量するインターフェ

ロン-aによる長期維持療法の，いずれかへ 2回目のランダム化を受けた。治療不成功例は，CHOP 群では205例中 61例であったのに対し，R-CHOP群では 223例中 28 例に過ぎなかった（p/0.001）。さらに，R-CHOP群では初期治療成功後の再発/進行の割合も有意に低く，奏効期間を有意に延長した（p/0.001）。OSで R-CHOPの有利が認められた（p/0.016）。2年OSは 95％対 90％。

図 3 無症状の進行期低悪性度 NHL患者に即座の治療が必要か否かを明らかにするため，イギリス 44 施設で1981年から 1990年に行われた第 III相試験の原因特異的生存（cause-specific survival; CSS）（文献 13 より引用）

18 歳以上の III・IV 期低悪性度 NHL 患者 309 名（試験適格規準は本文 CQ 1．の解説 1．BNLI参照）が無治療経過観察（watch and wait）か，診断後速やかに 1日 10 mgの経口クロラムブシル内服群に割付けられた。観察期間中央値は 16年で，CSSは 2群間で差なし。CSS中央値は，それぞれ，9年，9.1年であった。無治療経過観察から最初の全身治療が必要になるまで

の期間の中央値は 2.6年であった。経過観察群では 10年後 19/151名（13％）が，存命で化学療法を受けなかった。実際に，リンパ腫で死亡することもなく，10年間化学療法も必要としなかった患者が 19％（70歳を越える高齢者では 40％）あった。この試験結果より無症候性進行期 FL患者において，注意深い経過観察のもとに，無治療経過観察も選択肢の一つとなり，

特に 70歳を越える高齢者では推奨されることが結論づけられた。

ンセンサスがある26, 28)。

放射線治療への単剤あるいは多剤併用化学療法の追加

が再発を少なくするという証拠はない29)。一方，多剤併

用化学療法との combined modality therapyが historicalcontrolの放射線治療単独よりも成績が良いとの報告もある28) が，照射野内も含めた二次がんが 14％も出現したのは問題である28)。National LymphoCareデータベースに前方視的に登録された 206例の，骨髄穿刺または生検と CTまたは PET/CTで病期診断を受けた I期 FL患者では，観察期間中央値 57ヶ月の PFS解析で，21％に相当する 44人が病勢の進行を認めた。これらの患者において，RTのみで治療を受けた患者に比べ，R-化学療法または全身療法+RT で治療を受けた患者のほうがLDHと B症状で調整した PFSの改善が有意に認められた。しかし，OSには差は認められなかった（ハザード比 0.36［95％CI，0.16∼0.82］と 0.11［95％CI，0.11∼0.83］)30)。放射線治療が回避されるべき場合，無症候性の患者に

は watchful waitingが考慮され得る31)。

CQ 4．高腫瘍量の初発進行期 FLに対して R維持療法を実施すべきか

推奨グレード：カテゴリー 1GELF（Groupe d=Etude des Lymphomes Folliculaires）

規準による高腫瘍量に対してのみ，R維持療法は無増悪生存期間の延長がみられる（ただし，わが国では保険適

応承認がない）。

解説

R維持療法は GELF規準による高腫瘍量（① bulky病変（B7 cm），②長径 3 cm 以上の別々の 3 リンパ節，③症候性の脾腫，④腫瘍による臓器圧迫，⑤胸水または

腹水，⑥血清 LDHまたは b2ミクログロブリンの上昇，

⑦ B症状あり，のいずれかをもつもの）のみ無増悪生存期間を延長させるエビデンスがある32)。ただし，高腫

瘍量に対してでも，全生存期間を延長する証拠は示され

ていない。低腫瘍量の初発進行期 FLに対して R併用化学療法後の R維持療法の意義を評価した臨床試験の報告はない。さらに現時点ではわが国では Rの維持療法はいかなる腫瘍量に対しても保険適応が認められていな

い。

−臨 床 血 液−

204（1750）

図 4 フランスの 16施設でリツキシマブ単独治療を初期治療として受けた GELF の規準で低腫瘍量（本文 CQ1解説 2.参照）をもつ II・III・IV期濾胞性リンパ腫患者 49 名の第 II 相試験の PFS 長期観察結果（文献 25より引用）

