Ejemplo de Método de Materia Prima

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TITULO:MÉTODO ANALÍTICO DE DICLORHIDRATO DE PRAMIPEXOL

PAGINACION:PAG.: 1 DE: 8

CÓDIGO: ME-AS-MP-nnn FECHA DE EMISIÓN: mmm aaREVISIÓN: 00 FECHA DE VIGENCIA: mmm aa

DETERMINACIÓNES PROCEDIMIENTO REFERENCIA Nombre Diclorhidrato de Pramipexol. 1

Nombre químico Diclorhidrato de (S)-2-aminO-4,5,6,7-tetrahidro-6 (propilamino) benzotiazol monohidrato.

1

Fórmula desarrollada 1

Fórmula química C10H17N3S ∙ 2HCl ∙ H2O 1

Masa Molecular 302.26 1

Límites de calidad Contiene no menos del 98.0 por ciento y no más del 102.0 por ciento de Diclorhidrato de pramipexol (C10H17N3S.2HCl.H2O) calculado con respecto a la sustancia anhidra.

1

Descripción Polvo cristalino blanco a casi blanco. 1

Sustancia de referencia SRef de Diclorhidrato de pramipexol. SRef de Compuesto relacionado A de Pramipexol (S)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2,6-diamina.SRef de Compuesto relacionado D de Pramipexol (R)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol.

1

Ensayos de identidad MG-AS-LA-12A. IRIntervalo de número de onda: 3800 cm-1 a 650 cm-1; ó, 4000 cm-1 a 600 cm-1.

1,2

MG-AS-LA-06C. CLAR El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de Pramipexol (enantiómero S) en la solución de aptitud del sistema en la prueba de Pureza Enantiomérica.

1,3

MG-AS-LA-04B. Cloruros Muestra 1mg/mL de Diclorhidrato de Pramipexol en agua.Cumple con los requisitos de la prueba de precipitación con nitrato de plata.

1,4,5

Rotación óptica especifica

MG-AS-LA-24De -63,0º a -69,0º.Determinar en solución en metanol a 20 º C a 589 nm.

2,6

pH MG-AS-LA-21De 2.5 a 4.5.Determinar en una solución de 5 mg/mL en agua.

2,7

Agua MG-AS-LA-01. Método I.No menos de 4.5% y no más de 6.5%

1,8

Residuo de ignición MG-AS-LA-19 1,9

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No más de 0.10 por ciento.Metales pesados MG-AS-LA-18 1,10

Método I.Solución estándar: Solución estándar de Plomo, 10 ppm.Solución muestra: Incinerar 2 g de Diclorhidrato de Pramipexol hasta obtener una masa carbonizada casi seca. Enfriar el residuo, agregar 2.0 mL de ácido nítrico concentrado y 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado, y cuidadosamente, dejar que se desprendan los humos. Incinerar a 500º-600º hasta que el carbono se haya quemado por completo. Enfriar el residuo, agregar 4 mL de ácido clorhídrico 6M, cubrir el crisol, y digerir en un baño de agua hirviendo durante 15 minutos. Evaporar hasta sequedad. Agregar una gota de ácido clorhídrico concentrado y 10mL de agua caliente, y digerir durante 2 minutos adicionales en el baño de agua hirviendo. Agregar solución de amoniaco 6 M gota a gota hasta que la solución se torne débilmente alcalina y ajustar con ácido acético 1 M a un pH de 3.0 – 4.0. Filtrar la solución en un matraz volumétrico de 25 mL y diluir con agua hasta 25 mL lavando el crisol y el filtro.No más de 10 ppm.

Valoración MG-AS-LA-06 CLARSolución A: Disolver 9.1g de fosfato diácido de potasio y 5.0 g de 1-octanosulfonato de sodio monohidrato en 1 L de agua. Ajustar con ácido fosforito a un pH de 3.0

1,4,5

Solución B: Acetonitrilo y Solución A (1:1)Diluyente: Acetonitrilo y Solución A (1:4)Fase móvil: Ver la tabla de gradientes siguiente.

