Aus dem Institut für Pathologie der Albert- Ludwigs- Universität

Freiburg im Breisgau Geschäftsführender Direktor: Prof. Dr. M. Werner

Eine Evaluation der EBUS/EUS-TBNA-Zytologie unter Berücksichtigung der Histologie am Institut für Pathologie

der Universität Freiburg (07/2007-06/2010)

INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades

der Medizinischen Fakultät der Albert- Ludwigs- Universität

Freiburg im Breisgau

Vorgelegt 2012 von Liliana Boisdur

geboren in Lviv

Dekan: Professor Dr. Dr. h.c. mult. Hubert Erich Blum

Erstgutachter: Professor Dr. Dr. h.c. Nikolaus Freudenberg

Zweitgutachter: Professor Dr. Bernward Passlick

Jahr der Promotion 2013

1

Inhaltsverzeichnis Seite

1. Einleitung 3

1.1. Unklare mediastinale Raumforderungen: Etappen der Untersuchung 3

1.2. Die Geschichte der EUS- und EBUS-TBNA 4

1.3. Klassifikation der Lymphknoten im Mediastinum 8

1.4. Unterschiedlichen Erreichbarkeiten der mediastinalen LK mit MSK, EUS und EBUS 10

1.5. Fragestellung 12

2. Material und Methoden 13

2.1. Computer-Datenbank PathPro: Zytologische und histologische Befunde 13

2.2. Entnahme- Methoden 13

2.2.1. EBUS-TBNA 13

2.2.2. EUS-TBNA 15

2.2.3. TBNA blind 16

2.3. Zytologische Methoden: konventionelle und Dünnschichtzytologie 17

2.4. Rapid On-Site-Evaluation (ROSE) 19

2.5. Klassifizierung der Daten nach zytologischem Befund 20

3. Ergebnisse 21

3.1. Gesamtspektrum: EBUS/EUS/TBNA blind 21

3.2. Jahresprofile von zytologischen Ergebnissen 23

3.3. Zytologischer LK-Befund ohne Tumorzellen bei histologischem Tumornachweis

extranodal 25

3.4 . Zytologische Diagnose „Unklares Zellbild“ 26

3.5 Lungentumoren 29

3.5.1. Verteilung der Tumortypen 29

3.5.2. Klinische Indikationen für EBUS/EUS-Untersuchungen 30

3.5.3. Vergleich zytologischer Ergebnisse bei histologisch nachgewiesenem extranodalen

Lungentumor (Untersucher 1/Untersucher 2) 31

3.5.4. Fragestellung „Verdacht auf Bronchialkarzinom“: zytologische Ergebnisse 33

4. Diskussion 35

4.1 Minimal-invasiven Methoden EBUS- und EUS-TBNA: Probleme und Überblick 35

4.2. Einfluss von ROSE bei Entwicklung der EBUS/EUS –Lernkurven 37

4.3 Das Thema der fehlerhaften Ergebnisse 39

4.4 Korrelation zwischen klinischem Verdacht auf BC und zytologischer Diagnose 40

4.5. EBUS/EUS bei anderen Malignomen und gutartigen Veränderungen 41

4.6. Gesamtspektrum Lungentumoren: Vergleich mit Literatur 42

2

5. Zusammenfassung 43

6. Literaturverzeichnis 44

Danksagung 49

Lebenslauf 50

3

1. Einleitung

1.1. Unklare mediastinale Raumforderungen: Etappen der Untersuchung

Bei Patienten mit Verdacht auf Lungentumor ist die Präsenz von mediastinalen

Lymphknotenmetastasen determinierend für Prognose und Therapie.

Insbesondere die frühen Stadien der Erkrankung erfordern ein exaktes

Tumorstaging zur Prüfung der Resektionsfähigkeit. Neben dem Tumorstadium ist

zum Zeitpunkt der Erstmanifestation die histologische Klassifikation prognostisch

entscheidend, wobei die Unterscheidung zwischen nichtkleinzelligen und

kleinzelligen Karzinomformen wegweisend für das therapeutische Vorgehen ist.

Besonderes Gewicht dabei hat die präzise Analyse der mediastinalen

Lymphknotenstationen bei Patienten mit nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen,

da Übereinstimmung herrscht, dass bei Tumorbefall kontralateraler Lymphknoten

(Stadium N3) eine operative Therapie nur in Ausnahmefällen sinnvoll ist

(Fritscher-Ravens und Pforte, 1999). Unbestritten besteht eine

Operationsindikation in den frühen, nicht metastasierten Krankheitsstadien (UICC

I und II), während im Stadium III die Chirurgie, kombiniert mit adjuvanten oder

mit neoadjuvanten Therapieansätzen, mit einer alleinigen Radiochemotherapie

konkurriert (Eggeling und Passlick, 2005). Gleichfalls ist bei anderen Tumoren

des Mediastinums, wie bei einem Lymphom oder einem Keimzelltumor, eine

diagnostische Abklärung erforderlich, um je nach vorliegender Entität,

unterschiedliche Therapieoptionen ergreifen zu können (Dango et al., 2009).

Die traditionelle Diagnostik bei Verdacht auf Lungentumor folgt einem

Stufenschema: Bronchoskopie, thorakoabdominelle CT sowie

Abdomensonographie (Eggeling und Passlick, 2005).

In den letzten Dekaden wurden neuere Methoden des Stagings, solche wie

Magnetresonanz (MRT), aber vor allem integrierte Fluorodesoxyglukose (FDG)-

Positronenemissionstomographie (PET) und Computertomographie (CT) als PET-

CT (Fusion von Bildgebung und Metabolismus) eingeführt. Dazu kommen die

Verfahren zur Gewinnung von Gewebeproben für zytologische und histologische

Untersuchungen (Vilmann et al., 2009). Die Optionen für eine Gewebediagnostik

beinhalten die computertomographisch gesteuerte perkutane Biopsie, die

transbronchiale Nadelaspiration (TBNA), die Mediastinoskopie (MSK), die

4

Mediastinotomie oder die Thorakoskopie und als letztes die Probethorakotomie

(Frischler-Ravens und Pforte, 1999; Vilmann et al., 2009). Die MSK und ihre

Variationen gelten weltweit als diagnostischer Standard (Wallace et al., 2008).

Die perkutane transthorakale Biopsie (PTNB) und die transbronchiale Nadel-

Biopsie (TBNA) sind, laut Literatur, lediglich gering spezifischer und sensitiver

(Kramer und Groen, 2003).

Die Sensitivität der transtrachealen/transbronchialen Biopsien hängt vor allem

von der Größe und der Lage des Lymphknotens ab und reicht von 50 bis 86

Prozent bei Lymphknoten, die parahilär und/oder subkarinal gelegen sind und

eine Größe von mehr als einen Zentimeter zeigen (Frischler-Ravens und Pforte,

1999). Die transthorakale Nadelbiopsie, CT- oder sonographisch gesteuert, kann

eine Sensitivität von bis zu 94 Prozent erreichen, findet aber Limitierungen

wegen der Lokalisation der Lymphknoten (Fritschler-Ravens, Pforte, 1999).

Das Sicherheitsprofil der invasiven Methoden, insbesondere MSK, variiert stark

und ist, laut Literatur, mit einer Morbiditätsrate von bis zu 2,5 Prozent, auch in

Zentren mit besonders einschlägiger Erfahrung, belastet. Vereinzelte Todesfälle

wurden beschrieben (Fritschler-Ravens und Pforte, 1999). Zu den wesentlichen

Komplikationen zählen Infektionen, Nachblutung, Pneumothorax und Verletzung

des N.laryngeus recurrens sowie als Spätfolge das Risiko einer Implantations-

Metastase.

Diagnostischer Aufwand und Risiko werden bei der Mediastinoskopie und

Thorakoskopie durch eine notwendige Allgemeinnarkose erhöht. Daher ist die

Aussagekraft dieser Methoden dem Komplikationsrisiko gegenüber zu stellen, das

für die individuelle Vorgehensweise berücksichtigt werden muss (Khoo und Ho,

2010).

1.2 Die Geschichte der EUS- und EBUS-TBNA

In der letzten Dekade wurde das diagnostische Spektrum bei Bronchialkarzinom

und unklaren Raumforderungen im Mediastinum durch die endoösophageal

gesteuerte Feinnadelaspirationszytologie (endoscopic ultrasound transbronchial

needle aspiration = EUS-TBNA) und die endobronchial gesteuerte

Feinnadelaspirationszytologie (endo-bronchial-ultrasound = EBUS-TBNA)

erweitert.