プライマリー・エンドポイントである day 50の全奏効割合 overall response rate (ORR）は 73％，（完全奏効［CR]+不確定完全奏効［CRu］）割合は 13％で，PFS 中央値は 23.5ヶ月であった。診断から治療まで5ヶ月未満の 18∼75 歳の患者が対象であったので，診断から治療まで無治療経過観察が十分に行われたう

えで治療介入が開始された患者が試験対象ではなかっ

た。治療介入の適応については言及がなかった。

図 5 1873∼2004 年に診断され，データベース解析されたI・II期濾胞性リンパ腫患者 6,568名の初期治療に外部照射ありなしでの NHL 特異的生存（disease-specificsurvival; DSS）（文献 27より引用）HR：ハザード比，RT：放射線治療。5，10，15，20 年次 DSSは，非 RT群では，それぞれ，81，66，57，51％であったのに対し，RT群では，それぞれ，90，79，68，63％（ハ ザ ー ド 比 0.61； 95％ 信 頼 区 間［CI］，0.55∼0.68；p?0.0001）であった。多変量解析で RT初回治療が，DSS（p?0.0001，Coxハザード比 0.65；95％ CI，0.57∼0.72）において独立した予後良好因子であった。リンパ腫が最大の死因であった（52％）。初回治療に RT を受けているのは 34％に過ぎなかった。I・II 期グレード 1，2 の FL は進行するまで無治療経過観察するよりも，最初から RTを施行したほうが DSSを改善する。米国において限局期低悪性度リンパ腫患者に対してもっと RTを用いて，数千人単位のリンパ腫による死亡を防ぐべきであると結論づけら

れた。

CQ 5．FL初回再発時の治療選択としては何が勧められるか

推奨グレード：カテゴリー 2A治療選択肢として様々な方法があり，その優劣につい

ては比較検討した第 III相試験で論文として公表されたものは存在しない。

解説

FLの初回再発時の治療選択肢は優劣が不明であるが，以下に示すものがあげられる。

① 無治療経過観察

② 低腫瘍量の患者では R単独33)

③ R抵抗例ではベンダムスチン単独34)(図 6)35)。あるいは R+ベンダムスチン（図 7)36)

④ R+フルダラビン37)。フルダラビンを含む多剤併

用化学療法における R併用の有無の比較試験で，マントル細胞リンパ腫では全生存で差がみられた

のに対し，FLでは全生存では差がなく無増悪生存でのみ化学療法単独との有意差があった37)。

⑤ 先行治療がアントラサイクリンを含まないレジメ

ンの場合，R-CHOP療法38)

⑥ Rを併用したその他の併用化学療法⑦ 限局再発で照射可能である場合，放射線治療

⑧ Radioimmunotherapy (RIT)39)。初回再発時のほうが，それ以降の再発時よりも，より良い完全奏

効割合・奏効期間が期待される40)。なお，Rを併用しない化学療法後の完全奏効・部分奏効が得ら

れた例にのみ RITによる地固め療法の有効性を示唆するエビデンスがある41)が，Rを併用した化学療法による初回治療後では，その有用性は示さ

れていない。RITは本邦では再発・再燃例でのみ適応があり，初回治療に対する奏効後，引続いて

地固め療法として用いる保険適応はない。

CQ 6．FL における自家移植の適応は up-front で行うべきか

推奨グレード：カテゴリー 4（カテゴリー 1相当）FLにおいて，自家移植は初回治療に奏効した後に引

続き up-frontで行うべきではない。解説

初回治療に奏効した後に引続き up-frontで行うべきではない42∼46)。その理由として，二次がんの発生が増加

することが報告されている43, 45, 46)。R導入後の現在において，自家移植を何度目の再発時に施行すべきかは不明

である。

R導入以前には，再発例に対して，通常量の化学療法に比較して大量化学療法（high-dose chemotherapy:

HDC）が全生存期間を延長するとされたが，R の導入により自家移植以外の再発後の治療成績も向上した47)

（カテゴリー 2A）。ただし，この結果は Rを含まない化学療法が初回治療として行われた患者に基づく結果で，

また全生存期間は再発時を起点としており，診断時から

の全生存期間ではなかった47)。また，初回治療中に Rの投与をうけた患者においても，再発時に Rを併用した自家移植が再発以後の全生存期間を延長することが示

された48)。現時点では自家移植は PFSを延長する治療選択肢の一つと考えられる。

CQ 7．再発 FL患者に対して自家移植と同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stemcell transplantation; allo-HSCT）はそれぞれ妥当な治療選択肢であるか