Tiempo (min) Solución A (%) Solución B (%)0 60 4015 20 80

15.1 60 4020 60 40

Solución de aptitud del sistema: 1.5 mg/ml de SRef de Diclorhidrato de Pramipexol y 0.8 mg/mL de SRef Compuesto relacionado A de Pramipexol en Diluyente.Solución estándar: 1.5 mg/mL de SRef de Diclorhidrato de Pramipexol en Diluyente.Solución de muestra: 1.5 mg/mL de Diclorhidrato de Pramipexol en Diluyente.Sistema Cromatografico:Modo: HPLCDetector: UV 264 nmColumna: 4.6 mm x 15 cm; relleno L1 de 5µm.Temperatura de la columna: 40 ± 5º.Velocidad de flujo: 1.5 mL/min.Volumen de inyección: 5 µLAptitud del sistemaMuestras: solución de aptitud del sistema y Solución estándar.NOTA: Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de pramipexol y pramipexol son aproximadamente 0.7 y 1.0, respectivamente.Requisitos de aptitudResolución: No menos de 6.0 entre compuesto relacionado A de pramipexol y pramipexol, Solución de aptitud del sistema. Factor de asimetría: No más de 2.0 para pramipexol, Solución de

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aptitud del sistema.Desviación estándar relativa: No más de 1.0%, Solución estándar.Análisis Muestras: Solución estándar y Solución muestra.Calcular el porcentaje de C10H19Cl2N3S en la porción de Diclorhidrato de Pramipexol tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (Mr1/Mr2) x 100

ru= respuesta del pico de la Solución muestrars = respuesta del pico de la Solución estándarCs = concentración de SRef Diclorhidrato de Pramipexol en la solución estándar (mg/mL)Cu = concentración de la solución muestra (mg/mL)Mr1 = peso molecular de diclorhidrato de pramipexol, 284.26Mr2 = peso molecular de diclorhidrato de pramipexol monohidratado, 302.26

MG-AS-LA-06 CLARMétodo Validado.Contiene no menos del 98,0 por ciento y no más del 102,0 por ciento del C10H17N3S.2HCl.H2O, calculado con referencia en base anhidra.Buffer de fosfatos pH 3. Pesar 2.041 de g de fosfato de potasio monobásico y 2.669 g de fosfato de sodio dibásico anhidro, disolver en 500 mL de agua. Agregar 3 gotas de trietilamina. Ajustar a pH 3 con ácido fosfórico.Fase móvil: Buffer de fosfatos pH 3 : Acetonitrilo (45:55)

2,4,5

Preparación de referencia. Pesar con exactitud SRef de Diclorhidrato de Pramipexol Monohidratado, equivalente a 10 mg de Pramipexol Diclorhidrato, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar aproximadamente 20 mL de diluente, sonicar 5 minutos, aforar con diluente. Transferir una alícuota de 1 mL a un matraz volumétrico de 10 mL, aforar con diluente y mezclar. Esta solución contiene 20 µg/mL de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado.Preparación de la muestra. Pesar con exactitud alrededor 10 mg de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado materia prima, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar aproximadamente 20 mL de diluente, sonicar 5 minutos, aforar con diluente. Transferir una alícuota de 1 mL a un matraz volumétrico de 10 mL, aforar con diluente y mezclar. Realizar el ajuste para convertir a Pramipexol Diclorhidrato de acuerdo al contenido de agua reportada.Sistema cromatográfico. El cromatógrafo está equipado con una columna X Brige C18 4.6 x 250 mm, partícula de 5µm detector UV a una longitud de onda de 263 nm y una velocidad de flujo de 0.80 mL / min. Volumen de inyección de 20 µLProcedimiento: Separadamente inyecte volúmenes iguales (10 µL) de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra. Registre los cromatogramas y mida las áreas de los picos principales. Calcule el porciento de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado en la muestra tomada.

(Aref/ Am) (Cst/ Cmta) x 100

En donde, Cst y Cmta es la concentración en miligramos por mL de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado en la preparación de referencia y la preparación de valoración, respectivamente; Aref y Am

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son las absorbancias obtenidas con la preparación de referencia y la preparación de valoración, respectivamente.

Impurezas Organicas MG-AS-LA-35Solución A, Solución B, Diluyente, Fase móvil y Sistema Cromatografico: Proceder según se indica en la valoración.Solución de aptitud del sistema: 7.5 µg/mL de SRef Diclorhidrato de pramipexol y 3 µg/mL de SRef Compuesto relacionado A de Pramipexol en Diluyente.

