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EGFR-TKI 耐药后治疗策略. 靶向药物的耐药 : 一个严峻的临床问题. 理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略. 原发性耐药 使用 EGFR-TKI 后未曾出现过临床获益 7-13% EGFR 基因敏感突变 NSCLC 患者一线 TKI 治疗无获益. EGFR-TKI 耐药机制 EGFR-TKI 原发性耐药机制. 肺腺癌驱动基因. “ 驱动基因 ” 不断完善中 , 近一年又发现了 ROS1, RET 融合基因. - PowerPoint PPT Presentation
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ONC-1207-IR-0216
EGFR-TKI 耐药后治疗策略
ONC-1207-IR-0216
靶向药物的耐药靶向药物的耐药 :: 一个严峻的临床问题一个严峻的临床问题
Disease Stage Drug Median TTP Reference
CML Blast crisis Imatinib ~ 10mos Sawyears et al, ‘02 (‘response duration’)
GIST Advanced Imatinib ~ 17mos Heinrich et al, ‘04(‘event-free survival)
Lung Advanced Gefitinib/Erlotinib ~ 9-10mos Mitsudomi et al ‘09
Rosell et al ‘12
Lung Advanced Crizotinib ~ 10 mos Camidge et al ‘11
Melanoma Advanced Vemurafenib ~ 7 mos Sosman et al ‘12
理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略
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EGFR-TKIEGFR-TKI 耐药机制耐药机制EGFR-TKIEGFR-TKI 原发性耐药机制原发性耐药机制
原发性耐药 使用 EGFR-TKI 后未曾出现过临床获益 7-13% EGFR 基因敏感突变 NSCLC 患者一线 TKI 治疗无获益
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肺腺癌驱动基因肺腺癌驱动基因
Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al
“驱动基因” 不断完善中 , 近一年又发现了 ROS1, RET 融合基
因
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鳞癌也揭开了神秘的面纱鳞癌也揭开了神秘的面纱NSCLCNSCLC 基因表型 基因表型 -- 西方肺鳞癌西方肺鳞癌
Paul K. Paik J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7505)
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初治患者需要进行初治患者需要进行 EGFREGFR 突变检测突变检测
NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南 ( 中国版 )2011 年第一版 .NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南 ( 中国版 )2011 年第一版 .
IV 期肺癌在开始治疗前,建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体 (EGFR) 是否突变的检测,根据 EGFR 突变状况制定相应的治疗策略
—— 《原发性肺癌诊疗规范 (2011 年版 ) 》
IV 期肺癌在开始治疗前,建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体 (EGFR) 是否突变的检测,根据 EGFR 突变状况制定相应的治疗策略
—— 《原发性肺癌诊疗规范 (2011 年版 ) 》
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EGFR-TKIEGFR-TKI 耐药机制耐药机制EGFR-TKIEGFR-TKI 原发性耐药机制原发性耐药机制EGFR-TKIEGFR-TKI 获得性耐药机制获得性耐药机制
继发性耐药 接受 EGFR-TKI 治疗后曾经出现疗效(肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等)而后又恶化 将发生于所有 EGFR 基因敏感突变且 TKI 初始治疗有效的NSCLC 患者
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激酶抑制剂获得性耐药的机制激酶抑制剂获得性耐药的机制
Modified from Lovly & Pao 2012. Sequist, ASCO 2012
癌基因依赖性:继发位点突变( 剪切异构体 )
癌基因依赖性:基因扩增
癌基因非依赖性:旁路追踪 ( 激酶、生长因子 )
克唑替尼
突变
增大肿瘤的再次活检
克唑替尼治疗增大
肿瘤
耐药肿瘤的分子学分析
生长与存活信号
治疗进展型疾病的策略
ALK 扩增
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EGFR-TKIEGFR-TKI 获得性耐药后的治疗获得性耐药后的治疗
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EGFR-TKI 联合化疗
第三代 EGFR-TKI
第二代 EGFR-TKI 联合西妥昔单抗
化疗
第二代 EGFR-TKI 联合cMET 抑制剂
第二代 EGFR- TKI 联合 HDAC 抑制剂
第二代 EGFR- TKI联合 IFGF1R 抑制剂
EGFR-TKI
如何处理 EGFR突变型 NSCLC
的获得性耐药
Pao et al. 2010.
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耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择
化疗再次尝试 TKI
新靶点药物
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耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择
化疗再次尝试 TKI
新靶点药物
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EGFR EGFR 一线一线 IRESSAIRESSA 治疗后二线化疗缓解率治疗后二线化疗缓解率
73.7
30.7
58.5
28.8
0
20
40
60
80
易瑞沙 卡铂/紫杉醇
总体
缓解
率(%
)
一线
二线
一线 二线
Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.