5

Abbildung 1: Lineare ösophageale (oben, Pentax FG 34 UX) und bronchiale

(unten, Olympus BF UC 160 F) Echo-Endoskope (nach Annema und Rabe, 2006,

modifiziert)

EUS-TBNA: Die Anwendung von Endosonographie liegt zeitlich nahe der

Einführung des Ultraschalls in die medizinische Diagnostik. Von der blinden

radialen Endosonographie, vorgestellt vom Wild und Reid im Jahr 1957, dauerte

es bis Ende der 70er Jahre, bis ein flexibles radiales Endoskop eingeführt wurde

(Dietrich, 2008). Damit konnte die Vorstellung, die hochauflösende Ultraschall-

Transducer unter endoskopischer Kontrolle möglichst nahe an einem Zielorgan

bzw. einer Zielstruktur zu platzieren, realisiert werden (Kapfer, 2007). Anfang der

1990er Jahre kam es zur Anwendung eines Echoendoskops mit elektronischem,

longitudinal angeordneten Konvexschallkopf (Abbildung 1, oben), was eine „real-

time“-Beobachtung bei einer endosonographischen Punktion ermöglichte (Kapfer,

2007). Nur Ultraschallkriterien, wie Form, Größe, Demarkierung und

Echospektrum, reichten nicht aus, um benigne von malignen LK-Läsionen zu

unterscheiden. Zeitnahe wurde die endosonographisch gesteuerte

Feinnadelbiopsien bei mediastinalen Läsionen im oberen Gastrointestinaltrakt

entwickelt (Fritschler-Ravens und Pforte, 1999; Cameron et al, 2010). Hier kann

die Nadel im Ultraschallbild gesehen werden, und somit wird eine EUS-gesteuerte

Echtzeit-Intervention ermöglicht (Kapfer, 2007). Die Entwicklung des linearen

Echo-Endoskops eröffnete neue diagnostische Möglichkeiten für Patienten mit

unterschiedlichen Erkrankungen im Mediastinum. Sogar Lymphknoten, die kleiner

als 4 mm sind, können damit untersucht werden (Annema und Rabe, 2006).

6

Abbildung 2: Schematische Darstellung der Probentnahmen aus mediastinalen

Lymphknoten mittels EUS-TBNA (modifiziert nach Annema, 2009)

EBUS-TBNA: Die endobronchiale ultraschallgestützte Feinnadelaspiration (EBUS-

FNA) (Abbildung 1 (unten) und Abbilddung 3) ist eine Weiterentwicklung der

transbronchialen Nadelaspiration (TBNA), die schon seit 1940 zur Diagnostik

pulmonaler Tumoren und mediastinaler Lymphknoten eingesetzt wurde (Cameron

et al., 2010). Die TBNA selbst, initial mit starrem Bronchoskop, wurde von dem

argentinischen Chirurgen Eduardo Schiepatti beschrieben (Cameron et al., 2010).

Unabhängig davon wurden auch in Europa ähnliche Techniken beschrieben und

perfektioniert. Die flexible Bronchoskopie mit konsekutiver Nadelaspiration wurde

durch Ko Pen Wang in den späteren 1970er und früheren 1980er Jahren

beschrieben - so wurde die moderne TBNA als Wang-Nadel-Aspiration bekannt.

Jedoch stellte die blinde TBNA einige Nachteile vor: bei fehlendem „real time

monitoring“ und der Mobilität der mediastinalen Lymphknoten zeigte sie eine

unzureichende Sensitivität, eine Abhängigkeit von der Prävalenz mediastinaler

Metastasen und von der Erfahrung des Untersuchers (Annema und Rabe, 2006;

Rintoul et al., 2005). Zudem war die Reichweite der Methode auf bestimmte

Lymphknotenstationen (4L, 4R und Station 7) sowie auf die Lymphknoten >2 cm

Größe begrenzt (Cameron et al., 2010). Mit Einführung des endo-bronchialen

Ultraschalls ab Ende 1999/Anfang 2000 kam es zu einem diagnostischen

7

Sprung (Ioncica et al., 2010). Die ersten Publikationen mit endobronchial-

ultraschallgestützten Feinnadelaspirationen (EBUS-FNA) wurden im Jahr 2003

veröffentlicht (Herth et al., 2003; Krasnik et al., 2003). Am Anfang wurde der

Lymphknoten zwar sonographisch dargestellt, jedoch blind punktiert, da die

Ultraschallsonde während der Punktion aus dem Bronchoskop entfernt werden

musste (Sperling, 2010). Die Punktion unter sonographischer Sicht (Abbildung

3) wurde durch Herth im Jahr 2006 weiterentwickelt (Herth und Eberhardt,

2006).

Abbildung 3: Schematische Darstellung der Probentnahmen aus mediastinalen

Lymphknoten mittels EBUS-TBNA (modifiziert nach Tomsing, 2010)

Beide Methoden sind minimal invasiv und erlauben eine kontrollierte Aspiration

eines Materials aus den mediastinalen Lymphknoten und zentral lokalisierten

Lungentumoren. Dabei können, bei Nachweis von Lymphknotenmetastasen,

chirurgische Interventionen immer öfter vermieden werden. Zusätzlich kann das

Staging im gleichen Schritt durchgeführt werden (Annema et al., 2006). Diese

minimal-invasiven endoskopischen Methoden, insbesondere die EUS-TBNA,

ermöglichen eine ambulante Untersuchung unter Analgosedierung und lokaler

Anästhesie – im Gegensatz zur Mediastinoskopie (MSK) - die stets Operationssaal,

Zeit und Allgemeinanästhesie verlangt.

8

1.3 Klassifikation der Lymphknoten im Mediastinum

Für das Durchführen von EBUS- und EUS-TBNA sind die Kenntnisse der

Anatomie vom Mediastinum, insbesondere der Lymphknotenstationen,

unentbehrlich. „Die Lungen besitzen ein gut entwickeltes, für die Abwehrleistung

wichtiges System von Lymphgefäßen und Lymphknotenstationen. Über hiläre und

mediastinale Lymphknoten, die in Verbindung mit den zervikalen

Lymphknotenstationen stehen, erreicht die Lymphe den Ductus thoracicus bzw.

Ductus lymphaticus dexter und schließlich das venöse Blutsystem“ (Sperling,

2010).

Eine Lymphknotenklassifikation (Unterteilung in 14 Gruppen) wurde in den

1970er Jahren durch den japanischen Wissenschaftler Tsuguo Naruke und seine

Arbeitsgruppe entwickelt (Naruke et al., 1978). Mountain modifizierte das

Naruke-Schema, das aktuell eine Grundlage der TNM-Klassifikation der

international gültigen Stadieneinteilung darstellt. Eine Zuordnung der befallenen

Lymphknoten zu den verschiedenen Gruppen (N1, N2, N3) beruht auf der

genauen Analyse vorhandener Daten zur Prognose der verschiedenen Stadien

(Mountain und Dresler, 1997).

Die Klassifikation der intrathorakalen Lymphknoten im Mediastinum

(entsprechend dem TNM-Atlas) in 14 Gruppen (Sinn et al., 2003) sieht, wie folgt,

aus:

Mediastinale Lymphknoten (N2 - LK)

(1) höchste (oberste) mediastinale LK

(2) paratracheale (obere paratracheale) LK

(3) prätracheale LK

(3 a) vordere (anteriore) mediastinale Obere mediastinale LK

(3 b) retrotracheale (hintere) mediastinale LK

(4) tracheobronchiale (untere paratracheale)(incl. sog. Azygoslymphknoten) LK

(5) subaortale (Lymphknoten im Aortenfenster)

(6) paraaortale (Lymphknoten an Aorta ascendens oder phrenische Lymphknoten)

Aortale LK

(7) subkarinale LK

(8) parösophageale (unter Carina) Untere mediastinale LK

9

(9) Lymphknoten im Lig. pulmonale

Peribronchiale und hiläre Lymphknoten (N1-LK)

(10) hiläre (am Stammbronchus) LK

(11) interlobäre Hiläre LK

(12) lobäre LK

(13) segmentale peribrochiale LK

(14) subsegmentale LK

In der Abbildung 4 sind diese 14 Gruppen, die jenen des Naruke-Schemas und

der Klassifikation der American Thoracic Society entsprechen, dargestellt.

Abbildung 4. Schematische Darstellung der regionalen Lymphknotenstationen

zum Staging von Lungenkrebs (modifiziert nach Smithuis, 2010)

10

1.4. Die unterschiedlichen Erreichbarkeiten der mediastinalen LK mit MSK, EUS und EBUS.

Die Reichweiten von MSK, EUS und EBUS unterscheiden sich aufgrund

anatomischer und technischer Besonderheiten. Durch die konventionelle

(zervikale) Mediastinoskopie mit Gewebeentnahme ist eine Beurteilung

vergrößerter paratrachealer und tracheobronchialer sowie ventraler

Bifurkationslymphknoten möglich (LK 2L, 2R, 4L, 4R, und der vorderen LK-

Station 7 (Abbildung 5) (Detterbeck et al., 2007; Smithuis, 2010). Die

raumfordernden Strukturen des vorderen Mediastinums und das aortopulmonale

Fenster sind lediglich durch eine anteriore Mediastinoskopie einzusehen; das

untere Mediastinum ist nur durch die Thorakoskopie zu erreichen (Vilmann et al.,

2007). Mittels erweiterter Mediastinoskopie (Abbildung 6), erreicht man die LK 5

und 6; bei videoassistierter Mediastinoskopie erreicht man auch die hinteren LK

der Station 7 (Smithuis, 2010; Sperling, 2010).