1,12

Solución estándar: 1.5 µg/mL de Diclorhidrato de Pramipexol en Diluyente.Solución muestra: 1.5 mg/mL de Diclorhidrato de Pramipexol en Diluyente.Aptitud del sistemaMuestras: Solución de aptitud del sistema y Solución estándar.Requisitos de aptitudResolución: No menos de 6.0 entre compuesto relacionado A de pramipexol y pramipexol, Solución de aptitud del sistema.Factor de simetría: No más de 2.0 para pramipexol, Solución de aptitud del sistema.Desviación estándar relativa: No más de 5.0%, Solución estándar.AnálisisMuestras: Solución estándar y Solución muestraCalcular el porcentaje de cualquier impureza individual en la porción de Diclorhidrato de Pramipexol tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x (Mr1/Mr2) x 100

ru = respuesta del pico de cada impureza de la Solución muestrars = respuesta del pico de pramipexol de la solución estándarCs= concentración de Sref Diclorhidrato de Pramipexol en la solución estándar (mg/mL)Cu = concentración de diclorhidrato de pramipexol monohidrato en la solución muestra (mg/mL)Mr1 = peso molecular de diclorhidrato de Pramipexol, 284.26Mr2 = peso molecular de diclorhidrato de Pramipexol monohidrato, 302.26Impurezas individuales: Ver tabla de Impurezas 1.Impurezas totales: No mas de 0.5 %

Tabla de Impurezas 1Nombre Tiempo de retención

relativoCriterios de Aceptación

No mas de (%)Pramipexol

propionamida a 0.5 0.15

Compuesto relacionado A de pramipexolb 0.7 0.15

Pramipexol 1.0 -N-Propilpramipexolc 1.4 0.15

Dimero de pramipexold 1.7 0.15Cualquier otra impureza

individual no identificada

- 0.10

a (S)-N-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-6-il)propionamida.b (S)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2,6-diamina.C (S)-2,6-Dipropilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol.dN6,N6’-[2-Metilpentano-1,3-diil]bis(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol 2, 6-diamina). Este es un dímero de pramipexol (una mezcla de cuatro posibles isómeros).

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Pureza enantiomérica (Contenido R(+) )

MG-AS-LA-06Fase móvil: n-Hexano, alcohol deshidratado y dietilamina

1,4,5

(850:150:1)Solución madre de aptitud del sistema: 1 mg/mL de SRef Diclorhidrato de pramipexol USP y de SRef Compuesto relacionado D de Pramipexol en alcohol deshidratado.Solución muestra: 0.3 mg/mL, que se prepara disolviendo una cantidad pesada adecuada de Diclorhidrato de Pramipexol en un volumen de alcohol deshidratado equivalente al 25% del volumen del matraz y diluyendo con Fase móvil a volumen.Sistema cromatografico:Modo: HPLCDetector: UV 254 nmColumna: 4.6 mm x 25 cm; relleno L51 de 10µmVelocidad de flujo: 1.5 mL/minVolumen de muestra: 75 µLAptitud del sistemaMuestras: Solución de aptitud del sistema [NOTA: los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado D de pramipexol (enantiomero R) y pramipexol (enantiomero S) son 0.5 y 1.0, respectivamente.]Requisitos de aptitudResolución: No menos de 5.0 entre compuesto relacionado D de pramipexol y pramipexol, Solución de aptitud del sistema.Factor de asimetría: No mas de 2.4 para pramipexol, Solución de aptitud del sistemaAnálisis Muestras: Solución estándar y solución muestra.Calcular el porcentaje de compuesto relacionado D de pramipexol en la porción de Diclorhidrato de Pramipexol tomada:

Resultado = (ru/rs) x (Cs/Cu) x 100

ru = respuesta del pico de compuesto relacionado D de pramipexol de la Solución muestrars= respuesta del pico del compuesto relacionado D de pramipexol de la solución estándarCs = concentración de Compuesto relacionado D de pramipexol en la solución estándar (mg/mL)Cu = concentración de la solucion muestra (mg/mL) No más de 1.0% de compuesto relacionado D de pramipexol.

Pureza enantiomérica (Contenido R(+) )

MG-AS-LA-06No más de 0,50 %.Método validadoFase móvil: Mezcla de Acetonitrilo: Metanol: Dietilamina (90: 10: 0.1).

2,4,5

Preparación de referencia: Pesar con exactitud alrededor de 10 mg de SRef de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado, transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver, aforar con metanol y mezclar. Transferir una alícuota de 5 mL a un matraz volumétrico de 100 mL, aforar con fase móvil y mezclar. Filtrar por membrana de 0.45 µm. Esta solución contiene aproximadamente 5.0 µg/mL de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado.Preparación de la muestra: Pesar alrededor de 100 mg de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado materia prima y transferir