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哪种化疗更好? 哪种化疗更好? NEJ002NEJ002 :: EGFR-TKIEGFR-TKI 与铂类对与铂类对OSOS 的影响的影响
EGFR-TKI+/ 铂类 + (n=186)EGFR-TKI+/ 铂类 - (n=40) P=0.462
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
0
20
40
60
80
100
总生
存 (
%)
自随机入组时间 ( 天 )
中位 OS27.7 个月25.9 个月
Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.
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NEJ002NEJ002 :其他标准药物对:其他标准药物对 OSOS 的影响的影响
EGFR-TKI+/ 铂类 +培美曲赛 / 多西他赛
(n=81)
中位 OS35.8 个月 vs. 23.4 个月P<0.001
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
0
20
40
60
80
100
总生
存 (
%)
自随机入组时间 ( 天 )
EGFR-TKI+/ 铂类无培美曲赛 / 多西他赛
(n=105)
Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.
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耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择
化疗再次尝试 TKI
新靶点药物
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TKI Re-challenge TKI Re-challenge 两种模式两种模式
EGFR-TKI EGFR-TKI( 原药 or 换药 )
PD
EGFR-TKI EGFR-TKI( 原药 or 换药 )
CT
PD
PD
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再次再次 EGFR-TKIEGFR-TKI 的研究汇总的研究汇总
第一作者 N TKI1 CT TKI2 ORR (%) DCR (%) TTP/PFS ( 月 ) MST ( 月 )
Grossi 15 E G 0 40 3.4 NR
Lee 23 G - E 4.3 8.7 1 例 PR 6.21 例 SD 7.8 NR
Cho 21 G - E 9.5 28.6 2 5.2
Asahina 16 G + G 0 44 2.5 14.7
Watanabe 11 G G/E 9 73 3.4 7.3
Tomizawa 20 G + G 25 65 NR 10
Sim 16 G E 6.2 25.0 1.7 NR
Hata 125 G E 9 44 2.0 11.8
安同彤 71 G/E G/E 7 43.7 2 NR
张子瑾 12 G - E 0 75 6.0 NR
Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤 . 中国肺癌杂志 2011; 张子瑾 . 中国医学科学院学报 2010
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以往以往 EGFR-TKI EGFR-TKI 获益者再次使用获益者再次使用 TKITKI 更有更有效效
以往吉非替尼疗效
Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007
50.0
75.0
0.0
17.6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
RR DCR
SD
无SD
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再次使用再次使用 EGFR-TKIEGFR-TKI 前接受过化疗者疗效更好前接受过化疗者疗效更好
25.0
72.0
9.0
44.0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
RR DCR
患者
(%
)
再次 TKI 治疗前有化疗 (n=32)
全组 (n=125)
Hata A, et al. Lung Cancer 2011
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根据来自上海市胸科医院的数据,评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性
既往 G 疗效 (%) E 疗效 (%)
PR 5 (25) 0 (0)
SD 9 (45) 7 (35)
PD 6 (30) 13 (65)
PFS 277 天 31 天
总计 SD
突变 + 10 5
突变 - 5 0
Chinese Medical Journal 2011
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吉非替尼治疗失败后两种模式的 OS 比较
Chinese Medical Journal 2011
(8.5m vs. 4.2m, P=0.146)(8.5m vs. 4.2m, P=0.146)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
05 10 15 20
时间 ( 月 )
再次给药前无治疗再次给药前有治疗
生存
率
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耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择
化疗再次尝试 TKI
新靶点药物
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EGFR-TKIEGFR-TKI 获得性耐药的基因表现获得性耐药的基因表现
Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);
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针对耐药靶点的治疗策略针对耐药靶点的治疗策略机制 策略T790M Combination EGFR inhibitors