Abbildung 5. Schematische Darstellung von mediastinalen LK-Stationen,

erreichbar mittels MSK (modifiziert nach Smithuis, 2010)

Abbildung 6. Schematische Darstellung von mediastinalen LK-Stationen,

erreichbar mittels erweiterter MSK (modifiziert nach Smithuis, 2010)

11

Mit dem transösophagealen Ultraschall (EUS) erreichbaren Lymphknoten-

Stationen liegen insbesondere im posterior-inferiorem Mediastinum (LK

2L,4L,9,8,7 und 5; Farbe gelb und grün, Abbildung 7) (Annema et al., 2006,

Cameron et al., 2010). Die anterolateral liegende LK-Stationen 2R und 4R sind

mit EUS schwer zu erreichen (Detterbeck et al., 2007).

Abbildung 7. Schematische Darstellung der Erreichbarkeit von LK-Stationen:

gelb - mit EUS-TBNA; blau - mit EBUS-TBNA, grün - erreichbar mit beider

Methoden; grau - weder mit EUS noch mit EBUS erreichbar (modifiziert nach

Cameron et al., 2010)

Mit Hilfe des endobronchialen Ultraschalls (EBUS) mit transbronchialer

Nadelaspiration (TBNA), können die prätracheal liegenden Lymphknotenstationen

3, die Stationen 2 und 4 rechts und links, die Station 7 (subkarinale

Lymphknoten) und Station 10 und 11 (hiläre Lymphknoten) punktiert werden

(Farbe blau und grün, Abb.7) . Die Lymphknotenstationen, die damit nicht

erreicht werden können, sind 5,6 8,9, (Detterbeck et al., 2007).9

12

Zusammenfassend bieten der endobronchiale und der endoösophageale Zugang

einen fast vollständigen Zugang zu den Lymphknoten des Mediastinums (s.

Abbildung 7 und 8).

Dementsprechend sind die Indikationen für EBUS- und EUS-TBNA-

Untersuchungen vielfältig: das Staging und Re-Staging von Lungenkarzinomen;

die Diagnosefindung bei unbekannten primären Läsionen oder Malignomen

sowie die Abklärung der Erkrankungen der entzündlich veränderten LK (TBC,

Sarkoidose, Histoplasmose).

1.6. Ziele der Arbeit

Die vorliegende Arbeit soll die Aussagekraft der EBUS/EUS-TBNA im Eingangsgut

des Institutes für Pathologie am Universitätsklinikum Freiburg untersuchen. Bei

einem Vergleich von zwei Abteilungen im Verlauf von drei Jahren ist es von

Interesse, ob ein Lernkurvenunterschied bei der Treffsicherheit der Punktionen

ablesen lässt. Des Weiteren wird die Korrelation zwischen klinischer Fragestellung

und diagnostischen Ergebnissen von EBUS/EUS eruiert. Dabei erfolgt eine

Analyse des Gesamtspektrums der untersuchten Befunde.

13

2. Material und Methoden

2.1. Computer-Datenbank PathPro: Zytologische und histologische

Befunde

In dieser Arbeit wurden die im Institut für Pathologie (Sektion Zytopathologie)

der Freiburger Universitätsklinikum untersuchten zytologischen Befundberichte,

die mittels endobronchialer (EBUS) oder endoösophagaler (EUS) sonographisch

gesteuerter Feinnadelaspirationszytologie (FNA) aus mediastinalen Lymphknoten

gewonnen wurden, retrospektiv analysiert. Alle Daten diesbezüglich sind in der

Datenbank PathPro gespeichert. Daraus wurden zusätzlich gegebenenfalls

vorhandene histologische Befunde von denselben Patienten herangezogen.

Das Beobachtungsintervall betrug 3 Jahre (von Juni 2007 bis Juni 2010). Die

Materialentnahme erfolgte in der Abteilung Thoraxchirurgie Universitätsklinikum

Freiburg (im Text: Untersucher 1) und im Lungenzentrum am Katholischen

Klinikum Mainz (Standort St. Hildegardis-Krankenhaus) (im Text: Untersucher 2).

Insgesamt wurden 340 Patienten mit unklarer mediastinaler Lymphadenopathie

untersucht. Die Zahl der Untersuchungen betrug 372 (31 Patienten wurden

zweimal und ein Patient davon dreimal untersucht). Davon wurden in der

Abteilung Thoraxchirurgie des Universitätsklinikums Freiburg 208, im

Lungenzentrum am Katholischen Klinikum Mainz 164 Untersuchungen

durchgeführt.

2.2. Entnahme-Methoden

2.2.1. Endobronchialer Ultraschall (EBUS)

Zur Diagnostik des Bronchialkarzinoms und zur Frage der Tumorausbreitung und

damit der Therapieform wurde bei beiden Untersuchern der lineare

endobronchiale Ultraschall (EBUS) angewendet. Der EBUS ist zusätzlich zur

üblichen Optik mit einem Ultraschallkopf (Abb. 8 und 9) und einem Biopsiekanal

ausgerüstet. Dies ermöglicht parallel zur Einsicht der Atemwege auch eine

sonographische Darstellung von Strukturen, die außerhalb der Atemwege liegen

(Webseite der Abteilung Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg, 2010).

14

EBUS-TBNA kann sowohl unter einer Analgosedierung als auch unter einer

Vollnarkose durchgeführt werden.

Abbildung 8: Endobronchiales Ultraschallbronchoskop (Olympus BF-UC160F-

OL8) mit gefüllter Spritze (physiologische Kochsalzlösung) und Ballon (modifiziert

nach Rice, 2008)

Abbildung 9: Endobronchiales Ultraschallbronchoskop: Aufgeblasener Ballon

mit Nadel und Mantel (modifiziert nach Rice, 2008)

Das endobronchiale Vorgehen, mit zunächst Platzierung der Nadel unter

Ultraschall-Sicht und in Folge Aspiration mittels TBNA, ist in der Abbildung 10

dargestellt.

15

Abbildung 10: links: visuelle Platzierung der Nadel in der Trachealschleimhaut;

rechts: Vorbereitung der TBNA aus einem Lymphknoten paratracheal

(modifiziert nach Rice, 2008)

2.2.2. Endo-ösophagealer Ultraschall (EUS)

Der endo-ösophagale Ultraschall (Abbildung 11) wurde nur bei dem Untersucher

2 angewendet. Diese Untersuchung, dessen Dauer ca. 20-25 min. ist, kann bei

analgosediertem Patienten nicht nur stationär, sondern auch ambulant erfolgen

(Annema, Rabe, 2006). Dabei werden mit einem Seitenblick-Endoskop und

aufgesetzter Ultraschalleinheit vom Ösophagus aus die Lymphknoten beurteilt.

Mediastinale Strukturen im Umkreis von 5 cm der ösophagealen Einstichstelle

sind dabei einsehbar.

Abbildung 11: Lineares Echoendoskop (modifiziert nach Dietrich, 2008)

16

Damit lässt sich das posteriore Mediastinum in seinem gesamten Verlauf

einsehen, ebenso das aortopulmonale Fenster und die Strukturen entlang der

großen Gefäße. Lediglich das obere anteriore Mediastinum ist wegen der

Überlagerung der Luft durch die Trachea nicht einstellbar (Fritscher-Ravens,

1999). Dafür sind die LK im unterem Mediastinum (LK-Stationen 7, 8, 9) mit dem

EUS besonders gut zu erreichen (Annema, 2006).

2.2.3. TBNA blind

In dieser Arbeit wurden 7 Untersuchungen, die mittels direkter

Feinnadelpunktion von peripheren LK gewonnen sind, einbezogen.

Dabei erfolgt eine Punktion via Bronchoskop in das suspekte Areal mittels

direkten Einstechens einer 12er Kanüle (ohne Mandrin) (Abb.12). Die

lymphatische Pulpa wird mittels 10ml-Spritze aspiriert, bis im Spritzenkonus

etwas blutig tingierte Flüssigkeit erscheint. Danach folgen ein Ausgleich des

Unterdruckes, das Ausspritzen des Kanüleninhaltes und das Ausstreichen des

Materials auf einen Objektträger (Heine, 2005).

Abbildung 12: Transbronchiale Biopsie mit der blinden TBNA (modifiziert nach

Graham, 2010)

17

2.3. Zytologische Methoden

Bei der zytologischen Präparation und Färbung wurde neben konventionellen

Zellausstrichen des Aspirates auch die flüssigkeitsgestützte Zytologie (liquid

based cytology (LBC), auch „Dünnschichtzytologie“) angewendet. Es handelt sich

dabei um eine neuere Anwendung dieser Methode: das aspirierte Zellgut wird in

eine Fixierflüssigkeit eingegeben. Hierbei werden mittels eines Membranfilters

störende Bestandteile herausgefiltert. Der danach hergestellte Zellprint zeigt eine

„Monolayer“-Morphologie.

