1

EL TRATAMIENTO

ANTIANGIOGÉNICO EN 2014:

CANCER GASTRICO

Dr. Carlos Gómez Martín

Hospital Universitario 12 de Octubre,

Madrid

2

AGENDA • INTRODUCCION. VEGF Y VEGFR

• VEGF como factor pronóstico

• VEGF como factor predictivo.

• Angiogénesis como diana terapéutica en Cancer Gástrico

• Anticuerpos Monoclonales: Bevacizumab, Ramucirumab, Aflibercept

• Inhibidores de Tirosin Kinasas: Sorafenib, Sunitinib, Apatinib,

• Antiangiogénicos y cáncer gástrico en 2014.

• cual elegir y cuando emplearlo

• Antiangionenicos y cancer gastrico 2014/2015

3

Modificado de A.Grothey Nat Rew Clin Oncol 2009.

Introduccion

4

Peng L. Mol Biol Rep 2012

VEGF como factor pronostico

5

Liu L. Asian Pac J Cancer Prev 2012.

VEGF como factor pronostico

6

VEGF como factor predictivo

Scartozzi M. Pharmacogenomics 2013

7

Scartozzi M. Pharmacogenomics 2013

VEGF como factor predictivo

8

Scartozzi M. Pharmacogenomics 2013

VEGF como factor predictivo

VEGF-A rs25648 CT o TT

VEGF-A rs 25648 CC

VEGF-A rs 25648 CC

VEGF-A rs25648 CT o TT

9

Clarke JM Expert Opin Biol Ther 2013

VEGF-A / VEGFR2 como dianas terapeuticas

10

Anticuerpos Monoclonales:

Bevacizumab

n ORR

(%)

PFS/TTP

(months)

OS

(Months)

Shah1 BV + Doce/Cddp/5Fu 44 67 12 16.8

Shah2 BV+Cddp/CPT11 47 65 8.3 12.3

Enzinger3 BV+Doce/Cddp/CPT11 32 63 NS Ns

El-Rayes4 BV+ Doce/Oxaliplatin 38 42 6.6 11.1

Ohtsu5

(AVAGAST)

BV+Cddp/Cape 387 46 6.7 12.2

Plac+Cddp/Cape 387 37 5.3 10.1

Shen6

(AVATAR)

BV+Cddp/Cape 100 62 6.0 11.4

Plac+Cddp/Cape 102 61 6.3 10.5

1Shah. J Clin Oncol. 2011. 2Shah MA. J Clin Oncol. 2006 3Enzinger PC. J Clin Oncol 2008. 4El-Rayes BF. Ann Oncol 2010. 5Ohtsu A. J Clin Oncol. 2011. 6Shen L. Gastric Cancer 2014

AVAGAST TRIAL

Disease-fee Survival:

secondary endpoint positive

Overall Survival:

primary endpoint negative

AVAGAST TRIAL

Ohtsu A. J Clin Oncol. 2011

Pacientes asiaticos

• Mayor % gastrectomias previas

• Mayor % 2ª y sucesivas lineas

• Menor % Mts hepaticas

• Menor % de tumores UGE

AVAGAST TRIAL

Ohtsu A. J Clin Oncol. 2011

Pacientes no asiaticos, tumores distales o difusos

AVAGAST TRIAL

Ohtsu A. J Clin Oncol. 2011

AVAGAST TRIAL. Análisis biomarcadores

Biomarker Subgroup*

Patients,

N

OS PFS†

HR‡ 95% CI P§ HR‡ 95% CI P§

All patients 774 0.87 0.73-1.03 0.75 0.64-0.89

VEGF-A Low

High

357

355

1.01

0.72

0.77-1.31

0.57-0.93

.07 0.86

0.66

0.67-1.10

0.52-0.85

.11

Neuropilin-1 Low

High

350

329

0.75

1.07

0.59-0.97

0.81-1.40

.06 0.68

0.80

0.53-0.87

0.62-1.05

.37

Van Cutsem E. J Clin Oncol. 2012..

Van Cutsem E. J Clin Oncol. 2012..

AVAGAST TRIAL. Análisis biomarcadores

Ensayos con Ramucirumab

18

Anticuerpos Monoclonales: Ramucirumab

n ORR (%) PFS

(Months)

OS

(Months)

Fuchs1

REGARD

Ramucirumab 2ª

238 4 2.8 5.2

117 3 1.7 3.8 Placebo

Wilke2

RAINBOW

Ram+PTX 2ª

330 28 4.4 9.6

PTX 335 16 2.9 7.4

NCT01246960 3

Folfox6 + Ram

1ª

84 45 6.4 11.7

Folfox6 84 46 6.7 11.5

NCT01983878 Ramuc. Monoterapia 1ª

1Fuchs C. Lancet. 2014. 2Wilke H. Lancet 2014 3Yoon HH ProASCo2014 Abst 4004

REGARD Trial

Fuchs CS. Lancet 2014.

REGARD Trial

Fuchs CS. Lancet 2014.

RAM PBO HR 95% CI P value

mOS

(mos) 5.2 3.8 0.77 0.60, 0.99 0.047

mPFS

(mos) 2.1 1.3 0.48 0.37, 0.62 <.0001

REGARD Trial

Fuchs CS. Lancet 2014.