推奨グレード：カテゴリー 2A自家移植と同種移植では後者のほうが治療関連死は高

いが再発が少ない。このため両治療間で生存においては

差がなく，両者とも選択肢となりうる。

解説

自家移植と同種移植では後者のほうが治療関連死は高

いが再発が少ない。このため両治療間で生存においては

臨 床 血 液 54：10

205（1751）

図 6 ベンダムスチン単剤で治療を受けたリツキシマブ抵抗

性濾胞性リンパ腫（グレード 1∼3）または組織学的進展例 76 名（14 施設）での第 II 相試験結果の PFS（文献 34より引用）ベンダムスチンは 120 mg/m2連日 2日を 21日サイクルで，奏効が得られているまたは安定 stable diseaseである限り，6サイクルまで継続，さらに，進行あるいは許容されない毒性が出るまで，6サイクルまで追加可能とされた。プライマリー・エンドポイントは

ORR，セカンダリー・エンドポイントは安全性，PFS，奏効期間。ORR は 77％（CR 割合 15％，CRu 割合19％）で，試験開始前に予想された 35％を上回っていたが，PFS 中央値 7ヶ月（95％CI，6∼9ヶ月），奏効期間中央値 7ヶ月（95％CI，5∼10ヶ月）と短かった。

差がない49∼52)。従来再発が比較的多いとされてきた自

家移植例でも最近生存曲線のプラトーが示されるように

なった46, 53)。しかし，二次がん特に tMDS/AMLの増加が問題とされている。いずれもシクロホスファミド大量

+全身照射が前処置に用いられていた46, 53)。

骨髄非破壊的（Reduced-intensity conditioning: RIC）造血幹細胞移植の導入により，治療関連死が減った54)

結果，自家移植よりも同種移植のほうが良いとの報告が

ある55)(カテゴリー 2B）。しかしこれは，ヒト主要組織適合性抗原（human leukocyte antigen: HLA）一致同胞がいる場合には同種，いない場合には自家移植を受けた

比較試験で，患者集積ペースが遅く早期中止となった臨

床試験のデータである。RICが同種移植の中で標準治療になりつつあるが，Center for IBMTRのレジストリー・データから，多変量解析により，RICに比べ骨髄破壊的造血幹細胞移植でより再発が少ないという報告がある56)

(カテゴリー 2B）。ただし，両者間で PFS, OSとも統計学的に有意差はなく，RIC群では比較的高齢者が多く，診断から移植までの期間が長かった57) ことから，両者

間の優劣の判断は困難である。

European Group for Blood and Marrow Transplantationのレジストリー・データから，HLA適合非血縁者間の同種移植では 3年全生存割合 51％，3年無増悪生存割合47％，1年次の無再発死亡率は 30％と報告された57)(カ

テゴリー 2B）。以上より，同種移植は若年者で，再発を

繰り返す患者，奏効期間の短い患者での治療選択肢のひ

とつと考えられている。

おわりに

R時代における濾胞性リンパ腫患者は，R + 化学療

法あるいは R単独に対する奏効期間によって，大別されることであろう。再発を繰り返す患者もいるので，将

来の後治療に累を及ぼすような治療を避けていくべきと

される。万が一，HTを誘発するような治療，二次がんを誘発するような治療が存在するならば，最も回避すべ

き治療ということになる。Watch and waitできる患者を選択するには熟練を要するといえよう。

著者の COI（conflicts of interest）開示：渡辺隆；講演料（中外

製薬株式会社，全薬工業株式会社，エーザイ株式会社）

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−臨 床 血 液−

206（1752）

図 7 リツキシマブ併用ベンダムスチン治療を受けた再発低

悪性度 B細胞またはマントル細胞リンパ腫 66名に対する第 II相試験の PFS（文献 36より引用）最後の効果判定時に病勢の進行なく生存または解析時

追跡調査不能例は打切り扱い。day 1にリツキシマブ，day 2，3 にベンダムスチン 90 mg/m2を 28 日ごと4∼6 サイクル投与された。プライマリー・エンドポイントの ORRは 92％（CR割合 41％，CRu割合 14％）ただし，リツキシマブ不応例は試験の対象から除外さ

れていた。観察期間中央値 20ヶ月（範囲 19∼22ヶ月）で，PFS中央値は 23ヶ月（95％CI，20∼26ヶ月）であった。

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