In den Abbildungen 13-16 sind die vier Haupttypen der Lungenkarzinome in

zytologischen Präparaten, gewonnen mit EBUS, dargestellt und sehen wie folgt

aus:

Abbildung 13: Mediastinale Lymphknotenmetastase eines Adenokarzinoms

der Lunge; Primärvergrößerung: 40X. H.E.-Färbung

18

Abbildung 14: Plattenepithelkarzinomzelle aus einer mediastinalen Lymph-

knotenmetastase; Primärvergrößerung: 40X. H.E.-Färbung

Abbildung 15: Lymphknotenmetastase eines kleinzelligen Karzinoms

Primärvergrößerung: 40X. H.E.-Färbung

19

Abbildung 16: Lymphknotenmetastase eines großzelligen Karzinoms der

Lunge; Primärvergrößerung: 40X. H.E.-Färbung

2.3 Rapid On-Site-Evaluation

Die Rapid On-Site-Evaluation bedeutet eine Prüfung der Abstriche auf die

Qualität und die Aussagekraft unmittelbar nach der Aspiration. Dieses Vorgehen

wurde bei dem Untersucher 1 ab Januar 2010 eingeführt: zuerst hat ein

erfahrener Zytologe die Abstriche beurteilt; im Verlauf wurde die Beurteilung

bezüglich Adäquatheit der Abstriche durch eine erfahrene medizinisch-technische

Assistentin übernommen.

Bei dem Untersucher 2 wurde die Beurteilung der Adäquatheit der Abstriche von

Beginn der Studie (7/2007) an durch einen erfahrenen Pneumologen

durchgeführt.

20

2.4. Klassifizierung der Daten nach dem zytologischen Befund

Die Daten aus der Computerbank PathPro am Institut der Pathologie der Albert-

Ludwig-Universität Freiburg in Breisgau wurden nach dem Kriterium

„Lunge“ selektioniert, anschließend nach Datum, Einsender und Ergebnissen in

Tabellen (siehe Anhang) zusammengestellt.

Die zytologischen Befundberichte wurden folgenden Diagnosegruppen

zugeordnet:

1) die beiden zytologischen Diagnosen „Mit Tumorzellen“ und „Verdacht

auf Tumorzellen“ wurden zytopathologisch „mit Tumorzellen“ gewertet

(„zyto positiv“)

2) zytopathologisch ohne Tumorzellen : „ohne Tumorzellen“ ( „zyto

negativ“)

3) zytopathologisch unklar: „unklar“ ( „zyto unklar“)

4) zytopathologisch unzureichend: „unzureichend“ ( „zyto

unzureichend“)

Die Beurteilung der Gesamtergebnisse - unter Berücksichtigung verschiedener

Aspekte (Zytologische Diagnosen, Fragestellungen, Tumorentitäten etc.) -

erfolgte mittels graphischer Darstellungen mit Hilfe des Programmes Microsoft

Office Excel 2007.

Die statistische begründete Aussagekraft (mittels Sensitivität, Spezifität,

Genauigkeit, Falsch-Negativ-Rate und Falsch-Positiv-Rate sowie negativer

Voraussagewert und positiver Voraussagewert) konnte, bei zum überwiegenden

Teil fehlender pathohistologischer Beurteilung der Lymphknoten, nach

standardisierter Resektion durch den Chirurgen, und retrospektiver Bearbeitung

der Befunde, nicht ermittelt werden.

21

3. Ergebnisse

3.1. Gesamtspektrum EBUS/EUS/TBNA blind

Insgesamt wurden 374 zytologische Untersuchungen analysiert. In 285 Fällen

gab es im PathPro parallel zu einem zytologischen Befund (Lymphknoten,

Primärtumor, Raumforderung) auch einen histologischen Befund (gewonnen

durch OP oder transbronchiale Biopsie). In den restlichen 89 Fällen gab es nur

einen zytologischen LK-Befund.

Im Folgenden ist die Zahl der angewandten Untersuchungstechniken aufgeführt:

EBUS: n=339, EUS: n=28, TBNA blind: n=7. Dabei wurden bei Untersucher 1 in

183 Fällen die Lymphknotenstationen untersucht, in 25 Fällen waren es andere

Lokalisationen (Bronchus-Stumpf/Tumor/fehlende Angabe des Abnahmeortes).

Bei Untersucher 2 wurden in 137 Fällen die Lymphknotenstationen untersucht, in

25 Fällen waren es andere Abnahmeorte (Hauptbronchus/Tumor). Das

diagnostische Profil ist in der Tabelle 1 dargestellt.

Es wurden 297 Fälle mit Lungenkarzinomen (nicht-kleinzelligen=NSCLC und

kleinzelligen=SCLC) erfasst. In 80 Fällen gab es nur den zytologischen Befund

von Lymphknotenmetastasen. In 217 Fälle gab es sowohl einen histologischen

(bestätigter extranodaler Lungentumor/gegebenenfalls Lymphknoten) als auch

einen zytologischen (Lymphknoten/Tumor) Befund.

Die übrigen malignen Tumoren (n=34) setzten sich wie folgt zusammen: ein

hepato-zelluläres Karzinom (HCC), vier Non-Hodgkin-, zwei Hodgkin-Lymphome,

ein Plasmozytom, drei Nierenkarzinome, ein Ovarialkarzinom, vier

Mammakarzinome, ein Magenkarzinom, ein low-grade Liposarkom vom

inflamatorischen Typ des Ductus spermaticus, zwei Oropharynxkarzinome, ein

Mesotheliom (zweimal untersucht), ein Kolon- und ein Rektumkarzinom, ein

Endometruimkarzinom, zwei papilläre Schilddrüsenkarzinome und ein CUP-Fall.

In zwei Fällen lagen Thymome vor.

Die Gruppe der nicht malignen LK-Läsionen (n=41) (Untersucher 1 n=33,

Untersucher 2 n= 8) bestand aus Sarkoidosen (n=9), einer Sarcoid-like Läsion,

einer Gruppe (n=12) mit antrakotischen Veränderungen (Silikoantrakose,

Antrakose, Antrakofibrose) sowie einer Gruppe (n=19) mit unauffälligen und

22

unspezifischen Befunden (Entzündung n=13, Lungeninfarkt n=1, Fibrose n=2,

bronchiogene Zyste n=1).

Das Untersuchungsgut ist quantitativ in der Tabelle 1 dargestellt, die Abbildung

14 zeigt das Gesamtspektrum der Diagnosen in Prozent.

Tabelle 1: Zytopathologische bzw. histopathologische Diagnosen von 374

EBUS/EUS/TBNA-Untersuchungen mit einer Unterteilung nach Untersuchern

Befund Untersucher 1

Untersucher 2

NSCL 127 109

SCLC 28 33

CUP 1 0

Mamma CA 2 2

Nieren CA 3 0

Colon CA 2 0

Lymphom 2 4

Thymom 2

SD-C 2 0

Ovarial CA 1 0

Magen CA 0 1

Endometr. CA 1 0

Plasmozytom 1 0

Oropharynx CA 2 0

Tonsill CA 1 2

Mesotheliom 0 2

Liposarkom 1 0

HCC 0 2

Sarkoidose 8 1

Sarkoid like 1 0

Entzünd./o.B. 13 6

Siliko-Antrakosen 11 1

Σ =210 Σ =164

Abbildung 14: Gesamtspektrum der Diagnosen in Prozent (07/2007-06/2010)

23

3.2. Jahresprofile von zytologischen Ergebnissen

Das zeitliche Intervall der evaluierten EBUS/EUS/TBNA-Untersuchungen lag

zwischen 07/2007 - 06/2010.

Die Jahresprofile der zytologischen Ergebnisse beider Untersucher, unterteilt

nach den Hauptbefundgruppen, sind in den Abbildungen 15 und 16 dargestellt.

Dabei wurden die zytologischen Ergebnisse mit entsprechenden Farben wie folgt

abgebildet:

Befund „mit Tumorzellen“ - rosa;

„ohne Tumorzellen“ - blau;

„unklar“ - flieder;

„unzureichend“ – grün.

Bei Untersucher 1 (Abbildung 15) zeigte sich eine ansteigende Trefferquote bei

der zytologischen Malignitätsbestimmung sowie eine rückläufige Tendenz bei

zytologisch unzureichendem Material und bei den Untersuchungen ohne

Malignitätsnachweis. Die Gesamtzahl der Ergebnisse mit unklarem Befund

nahm zu.

Bei Untersucher 2 (Abbildung 16) blieb die Zahl der Befunde mit Nachweis

maligner Tumorzellen in den mediastinalen Lymphknoten weitgehend konstant.

