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Medicina Interna – 03 – 05 – 2017 – Prof. Durante

Emostasi

Ogni volta che si turba uno dei due bracci di questa bilancia l’altro compensa, anche in condizioni

estreme.

[Fattori Vit. K dipendenti: II, VII, IX, X, Prot C e S. Sono diminuiti in soggetti con disfunzione

biliare, malassorbimento lipidico. Si tratta con Fitomenadione 10 mg (corrispondente al

fabbisogno di un mese), 1 fl ev per evitare eventuali problemi di malassorbimento.]

Il prof ci racconta di una sua pz con fegato trapiantato su cui si è instaurata una recidiva di HCV (le

recidive evolvono rapidissimamente in cirrosi), la paziente è in franca insufficienza epatica con

diminuzione della sintesi dei fattori coagulativi + ipertensione portale ed ipersplenismo, che

comportano diminuzione della sintesi di Trombopoietina ed aumento dell’emocateresi. E’ una

paziente in equilibrio bilnciato poichè ha una riduzione di entrambi i bracci, la discriminante per

valutare questo bilancio è la conta piastrinica: se > 40.000 allora è in ottimo equilibrio (con una

lievissima tendenza alla trombofilia), se è < 30-40.000 allora è a rischio di grave diatesi emorragica.

Il suo INR = 3, ha un pTT di 50 secondi ed una Fibrinogenemia di 50 mg Probabile trombosi

portale.

Quando il paziente è splenomegalico spesso è iposplenico (con una diminuita efficienza

emocateretica), ha un aumento dei livelli di microparticles (frammenti di membrana) prodotti da

piastrine e GR, questi detriti cellulari non vengono eliminati e si accumulano in questi pazienti

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diminuendo la funzionalità dell’organo. Inoltre questi frammenti di membrana fungono da

fosfolipidi nella cascata coagulativa, spiegando la tendenza alla trombofilia e l’aumentata

incidenza di trombosi porto-spleno-mesenterica nei pazienti cirrotici.

[Una delle condizioni trombofiliche più importanti è la patologia neoplastica, soprattutto in

caso di Adenocarcinomi (soprattutto l’ovarico), in questi casi si fa trattamento

anticoagulante profilattico? Teoricamente si può usare in profilassi primaria, ma bisogna

prima valutare gli score di rischio trombotico]

Quando il paziente è dismetabolico, steatosico, ha un aumento dei livelli di colinesterasi (v.n.

5000-15000), con conseguente aumento della sintesi proteica: questo comprende anche i fattori

della coagulazione e spiega la trombofilia anche in questi pazienti.

Quando ad un pz somministriamo inibitori dei Fattori della coagulazione (come il Warfarin)

contemporaneamente causiamo anche una diminuzione della sintesi degli anticoagulanti naturali,

però l’emivita di questi ultimi è più breve rispetto all’emivita dei fattori della coagulazione, quindi

in un primo momento abbiamo un rischio di trombofilia per eccesso relativo di fattori della

coagulazione: di conseguenza è importante proteggere il pz somministrandogli Eparina bpm sin

dall’inizio, che grazie alla sua azione immediata evita complicanze trombotiche.

[Se il soggetto ha deficit di Anticoagulanti naturali presenterà disseminate trombosi venose

con necrosi degli arti]

Il trattamento anticoagulante si avvale di Warfarin 5 mg, 1 cp/die alle 18.00 a stomaco vuoto x 72

ore, al quarto giorno bisogna controllare l’INR. Questo dev’essere compreso tra 2-4:

1.8-2: se Protesi Aortica

2-3: se Tromboembolia venosa profonda o Fibrillazione atriale

2.5-4: se Protesi meccanica mitralica

Quando si fanno aggiustamenti posologici non possiamo verificare l’effetto il giorno dopo a causa

delle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche del Warfarin, sarà necessario aspettare

almeno 4-7 giorni (stessa cosa dicesi per la sospensione del trattamento e la normalizzazione

dell’INR).

All’inizio del trattamente affianchiamo sempre Enoxaparina la cui posologia si basa sul peso

dell’individuo: ad es. Se 80 kg: 8.000 UI ogni 12h. E’ importante adeguare la dose in caso di

Insufficienza Renale, soprattutto se è cronica ed avanzata (si accumula moltissimo ed il pz ha un

elevatissimo rischio emorragico). Quando il paziente è in dialisi avrà 2.000 UI ad ogni seduta

dialitica (ogni 48 h più o meno). Il criterio per stabilire il dosaggio è il filtrato glomerulare: se > 30

non va aggiustato, se è < 30 bisogna dimezzare la dose.

L’eparina si sospende quando l’INR ha toccato il punto più basso del range terapeutico che si

stabilisce per il paziente. Un’alternativa all’eparina bpm è il Fondaparinux che ha un’emivita più

lunga e quindi si può somministrare una volta al giorno, va basato sul peso corporeo: ad es. Se 75

kg, 7.5 mg/die, se 100 kg, 10 mg/die. In caso di IRC anche questo farmaco tende ad accumularsi,

l’aggiustamento posologico non si fa in base al filtrato ma in base al valore di creatinina, la dose

massima che si può utilizzare è di 1.5 mg. Tuttavia con questo farmaco non posso misurare

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l’attività anticoagulante, per questo motivo il Warfarin sopravvive sul mercato nonostante tutte le

ADR ed i problemi di associazione.