T790M-specific TKIsMEK+PI3K inhibitorsHsp90 inhibitors
C-MET amplification
EGFR+c-MET inhibitors
SCLC transformation
Platinum/etoposide +/- EGFR TKI
PIK3CA EGFR+PI3K inhibitors
unknown Combination EGFR inhibitors Hsp90 inhibitors
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EGFREGFR 突变患者 突变患者 EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药的主要机制获得性耐药的主要机制
转移增殖 / 成熟 存活 / 凋亡 血管生成
MAPK
MEK
基因转录细胞周期进展
PI3-K
RAS RAFSOS
GRB2
PTEN AKT STAT
KpY
M
G1S
pY
pYK
EGFR
G2
HER1
T790M (50-60%)
逃亡通路
HGF/ cMET(20%)
HER3IGFR
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EGFREGFR 获得性耐药治疗:针对获得性耐药治疗:针对 T790MT790M
不可逆抑制 EGFR BIBW 2992 (Afatinib)
PF299804
HKI-271, etc
联合 EGFR-TKI 与 EGFR- 单抗
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不可逆的不可逆的 TKI (TKI ( 泛泛 HERHER 抑制剂抑制剂 ))
Neratinib (HKI-272)
治疗 TKI 耐药患者: RR 2% , PFS 15 周 (Sequist, JCO 2010)
阿法替尼 (BIBW-2992)
治疗 TKI 耐药患者: RR 7% , PFS ~13 周 (Miller, Lan Onc 2012)
Dacomitinib (PF-299804)
治疗 TKI 耐药患者: RR 7% (Janne ASCO 2009)
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阿法替尼阿法替尼 + + 西妥昔单抗:西妥昔单抗: IIII 期临床研究期临床研究
厄洛替尼治疗后疾病进展 (RECIST)
IIIB/IV 期肺腺癌接受厄洛替尼 >3 个月
RECIST评价:厄洛替尼治疗后 PR 或 CR 的患者或EGFR外显子 19 或 21 突变
EGFR 突变与 MET 扩增的患者 PD 后病灶活检
停止厄洛替尼治疗 2周接受阿法替尼40mg/d PO ,治疗 2周
阿法替尼 40mg PO每日并联合西妥昔单抗每 2周静脉用药(I 期临床研究的剂量 )
Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.
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阿法替尼阿法替尼 // 西妥昔单抗西妥昔单抗
Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.
70605040302010
0-10-20-30-40-50-60-70-80-90
-100
0 164 8 12 20 24 28 32 36 40 44 48
自基
线减小
的最
大比例
(%
)
T790M+ T790M- 无突变 无价值
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通过通过 METMET 扩增引起的扩增引起的 TKITKI 耐药耐药对照
(%
)
对照 吉非替尼
吉非替尼
吉非替尼浓度
Engelman et al. Science 2007; 316:1040.
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METMET 抑制剂的临床研究抑制剂的临床研究 ARQ-197 :特异性 MET 抑制剂
厄洛替尼 +/-ARQ-197 治疗既往未接受 TKI 治疗患者的随机 II 期研究显示联合组有 PFS 获益,但研究设计并不非针对 EGFR 突变或 EGFR TKI 获得性耐药 (Sequist, JCO 2011)
Met-mab ,抗 MET 的单组单克隆抗体 厄洛替尼 +/-Met-Mab 治疗既往未接受 TKI 治疗患者的随机 II 期研究显示联合
组有 PFS 获益,但研究设计并不非针对 EGFR 突变或 EGFR TKI 获得性耐药 (Spigel, ASCO 2011)
XL-184 :抑制 MET+RET+VEGF 的 TKI
厄洛替尼 +/-XL-184 治疗 TKI 耐药患者的随机 II 期研究已经完成,但尚未报告
克唑替尼:抑制 ALK ,也抑制 MET( 和 ROS!)
克唑替尼治疗 MET 扩增患者有效,但尚不清楚其对 TKI 耐药的 EGFR 突变且MET 扩增患者的疗效
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克服克服 EGFR TKIEGFR TKI 耐药的治疗策略耐药的治疗策略(进行中的研(进行中的研究)究)
机制 策略 临床研究 ( 例 )
T790M
EGFR 抑制剂的联合T-790M特异性 TKIMET+PI3K 抑制剂Hsp90 抑制剂
阿法替尼 + 西妥昔单抗CO-1686, AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922
C-MET 扩增 EGFR+c-MET 抑制剂 厄洛替尼 + 克唑替尼Dacomitinib+ 克唑替尼
SCLC 转化 铂类 / 依托泊苷 +/-EGFR TKI 无
PIK3CA EGFR+PI3K 抑制剂 吉非替尼 +BKM120厄洛替尼 +GDC-0941
未知 EGFR 抑制剂联合Hsp90 抑制剂
阿法替尼 + 西妥昔单抗厄洛替尼 +AUY922
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总结总结 -- 临床实践临床实践
指南中指出一线选择了 EGFR-TKI ,进展后可选择含铂两药方案化疗
其他 ? ……
停止吉非替尼,开始化疗 化疗后再次尝试吉非替尼治疗? 继续吉非替尼治疗,加用化疗 ?
停止吉非替尼治疗,开始其他试验性靶向治疗 ?
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谢谢谢谢