Die Zahl der Untersuchungen ohne Malignitätsnachweis in den Lymphknoten

stieg an, die Zahl der Befunde mit unklarem Ergebnis sank leicht. Eine

unzureichende Zytologie kam nur in wenigen Fällen vor.

24

Abbildung 15: Jahresprofile der Untersuchungsergebnisse 07/2007-06/2010

(EBUS) in %, Untersucher 1

Abbildung 16: Jahresprofile der Untersuchungsergebnisse 07/2007-06/2010

(EBUS/EUS) in %, Untersucher 2

25

3.3. Zytologischer LK-Befund ohne Tumorzellen bei histologischem

Tumornachweis extranodal (45 Fälle)

Es wurden bei bekanntem extranodalen Tumor in 45 Fällen bei der EBUS/EUS-

FNA–Zytologie keine Tumorzellen gefunden. Bei einem Vergleich mit

gegebenenfalls vorhandenen histologischen Befunden desselben Patienten stellte

sich heraus, dass davon nur in 8% (n=4) derselbe LK sowohl histologisch als

auch zytologisch untersucht worden ist. In diesen vier Fällen wurden die

Tumorzellen weder histologisch noch zytologisch nachgewiesen.

In 90% (n=40) fanden sich in der Datenbank keine entsprechenden

histologischen Untersuchungen der Lymphknoten. In einem Fall war der

Lymphknoten zunächst ohne zytologischen Malignitätsnachweis, jedoch zeigten

sich bei der erneuten zytologischen Untersuchung mit der immunzytochemischen

Analyse Tumorzellen.

Diese Daten sind in der Abbildung 17 dargestellt.

+

Abbildung 17: Verteilung der zytologischen und gegebenenfalls der

histologischen Befunde bei zytologischer Diagnose „keine Malignität“ in % (bei

bekanntem extranodalen Tumor)

26

In dem Tumorspektrum der Lymphknoten ohne zytologisch nachgewiesene

Tumorzellen (Abbildung 18) überwogen in der Lunge histologisch die NSCLC

(73%), gefolgt vom SCLC (9%). Die extrapulmonalen Malignome (18%) waren

ein Kolonkarzinom, ein Hypopharynxkarzinom, ein Mammakarzinom, ein

Plasmozytom und ein B-Zellen-Lymphom.

Abbildung 18: Histologisch nachgewiesene Malignome bei zytologischen

Befunden ohne Nachweis von malignen Zellen in den Lymphknoten (45 Fälle).

3.4. Zytologische Diagnose „Unklares Zellbild“

Bei der Analyse der Befunde mit der Diagnose „Unklares Zellbild“ (Abbildung 19)

mit einer Gesamtzahl von 61 Untersuchungen (bei Untersucher 1 n=33, bei

Untersucher 2 n=28 Fälle), wurden in 18 Fällen dieselben LK histologisch

untersucht. Der Rest (43 Fälle) blieb somit unklar.

Dabei wurde in 16% (n=10) histologisch in demselben LK ein maligner Befund

erfasst (Bei dem Untersucher 1 in n=9, bei dem Untersucher 2 in n=1). In 13%

(n=8; Untersucher 1 n=8, Untersucher 2: 0) ergab sich bei der histologischen

27

Lymphknotenuntersuchung derselben zytologisch unklaren LK kein

Malignitätsnachweis.

Abbildung 19: Verteilung der Ergebnisse bei zytologisch unklaren Fällen (N=61)

Bei beiden Untersuchern wurde bei unklarer Lymphknotenzytologie histologisch

überwiegend ein NSCLC festgestellt (Untersucher 1: in 65%, Untersucher 2: in

64%). An zweiter Stelle folgte ein SCLC (Untersucher 1: in 20%, Untersucher 2:

in 11%) (Abbildungen 20 und 21).

Des Weiteren lag bei Untersucher 1 jeweils in 3% ein Thymom, ein Nieren

Karzinom, ein Rektum Karzinom sowie eine Sarkoidose histologisch vor. Bei

Untersucher 2 zeigten sich histologisch ein HCC (3%), M.Hodgkin (3%), ein

Tonsillen- (4%) und ein Larynx-Karzinom (4%). Eine unauffällige Histologie bei

dem unklaren zytologischen Befund lag bei Untersucher 1 in 3%, bei Untersucher

2 in 11% vor.

28

Abbildung 20: Histologische Diagnosen von zytologisch unklaren Fällen

(Untersucher1)

Abbildung 21: Histologische Diagnosen von zytologisch unklaren Fällen

(Untersucher 2)

29

3.5. Lungentumoren

3.5.1 Verteilung der Tumortypen

Bei insgesamt 297 Untersuchungen mit einem Lungentumor wurden 220 Fälle

histologisch (Tumor selbst oder Lymphknoten) untersucht. In 77 Fällen davon

gab es nur einen zytologischen und dazu gegebenenfalls einen

immunhistochemischen Befund. Es lagen 236 Fälle mit NSCLC und 61 Fällen mit

SCLC vor. Bei den nicht-kleinzelligen Lungentumoren (Abb. 23) überwog das

Adenokarzinom (36%), gefolgt vom Plattenepithelkarzinom (27%), SCLC (20%)

und großzelligem Karzinom (15%). Dabei wurden in 5 Fällen (2%) die seltenen

Entitäten eines sarcomatoiden Karzinoms und in zwei Fällen (1%) eines

adenosquamösen Karzinoms festgestellt; das SCLC lag in 20% vor (Abbildung

22).

Abbildung 22: Tumortypen der untersuchten Lungentumoren (N=297),

zytologische und histologische Befunde

30

3.5.2 Klinische Indikationen für EBUS/EUS-Untersuchungen

Die Indikationen für EBUS/EUS-Untersuchungen bei im Verlauf histologisch

bestätigten oder bereits bekannten Lungentumoren (220 Fälle) verteilten sich

wie folgt: Bei Untersucher 1 (137 Fälle) gab es bei “Verdacht auf

BC/Staging“ n=108 Fälle (70%), bekanntes Ca/Rezidiv/Restaging nach CTH

n=25 (16%), V.a. Filiae anderer Tumoren 22 Fälle (14%) (Abbildung 23).Bei

Untersucher 2 ergab sich von 83 Fälle mit bekanntem oder im Verlauf

histologisch nachgewiesenem extranodalem Lungentumor die folgende klinische

Indikation (Abbildung 23): “Verdacht auf BC/Staging“ n=74 Fälle (89%),

bekanntes Ca/Rezidiv/Restaging nach CTH n=8 (18%), V.a. Filiae anderer

Malignome in 1 Fall (3%) (Abbildung 24).

Abbildung 23: Untersucher 1: Klinische Indikationen für EBUS

Abbildung 24: Untersucher 2: Klinische Indikationen für EBUS/EUS

31

3.5.3. Vergleich zytologischer Ergebnisse bei histologisch nachgewiesenem

extranodalen Lungentumor (Untersucher 1/Untersucher 2)

Die Abbildungen 25 und 26 stellen im Vergleich dar, wie oft bei beiden

Untersuchern zytologisch in den Lymphknoten Tumorzellen nachgewiesen

wurden. Es zeigten sich bei Untersucher 1 bei histologisch verifiziertem

extranodalen Lungentumor in 71 Fällen (52%) zytologisch (LK) maligne

Tumorzellen, bei Untersucher 2 bei 57 Patienten (69%).

Kein Malignitätsnachweis erfolgte bei Untersucher 1 in 32 (23%) Fälle, bei

Untersucher 2 in 10 (12%).

Eine unklare Zytologie des Lymphknotens lag bei Untersucher 1 in 27 Fällen

(20%), bei Untersucher 2 in 16 Fällen (18%).

Das unzureichende Material, und damit kein zytologisches Ergebnis, gab es bei

Untersucher 1 in 7 Fällen (5%), bei Untersucher 2 in 1 Fall (1%).

Für diese Abbildungen wurden die folgenden Abkürzungen benutzt:

histologisch nachgewiesenes Bronchialkarzinom: BC

Tumorzellen: TZ

Zyto- und Histobefund positiv: Maligne TZ/BC

Zyto- negativ, Histobefund positiv: Keine TZ/BC

Zyto- unklar/ Histobefund positiv: unklares Bild/BC

Zytobefund unzureichend/ Histo positiv: unzureichend/BC

32

Abbildung 25: Korrelation zwischen zytologischer Ergebnisse (EBUS) und

histologischer Daten bei Lungentumoren, Untersucher 1

Abbilddung 26: Korrelation zwischen zytologischer Ergebnisse (EBUS/EUS) und

histologischer Daten bei Lungentumoren, Untersucher 2

33

3.5.4. Fragestellung „Verdacht auf Bronchialkarzinom“: zytologische

Resultate von EBUS und EUS.

Die Analyse der Gesamtergebnisse EBUS/EUS-Zytologie (Abb. 27) bei der

Fragestellung „Verdacht auf Bronchialkarzinom“ (180 Fälle) ergab in 61% einen

zytologischen Nachweis von malignen Tumorzellen.