RAINBOW Trial

Wilke H Lancet 2014. Published online 18 Sep 2014

RAINBOW Trial

Wilke H Lancet 2014. Published online 18 Sep 2014

Region*

RAM +

PTX

PBO+

PTX

HRa/

Odds

Ratiob

95% CI

mOS

(mos)

Asia 12.1 10.5 0.99a 0.73, 1.34

EU/NA/AUS +

Central/South Am. 8.5 5.9 0.73a 0.59, 0.91

mPFS

(mos)

Asia 5.5 2.8 0.63a 0.47, 0.83

EU/NA/Aus +

Central/South Am. 4.2 2.9 0.64a 0.52, 0.79

RR

(%)

Asia 33.9% 20.2% 2.24b 1.18, 4.24

EU/NA/Aus

Central/South Am. 24.9% 14.0% 2.09b 1.28, 3.41

*Accrual: Asia n=223; EU/NA/AUS n=398; Central / South America n=44

RAINBOW Trial

Wilke H Lancet 2014. Published online 18 Sep 2014

25

n ORR (%) PFS (months) OS

(Months)

Yi1 2ª Doce+Sun

107 41.1

p .002 3.9

p .206 Docetaxel 14.3 2.6

Moehler2 2ª+ Sunitinib 52 3.9 1.28 5.81

Bang3 2ª Sunitinib 78 35 2.3 6.8

1 Yi JH Br J Cancer 2012 2Moehler M. Eur J Cancer 2011 3 Bang YJ. Invest New drugs 2011

TKIs: Sunitinib

26

n ORR

(%)

PFS

(months)

OS

(Months)

Sun1

(ECOG5203) 2ª 44 Sor+Doce+Cddp 41 5.8 13.6

1 Sun W. J Clin Oncol 2010

TKIs: Sorafenib

27

n ORR

(%)

PFS

(months)

OS

(Months)

Li J1 >2*

Apatinib 850 48 13.0 3.67 4.83

Apatinib 425 48 6.38 3.20 4.27

Placebo 48 0.0 1.4 2.50

NCT01512745 >2** Apatinib vs

BSC Fase III

TKIs: Apatinib

* PFS : Objetivo principal del estudio ** OS :Objetivo principal del estudio

Li J. J Clin Oncol 2013

28

TKIs: Apatinib

ITT Analisis OS

Apatinib 850 vs Plac

HR 0.18 (95%CI 0.10-0.34)

p < .001

ITT Analisis PFS

Apatinib 850 vs Plac

HR 0.37 (95%CI 0.22-0.62)

p < .001

Li J. J Clin Oncol 2013

29

TKIs y Otros….

Zhang C. PLoS One 2013

30

TKIs y Otros….

Eatock MM. Annals Oncol 2013.

31

TKIs y Otros….

Eatock MM. Annals Oncol 2013.

PFS: Objetivo principal del estudio

TOXICIDAD >= 3 AVAGAST FolFox-

Ram RAINBOW REGARD COUGAR-02

Cx+BV Folfox+

Ramuc.

Taxol+Ramuc

. Ramuc. Taxotere

Neutropenia 35 27 41 NR 15

Neutropenia febril 5 4 3 NR 7

Trombopenia NR 6 NR NR NR

Neuropatia NR 6 8 NR 4

Hiporexia 8 6 3 3 16*

TVP 6 4 2 1 NR

Trombosis arterial 1 2 1 0 NR

HTA 6 16 15 8 NR

Hemorragia 2 6 4 3 4

Perforacion GI 2 NR 1 <1 NR

Antiangiogénicos y Cáncer gástrico en 2014.

Cual elegir y cuando emplearlo

Según Perfil de Toxicidad

medOS

(months)

medPFS

(Months)

ORR

(%)

DC

(%)

Taxotere 75

(COUGAR-02) 5.2 3.0 7 53

Ramucirumab

Monoterapia

(REGARD)

5.2 2.1 4 49

Ramucirumab +

Taxol

(RAINBOW)

9.6 4.4 28 80

Según su Eficacia en 2ª linea

Antiangiogénicos y Cáncer gástrico en 2014.

Cual elegir y cuando emplearlo

Antiangiogénicos y Cáncer gástrico en 2014.

Cual elegir y cuando emplearlo

Wilke H. ASCO Annual Meeting 2014. Abs 4076

Antiangiogénicos y Cáncer gástrico en 2014.

Cual elegir y cuando emplearlo

Wilke H. ASCO Annual Meeting 2014. Abs 4076

Factores predictivos de supervivencia

• ECOG 0

• Pérdida de peso ≤ 10%

• No Ascitis

• Tumores Bien/Mod. Diferenciados

• ≤ 2 localizaciones metastasicas

• Gastrectomia previa

Esquema Line

a

Obj.

Ppal Pais Fase Status Fin

FLO+/-

Pazopanib 1ª

PFS a 6

meses

NCT

01503372 Alemania II Activo

May2015

Folfox +/-

Aflibercept 1ª PFS

NCT

01747551

USA

Dana Farber II Activo Feb2015

Folfiri+

Sunitinib

TLD

DMT

NCT

00524186

USA

Roswell park I

Activo no

reclutando Dic2014

Ramuc. 2ª PFS a 12

semanas

NCT

01983878

Japon

multicentrico II Activo Jul 2015

Antiangionenicos y cancer gastrico 2014/2015

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In Memoriam 1955-2014