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a un matraz volumétrico de 100 mL disolver con no más del 10% del volumen con metanol, aforar con fase móvil y mezclar. Filtrar por membrana de 0.45 µm. Esta solución contiene aproximadamente 1000 µg / mL de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado.Sistema cromatográfico: El cromatógrafo esta equipado con una columna Chiralpack AS 250mm x 4.6 mm Partículas 5 µm, detector UV a una longitud de onda de 260 nm y una velocidad de flujo de 1.0 mL/min. Cromatografíar la preparación de referencia y registrar el cromatograma según se indica en el Procedimiento: los tiempos de retención relativos para Diclorhidrato de pramipexol monohidratado, y del Enantiómero R (+) son aproximadamente 1.0 y 0.597 respectivamente; la resolución R entre el pico del Enantiómero R (+) y el pico de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado no es menor de 4.0; la eficiencia de la columna determinada a partir del pico del Diclorhidrato de pramipexol monohidratado no es menos de 750 platos teóricos, el factor de asimetría es menor de 2 y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 1.5%. Procedimiento: Separadamente inyecte volúmenes iguales (50 µL) de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra. Registre los cromatogramas y mida las áreas de los picos principales. Calcule la cantidad de Enantiómero de Diclorhidrato de pramipexol monohidratado en la muestra tomada mediante la siguiente fórmula:

(Aref/ AE) (Cref/ CE) x 100En donde, Cref y CE es la concentración en miligramos por mL de diclorhidrato de pramipexol monohidratado en la preparación de referencia y la preparación de la muestra, respectivamente; Aref y AE son las áreas obtenidas en las preparaciones de referencia y el área del pico correspondiente al Enantiómero R (+) en la preparación de la muestra, respectivamente.

Limite de Paladio MG-AS-LA-52Nota: Realizar esta prueba si el paladio es una impureza inorgánica conocida.Diluyente: Ácido clorhídrico 0.1 M.Solución estándar: 40 µg/L de paladio en Diluyente, a partir de solución estándar de paladio para absorción atómica/ plasma inductivamente acoplado, disponible comercialmente. [Nota: Preparar esta solución según se requiera en el dia de su uso.]

1,13

Solución muestra: Agregar 5.00 mL de ácido clorhídrico, 1M a 0.5 g de Diclorhidrato de Pramipexol en un matraz volumétrico de 50 mL y disolver con calentamiento. Enfriar a Temperatura ambiente y diluir con agua a volumen.Condiciones espectrométricasModo: Espectrometría de absorción atómica.Longitud de onda analítica: línea de emisión de paladio a 247.6 nm.Lámpara: Cátodo huecoFuente de atomización: Horno de grafito. [Nota: seguir la secuencia de programación recomendada por el fabricante].Volumen de muestra. 20µLBlanco: DiluyenteAptitud del sistemaMuestra: Solución estándarRequisitos de aptitudAbsorbancia: No menos de 0.034

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AnálisisMuestras: Solución estándar y solución muestraDeterminar la concentración de paladio en la solución muestra mediante el método de adición del estándar.No más de 5 ppm.

Solventes residuales MG-AS-LA-35Metanol : No más de 3000 ppmAcetona: No más de 5000 ppm Acetonitrilo: No más de 410 ppmCloruro de metileno: No más de 600 ppmTolueno: No más de 890 ppmDimetilformamida : No más de 880 ppm

12

Tamaño de partícula

Parámetro EspecificaciónEl valor de la mediana (Median) Debe ser de 20 – 30 mEl valor del diámetro acumulativo(Diameter on Cumulative %) 10 %

No debe ser menor a 10 m

El valor del diámetro acumulativo(Diameter on Cumulative %) 90 %

No debe ser mayor a 60 m

5

Conservación Conservar en envases bien cerrados. Proteger de la luz y la humedad. 1

Referencia 1) USP 34/NF 29 Primer Suplemento Pág. 5429-5431. 2) Información del fabricante.3) FEUM 9ª Ed., página 3294) FEUM 9ª Ed., página 2625) Lineamientos de Empresa XYZ, SA. De C.V6) FEUM 9ª Ed., página 2767) FEUM 9ª Ed., página 4498) FEUM 9ª Ed., página 4389) FEUM 9ª Ed., página 23310) FEUM 9ª Ed., página 43611) FEUM 9ª Ed., página 40312) FEUM 9ª Ed., página 35913) FEUM 9ª Ed., página 326

ELABORÓ REVISÓ REVISÓ AUTORIZÓ

____________________QFB Dulce Chávez

___________________QFB Josefina Mendoza

____________________QFB Alejandro Quintero

____________________QFI Concepción Vázquez

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Desarrollo Desarrollo Gerente Desarrollo Responsable Sanitario

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