Die restlichen Ergebnisse verteilten sich wie folgt: in 15% (28 Fälle) wurden

keine Tumorzellen nachgewiesen. Dabei wurde nur 1 Fall mit demselben

Lymphknoten (Station 7) sowohl zytologisch als auch histologisch untersucht

(systemische Lymphadenektomie intraoperativ). Es ergaben sich dabei weder

zytologisch noch histologisch Tumorzellen.

Unklare zytologische Befunde kamen in 21% (38 Fälle), unzureichend lag es in

3% (5 Fälle) vor.

Abbildung 27: EBUS/EUS-Ergebnisse bei der Fragestellung „Verdacht auf

Bronchialkarzinom“

Bei der Evaluation dieser Ergebnisse, bezogen auf jeden Untersucher, zeigten

sich bei Untersucher 1 in 55% Tumorzellen( Abbildung 28). Der Untersucher 2

34

(Abbildung 29) erreichte eine Quote von 69%, in der die Tumorzellen zytologisch

nachgewiesen wurden.

Die restlichen Ergebnisse verteilten sich wie folgt: negative Zytologie war bei

Untersucher 1 in 18% (19 Fälle), bei Untersucher 2 in 12%( 13 Fälle). Unklare

Zytologie ergab sich bei Untersucher 1 in 23%( 25 Fälle), bei Untersucher 2 in

18% (13 Fälle). Unzureichend war es bei Untersucher 1 in 4% (4 Fälle), bei

Untersucher 2 in 1%( 1 Fall).

Abbildung 28: Ergebnisse der EBUS-Zytologie bei Fragestellung „Verdacht auf

Bronchialkarzinom“ bei Untersucher 1

Abbildung 29: Ergebnisse der EBUS/EUS-Zytologie bei Fragestellung „Verdacht

auf Bronchialkarzinom“ bei Untersucher 2

35

4. Diskussion

4.1. Minimal-invasive Methoden EBUS- und EUS-TBNA: Probleme und

Überblick

Seit Beginn der Anwendung von minimal-invasiven Feinnadel-zytologischen

Methoden im Mediastinum beschäftigen sich viele Wissenschaftler und Kliniker

mit der Frage, in wieweit diese endoskopisch gesteuerten Methoden die anderen,

bereits etablierten Methoden (MSK, inferiore Mediastinotomie, Thorakoskopie,

blinde TBNA) ergänzen oder ersetzen können. Die Gründe dafür sind die

bekannten Nachteile der invasiven Methoden: Notwendigkeit der Vollnarkose,

Komplikationen, hoher Kostenaufwand, geringe Wiederholungsmöglichkeiten,

begrenzter oder fehlender Zugang zu einigen Lymphknoten-Stationen im

Mediastinum etc. (Yasufuku et al., 2007).

Allerdings bleibt die Interpretation der Resultate mancher dieser Studien immer

noch schwierig. Die Ursachen dafür sind vielfältig. Frank Detterbeck et al.(2007)

betont in der Metaanalyse „ACCP Evidence-Based Clinikal Practice

Guidelines“ bezüglich der Wahl der Methoden für mediastinales Staging bei

Bronchialkarzinomen die Bedeutung einer Unterteilung der Patienten in die vier

radiologischen Gruppen: 1) Patienten mit extensiver mediastinaler Infiltration; 2)

Patienten mit vergrößerten LK; 3) Patienten mit zentralem Tumor und normal

großen LK; 4) Patienten mit peripherem Tumor und normalen LK. Die

Unterteilung sei vor allem wichtig, weil es hilfreich für die Prognostizierung von

Metastasen, für die Wahl der diagnostischen Methode (invasiv oder ggf. minimal-

invasiv) und für die Behandlungsstrategie sei. Jedoch wird öfter ein „Mix“ der

unterschiedlichen radiologischen Patientengruppen analysiert. Daraus

schlussfolgert Detterbeck, dass Vorsicht bei Vergleich von Testergebnissen

verschiedener Patientenpopulationen geboten ist (Detterbeck et al., 2007).

Aufgrund der unterschiedlichen Fragestellungen für die Untersuchungen, sei es

eine Tumorsuche, Tumorbestätigung oder LK-Beteiligung, sind die Ergebnisse

auch nicht immer einheitlich. Viele Publikationen haben einen retrospektiven

Charakter und analysieren die verschiedenen Methoden, statt prospektiv die

Patienten mit einem bekannten klinischen Stadium für eine oder die andere

Methode auszuwählen. Bei der unterschiedlichen Erreichbarkeitsweite der LK

36

durch diverse Methoden werden trotzdem sowohl CT/PET/ MSK versus EBUS/EUS

als auch EUS mit TBNA miteinander verglichen (Cerfolio et al, 2010; Khoo und

Ho, 2009).

Diese Problematik beeinflusste auch unsere Arbeit, sodass das Motto von Frank

Detterbeck über einen Vergleich der Methoden „cum grano salis“ auch hier

durchaus anzuwenden ist. Vor allem konnte keine Aussage bezüglich der

Sensitivität und der Spezifität der Techniken getroffen werden. Diese Begriffe

sollen nur bei Populationen mit noch unbekanntem Tumorstatus bestimmt

werden. Idealerweise sollen die Aussagen bezüglich falsch negativer oder falsch

positiver Raten in jedem Einzelfall durch invasive Lymphknoten-Ektomie mit

histologischer Untersuchung verifiziert werden. In unserer Datenbank gab es

dazu nur eine begrenzte Anzahl von Fällen, sodass eine statistisch relevante

Bewertung nicht getroffen werden konnte. Aufgrund dessen sind hier nur

eingeschränkte, durch den retrospektiven Charakter der Evaluation beeinflusste

Aussagen bezüglich der Wertigkeit von EBUS/EUS möglich.

Die Literaturrecherche zeigt vielfältige Arbeiten über die Wertigkeit von EBUS-

/EUS-TBNA unter unterschiedlichen Gesichtspunkten, die aufgrund des

zunehmenden Interesses für diese Methoden und als Folge bereits unzähliger

Studien zu dem Thema, nur stichprobenweise und mit Betonung auf einige

Schwerpunkte erwähnt werden.

In der retrospektiven Studie von Lee et al. (2010), wurde EBUS-TBNA, aufgrund

von Blutung oder Nekrose des Tumors oder seiner schwer zu erreichenden Lage,

unter anderem, gewählt. Die Indikationen waren die verdächtigen radiologischen

Befunde, die in Folge auch histologisch untersucht wurden. Die Studie ergab eine

diagnostische Wertigkeit bei EBUS-TBNA-Anwendung von 92,1%, eine

Sensitivität von 97,2% und eine diagnostische Aussagekraft (diagnostic accuracy

= gemeinsame Bewertung von Sensitivität und Spezifität) von 97,6% (Lee et al.,

2010).

Vilmann et al. (2005) berichten über die exzellenten Ergebnisse von EBUS und

EUS bei der Anwendung in Kombination: die diagnostische Aussagekraft bei

Tumoren des Mediastinum war 100%. Khoo et al. (2009) analysieren die

Ergebnisse bei selektivem (je nach CT-Befund) Einsatz von EUS-TBNA versus

blinde TBNA als allererste invasive diagnostische Methode. Es zeigte sich bei

37

dieser Vorgehensweise eine deutlich geringere Notwendigkeit eines kombinierten

Einsatzes.

Yasufuku (2006) vergleicht in einer prospektiven Studie die Aussagekraft von

EBUS, PET und CT bei der Suche von LK-Metastasen von Patienten mit BC,

empfohlen für eine chirurgische Tumorresektion. Es wurde in jedem Fall auch

eine chirurgische Resektion von LK mit histologischer Untersuchung durchgeführt.

Die Sensitivität von CT, PET und EBUS war entsprechend 76,9%, 80,0% und

92,3%, die Spezifität 55,3%, 70,1% und 100%, die diagnostische Aussagekraft

60.8%, 72.5%, und 98.0%. Daraus schlussfolgern die Autoren, dass EBUS eine

höhere Sensitivität und eine höhere Spezifität, als CT oder PET, durch den

Nachweis von Tumorzellen in den LK zeigt. Daher soll EBUS bereits am Anfang

von Staging-Untersuchungen eingesetzt werden (Yasufuku et al., 2006).

4.2. Einfluss von ROSE bei Entwicklung der EBUS/EUS –Lernkurven

Die Arbeiten von Cameron et al. (2010) und Pellisé Urquiza et al. (2007)

begründen eine entscheidende Rolle der Rapid On-Site-Evaluation (ROSE) für

das erfolgreiche diagnostische Ergebnis bei einer Lymphknoten-Punktion. Der

„On-Site“-Zytopathologe sorgt nicht nur für eine optimale Vorbereitung der

Proben, deren Repräsentativität und Angemessenheit, sondern auch für

gegebenenfalls weitere notwendige Untersuchungen (Immunzytometrie, Flow-

Zytometrie, Kulturen, Zytogenetik oder molekulare Untersuchungen). Selbst die

Entscheidung, ob bereits genügend zytologisches Material gewonnen wurde,

führt zur Optimierung der Probenzahl, was folglich zur Kosten-Effektivität

beiträgt (Cameron et al. 2010, Pellisé Urquiza et al., 2007). Zu bemerken ist,

dass, laut Literatur und eigener Erfahrung, auch eine zytologisch geübte MTA

über die Repräsentativität und Angemessenheit der Proben aussagen kann.

Bezüglich der Kosten, unter Berücksichtigung der spanischen Lohnverhältnisse

(Arzt 47 000 $/Jahr, Krankenschwester 30 000$/Jahr und technischer Assistent

18 000$/Jahr) haben Pellisé Urquiza et al. (2007) berechnet, dass ohne ROSE

ein einzelnes zytologisches Präparat 11$ und mit ROSE 20$ kosten würde. Die

Diagnosestellung ohne ROSE erfolgte nach Durchschauen von vier Präparaten,

mit ROSE von zwei Präparaten. Die diagnostische Aussagekraft bei vier

Präparaten ohne ROSE lag bei 87%, die diagnostische Aussagekraft nach

38

Durchschauen von zwei Präparaten mit ROSE bei 89%. Dabei sei die

Aussagekraft nicht wesentlich mit der Steigerung der Zahl von Präparaten

gestiegen (Pellisé Urquiza et al., 2007).

Laut Klapman et al. (2003) gibt es bezüglich der Verbesserung bei Evaluation

von Präparaten folgende Wege: die Anwesenheit von einem Zytologen oder eines

medizin- technischen Assistenten bereits bei der Entnahme zum „Screening“ von

schwierigen Fällen, oder die Einschaltung eines „Runners“, um die Präparate

zeitnah zum Zytologen zu bringen. Das letzte ist allerdings nur dann möglich,

wenn die Abteilungen räumlich beieinander liegen. Es sind, laut Autoren, noch

weitere vergleichbare Studien hinzu erforderlich. Von unserer Seite wäre auch die

Rohrpost (vorhanden an der Universitätsklinikum Freiburg) zu ergänzen.

Der Gegenstand dieser Arbeit war, die Entwicklung der Lernkurven,

widergespiegelt in den zytologischen Ergebnissen, von den ersten EBUS/EUS-

Einsätzen im Juni 2007 bis Juli 2010, zu analysieren. Es zeigte sich vor allem bei

dem Untersucher 1 eine sinkende Tendenz bei den nicht repräsentativen

zytologischen Proben (6 % am Anfang und 0% am Ende des Studienintervalls).

Die Rate der zytologischen Proben mit dem Nachweis von Tumorzellen stieg bei

Untersucher 1 von 28% auf 69%, und bei Untersucher 2 von 65% auf 72%.

Dabei ergab sich eine Besonderheit: Bei Untersucher 2 erfolgte die Evaluation

der zytologischen Präparate bereits von Anfang an durch einen zytologisch

erfahrenen Lungenarzt. Er übernahm die „on-site“-Rolle des Pathologen. Dies

beeinflusste positiv im Laufe der Jahre eine stabile Trefferquote.

Bei Untersucher 1 dagegen wurde die rapid on-site Evaluation (ROSE) erst ab

Januar 2010 praktiziert. Es zeigte sich im Vergleich zu den Vorjahren, dass in

diesem letzten evaluierten Halbjahr bei der Fragestellung „Verdacht auf

Brinchialkarzinom“ die diagnostische Wertigkeit bei zytologischem Nachweis von

Tumorzellen in 72% bei insgesamt 25 Fällen mit o.g. Fragestellung am höchsten

war. Daraus können wir schlussfolgern, dass die im OP anwesende zytologisch

erfahrene Person einen bedeutsamen Beitrag zum Erfolg der Punktion geleistet

hat.

Bei der Analyse der Entwicklungskurven zwischen Untersucher 1 und Untersucher

2 fällt eine initiale Diskrepanz bei dem Nachweis von Tumorzellen in den

Lymphknoten im ersten Zeitintervall (bei Untersucher 1 in 29% versus 74% bei

Untersucher 2) auf. Am ehesten konnte man die initiale höhere Treffsicherheit bei

39

dem Untersucher 2 durch die Beurteilung der Abstriche durch einen zytologisch

erfahrenen Kliniker, die unterschiedlichen Patientenpopulationen sowie

Anwendung bei dem Untersucher 2 sowohl EBUS auch EUS (bei den zum Teil

denselben Patienten mit bekanntem Tumor) erklären. Am Ende des

Studienintervalls erreichten beide Untersucher beim Malignitätsnachweis in den

Lymphknoten die gleiche Repräsentativität der Proben (Untersucher 1 in 71%

versus Untersucher 2 in 70 %).

4.3. Das Thema der fehlerhaften Ergebnisse

Die Befürworter der Mediastinoskopie betonen immer wieder deren Vorteile, vor

allem die hohe Sensitivität - auch bei niedriger Prävalenz der mediastinalen

Metastasen - und deren niedrigen falsch negativen Voraussagewert. Die

endoskopischen Techniken wie EBUS-TBNA würden, nach deren Einschätzung, nie

die gleiche Empfindlichkeit wie die Mediastinoskopie zeigen. Auch hätte die

EBUS-TBNA einen höheren falsch negativen Voraussagewert als die MSK (Khoo

und Ho; 2010; Shrager, 2010). Allerdings beziehen sich zum Teil diese

Ergebnisse auf Befunde bei normal großen Lymphknoten (Shrager, 2010). Ein

Review vom Cerfolio et al. (2010) berichtet über die Untersuchungen, bei denen

bei den Patienten mit NSCLC und V.a. N2 zuerst alle verdächtigen und

vergrößerten LK (bestimmt mittels PET, PET/CT und CT scan), mit EBUS/EUS –

TBNA untersucht wurden. Wenn EBUS/EUS negativ ausfiel, erfolgte bei den

ausgewählten Patienten die MSK, bei anderen die Thorakotomie mit

Lymphadenektomie. Dabei zeigte die EBUS eine Sensitivität von 57%, einen

negativen Voraussagewert von 79% sowie eine diagnostische Genauigkeit von

83%. Die EUS zeigte entsprechend eine Sensitivität von 63%, einen negativen

Voraussagewert von 80% und diagnostische Genauigkeit von 85%. Bei den

hohen falsch negativen Werten schlussfolgern Cerfolio et al, dass die MSK nach

wie vor bei LK ohne Nachweis von TZ erforderlich bleiben wird.

Dagegen berichten Günter et al. (2010) in einer retrospektiven Analyse über

einen hohen Stellenwert von EBUS bei der Indikation zum mediastinalen Staging.

Dabei wurden die PET-positiven mediastinalen Lymphknoten oder CT-

radiologische Lymphknotenvergrößerungen >1 cm im Zeitraum von Januar 2009

bis März 2010 untersucht. Im Hinblick auf einen N2-Befall waren in 27% mittels

40

EBUS-TBNA untersuchte Lymphknoten richtig positiv. Dementsprechend wurden

mindestens 27% der Mediastinoskopien in der klinischen Routine durch eine

EBUS-TBNA ersetzt. In 63% waren die LK richtig negativ, mit histologischer

Bestätigung durch MSK oder OP. Lediglich in 9% ergab sich ein falsch negatis

Resultat. Die Sensitivität und diagnostische Genauigkeit lagen dementsprechend

bei 75% und 100% (Günter et al., 2010).

Des Weiteren analysieren Günter et al. (2010) die für falsch negative EBUS-

Ergebnisse zugrunde liegenden Ursachen: nicht ausreichende Punktion von LK-

Stationen, zellarmer Ausstrich mit lediglich zytologischer Verdachtsdiagnose,

oder ein positiver N2-Lymphknoten, der im EBUS nicht erreichbar war. Eine

geringe diagnostische Aussagekraft entsteht laut Cameron et al. (2010) durch

Kontamination der Abstriche mit Blut oder Epithelien der Atemwege. Er betont,

dass dabei die Erfahrung des Endosonographeurs und des Pathologen eine

Hauptrolle spielt.

In unserer Studie wurden nur in 8% die zytologischen LK-Befunde ohne

Nachweis von Tumorzellen durch Histologie derselben Lymphknoten (systemische

Lymphadenektomie) verifiziert. Auch wenn diese Verifizierung einen nicht

malignen zytologischen Befund bestätigte, ist eine relevante Aussage aufgrund

der zu geringen Untersuchungszahl nicht möglich.

4.4. Korrelation von klinischem Verdacht auf BC und zytologischer Diagnose

Bei der Analyse einer Korrelation der klinischen Fragestellung „Verdacht auf

Bronchialkarzinom“ und dem zytologischen Untersuchungsergebnis bei

Bronchialkarzinomen zeigte sich ein zytologischer Malignitätsnachweis in 64%.

Eine vergleichbare Studie, unter dem Aspekt der Korrelation zwischen klinischer

und zytologischer Diagnose bei EBUS-TBNA, kam von Litwinenko (2010). Er

berichtet über eigene Ergebnisse der EBUS-TBNA bei Patienten mit verdächtigen

LK und Verdacht auf Bronchialkarzinom. Es wurden bei ihm in 52% maligne

Tumorzellen beschrieben.

Aus unseren Daten dürfen wir schlussfolgern, dass bei mehr als 60% der bereits

mittels EBUS /EUS gestellten Diagnose eines Bronchialkarzinoms eine

chirurgische invasive Diagnostik mittels MSK vermieden werden konnte.

41

4.5. EBUS/EUS bei anderen Malignomen und gutartigen Veränderungen.

Die Lunge und das Mediastinum sind eine der häufigsten Orte für eine maligne

Metastasierung. Tournoy et al. (2011) berichten über den Einsatz von EBUS-

TBNA bei Verdacht auf mediastinale oder hiläre Metastasierung extrapulmonaler

Tumoren. Dies wurde in seiner Studie in 57% mit Hilfe von EBUS-TBNA bestätigt:

In 44 % waren es Metastasen extrathorakaler Tumoren, in 13% wurde ein

weiteres, zweites (hier immer Bronchialkarzinom) Malignom festgestellt. Die

Sensitivität dabei war 85%, der negative Voraussagewert 76%. Dabei konnte in

61% eine chirurgische Intervention vermieden werden.

In unserer Datenbank waren 34 Fälle mit Lymphknoten-Metastasen bei einem

extrathorakal gelegenen Primarius vorhanden: am häufigsten war dabei das

Mammakarzinom, gefolgt vom Nierenkarzinom. Zusätzlich wurden die

Metastasen seltener Tumoren,- wie Mesotheliom oder low-grade Liposarkom des

Ductus spermaticus sowie Lymphknoten-metastasen eines hepato-zelluläres

Karzinoms sowie eines Magenkarzinoms diagnostiziert.

Die Lymphome (Hodgkin- und Non-Hodgkin) können mittels EBUS-TBNA

diagnostiziert werden (Cameron et al., 2010), obwohl ein primäres Lungen-

Lymphom (überwiegend B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ (mucosa-associated

lymphoid tissues)) eher selten vorliegt (<1% von Lungentumoren) (Geisinger,

1995). Jedoch können die Hodgkin- und Non-Hodgkin- Lymphome die Lunge als

Teil der systemischen Erkrankung involvieren (Geisinger, 1995). In unserer

Evaluation wurden vier Non-Hodgkin- und zwei Hodgkin- Lymphome mit

einbezogen.

Weiterhin wurde ein gutartiger primärer Tumor - ein mediastinales Thymom -

beobachtet.

Bei der Diagnostik von nicht malignen mediastinalen Läsionen, insbesondere der

Sarkoidose - einer der häufigsten Erkrankungen mit mediastinaler

Lymphadenopathie – sind die EBUS- und EUS-TBNA dazu geeignete, gefahrlose

und genaue Methoden (Annema, 2009). Dagegen sei die Mediastinoskopie laut

Annema für die Diagnostik der Sarkoidose obsolet. In seiner Studie bezüglich der

42

Beurteilung von Granulomen zeigten die EBUS- und EUS-TBNA eine deutlich

höhere Sensitivität als die blinde TBNA: 82-93% versus 65% (Annema, 2009). In

unserer Evaluation zeigten sich bei den nicht-malignen unspezifischen

zytologischen LK-Veränderungen einige Sarkoidosen (9 Fälle), eine Sarkoid-like-

Läsion sowie 12 Anthrakosilikosen. Der Rest bestand aus entzündlichen

Veränderungen.

Allerdings konnte aufgrund fehlender Histologie keine Aussage bezüglich der

Sensitivität getroffen werden.

4.6. Gesamtspektrum Lungentumoren: Vergleich mit der Literatur

Das Spektrum von Krebsentitäten bei Lungentumoren mit überwiegendem Anteil

von Adenokarzinomen, gefolgt von Plattenepithalkarzinomen (27%) und

kleinzelligen Karzinomen, war mit Daten des Institutes für Pathologie der

Universitätsklinikum Freiburg (Zeitraum 2001-2003) (Vallée, 2007) vergleichbar.

Einen deutlichen Unterschied zu diesen Daten zeigten Hammerschmidt und Wirtz

(2009), allerdings ohne Angaben des Untersuchungszeitraums. Im Gegensatz zu

unseren Daten mit überwiegendem Anteil von Adenokarzinomen überwogen bei

Hammerschmidt und Wirtz das Plattenepithelkarzinom (30 bis 40% versus 27%

(eigene Daten) versus 28% (Valée, 2007), gefolgt von Adenokarzinomen (25 bis

30% versus 36% versus 33%), mit geringerem Anteil von großzelligen

Karzinomen (10% versus 15% versus 17% entsprechend). Der Anteil des

kleinzelligen Karzinoms (15 bis 20%) blieb bei alle drei Datenquellen gleich.

Aufgrund der aktuellen eigenen Daten, unter Berücksichtigung der Daten von

Vallée (2007), konnten wir erneut bestätigen, dass Adenokarzinome der

häufigste Krebstyp der Raucher, der ehemaligen Raucher und der

nichtrauchenden Bevölkerung blieb. Es entspricht der Metaanalyse von Devesa et

al. (2005) bezüglich des internationalen Trends zum Anstieg von

Adenokarzinomen trotz der Reduzierung des Zigarettenkonsums in vielen

westlichen Ländern.

43

5. Zusammenfassung

Die Diagnostik der Lymphknoten im Mediastinum ist sowohl für das nodale

Staging und Re-Staging der nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome als auch für

die Diagnostik von Metastasen anderer Tumoren, für unklare

Lymphadenopathien, mediastinale Tumoren sowie gutartige Veränderungen von

primärer Bedeutung. Bei bekannten Nachteilen der Mediastinoskopie (Invasivität,

Vollnarkose, Komplikationen, Wiederholungsschwierigkeiten, begrenzte

Reichweite) bieten die minimal-invasiven Methoden EBUS- und EUS-TBNA eine

andere diagnostische Lösung.

Das Ziel dieser Arbeit war es in erster Linie, die Aussagekraft der zytologischen

Befunde, gewonnen aus dem Mediastinum mittels EBUS/EUS-Techniken, und die

Lernkurven bei der Treffsicherheit der Punktion zu untersuchen.

Die Daten aus der Computerbank PathPro am Institut für Pathologie der Albert-

Ludwig-Universität Freiburg in Breisgau wurden nach dem Kriterium

„Lunge“ selektioniert. Es wurden sowohl zytologische (EBUS/EUS) als auch

vorhandene histologische Befunde miteinbezogen. Ein Datenvergleich von zwei

Untersuchern über 3 Jahre wurde durchgeführt.

Im Gesamtüberblick zeigte sich eine stets steigende Lernkurve bei beiden

Untersuchern, eine relevante diagnostische Aussagekraft von EBUS und EUS

sowie eine zunehmende diagnostische Wertigkeit bei dem Untersucher 1 seit der

Einführung der Rapid On-Site-Evaluation (ROSE).

Die EBUS-/EUS-TBNA-Ergebnisse hängen von der Erfahrung des Untersuchers

und damit von der Qualität des aspirierten Materials ab. Bei enger

Zusammenarbeit zwischen dem Endosonographeur und dem Zytologen, könnten

- mit der Anwendung von ROSE sowie, bei geringstem Zweifel, mit einer

histologischen Verifizierung - die potentiell falsch-negativ Raten in der Zukunft

minimiert werden.

44

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Eigene Vorträge:

BÖHM, J., ELZE, M., BOISDUR, L., DANGO, S., FREUDENBERG, N. (2009)

EBUS-TBNA bei Raumforderungen im Mediastinum:

Verbesserte Diagnostik dank Dünnschichtzytologie?

Institut für Pathologie, Abteilung für Thoraxchirurgie; Albert-Ludwigs-Universität

Freiburg;

93. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V. und

13.Dreiländertagung für Zytologie (DGZ,ÖGZ,SGZ) (Freiburg, 04-06.07.2009).

FREUDENBERG, N., BOISDUR, L. (2012) EBUS: Zytologische Diagnostik

mediastinaler Lymphknoten. Aus dem Pathologischen Institut der Universität

Freiburg; 36. VDCA Jahrestagung (Rust, 6. Mai 2012).

49

Danksagung

Ich bedanke mich herzlich bei meinem Doktorvater, Herrn Professor Freudenberg,

für seine Unterstützung, Geduld und Ausdauer.

Ein großer Dank an meiner Mutter und meinen Mann, die die Versorgung und

Erziehung von meinem Sohn, während ich arbeitete, übernommen haben.

Dem Team des Instituts für Pathologie, insbesondere Frau Kremer und Herrn

Kopp, sage ich vielen Dank!

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