Caso Clinico: donna, 21 aa, anamnesi personale e familiare negativa per manifestazioni cliniche

rilevanti e, in particolare, non storia di TEV. Due mesi dopo l’assunzione di pillola anticoncezionale

nota in precedente pieno benessere, rubor/calor/tumor/dolor alla gamba e coscia dx. In PS: eco a

compressione rivela trombosi occlusiva estesa delle vene femorale superficiale ed iliaca dx. Esami

di laboratorio tutti normali, ad eccezione del D-Dimero (1500 ng). Non segni di embolia polmonare

(scintigrafia negativa). Diagnosi: TVP (ecocolordoppler è il gold standard, non basta l’esame

clinico). La trombosi è prossimale quindi c’è rischio serio di tromboembolia polmonare.

[La scintigrafia polmonare va fatta ventilo-perfusionale perchè è il mismatch tra le due

funzioni che ci consente di fare diagnosi, se ho a disposizione esclusivamente la scintigrafia

perfusionale bisogna prima eseguire una Rx del torace che dev’essere negativa.

L’alternativa è l’Angio-TC ma costa molto, sono molti raggi e non tutte le strutture ne

hanno una.]

Dimessa, viene trattata ambulatorialmente con dosi terapeutiche di eparina bpm, iniziando

contemporaneamente la terapia con Warfarin. La pillola viene sospesa indefinitamente. Viene

invitata ad eseguire esami di laboratorio, atti a spiegare la causa della trombosi e per decidere la

durata della terapia anticoagulante. Risultati normali, salvo eterozigosi per la mutazione genetica

G1691AR506G del fattore V (di Leiden), che determina un guadagno di funzione del fattore V della

coagulazione.

Questa mutazione è la causa più frequente di resistenza all’azione della Prot. C (che ha come

target proprio il fattore V, la trombina ed il fattore VIII). Altre cause di resistenza sono l’High factor

VIII (condizione opposta all’Emofilia A).

[Il paziente con infiammazione avrà diminuzione dell’albumina e delle colinesterasi con

aumento dei fattori della coagulazione, infatti noi usiamo il fibrinogeno come proteina di

fase acuta. Si lo so, non c’entra niente]

C’è un razionale nello screening della trombofilia in giovani donne? Vediamo il RR di TEV:

Pillola e gravidanza ↑5x

Fattore V di Leiden ↑6x

Protrombina G20210A ↑3x

Pillola o gravidanza e Leiden ↑32x

Pillola o gravidanza e Protrombina ↑16x

Si vede l’effetto moltiplicativo della combinazione.

La mutazione della Protrombina G20210A è la mutazione più frequentemente associata a

trombosi spleno-mesenterica (insieme alle malattie mieloproliferative). Si tratta di una mutazione

al 3’ di una regione non codificante: questa mutazione causa una poliadenilazione (meccanismo

che aumenta il tempo di sopravvivenza delle molecole) post-trascrizionale dell’RNA codificante per

la protrombina, questo comporta l’aumento del tempo di produzione della Protrombina, poichè la

sintesi avviene per un tempo maggiore per ogni RNA prodotto.

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Il rischio assoluto di TEV invece:

Giovane donna, non pillola e non gravidanza 1:10.000

Giovane donna, in pillola o gravidanza 5:10.000

Giovane donna, Fattore V di Leiden 6:10.000

Giovane donna, Protrombina G20210A 3:10.000

Giovane donna, in pillola o gravidanza e Fattore V di Leiden 32:10.000 (circa 1:300)

La nostra paziente è priva di fattori di rischio, di storia familare ed in giovane età, è stato giusto

non sottoporla a screening di trombofilia prima di iniziare la pillola! Ma dopo che ha avuto la

trombosi?

Indicazioni allo screening della Trombofilia dopo la trombosi:

TEV nel giovane < 50 aa

In assenza di chiara causa di TEV

TEV in sedi inusuali (Vene cerebrali, vene arti superiori, vene splancniche)

Qual è il rischio di recidiva nei pazienti trombofilici?

Forse recidiva: in presenza di trombofilia lieve (eteroziogoti per Leiden e Protrombina

mutati, iperomocisteinemia, High factor VIII)

Certamente recidiva: in presenza di trombofilia grave (difetti congeniti degli anticoagulanti

naturali, omozigosi o eterozigosi mista per Leiden o Protrombina mutati)

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E’ importante ciascuno di questi fattori per calcolare il rischio di una TEV ricorrente, in particolare

alla voce “Concomitant drugs” dobbiamo specificare che: poichè non si può agire sul braccio

emorragico della bilancia senza colpire anche quello trombofilico, quando in un pz si fa doppia

antiaggregazione + un anticoagulante insieme all’elevatissimo rischio emorragico abbiamo anche

un discreto rischio trombotico per il bilanciamento dell’equilibrio.

E’ importante anche la voce “Provoked/Unprovoked”, se la TEV è stata spontanea allora il rischio

di recidiva sarà alto, se invece è stata provocata (come nel caso di assunzione di un

estroprogestinico) allora il rischio sarà nettamente minore.

Identificazione dei soggetti a rischio di TEV recidivante:

Basso rischio:

FR limitati nel tempo (chirurgia/trauma, immobilizzazione)

Assenza di ostruzioni venose all’ecocolordoppler

Diminuzione del D-Dimero durante/dopo Terapia anticoagulante orale

Alto rischio:

FR persistenti (trombofilia congenita, neoplasie, Sd. antifosfolipidi)

Persistenza di ostruzioni venose all’ecocolordoppler

D-Dimero persistentemente elevato durante/dopo terapia anticoagulante orale

Ritornando alla nostra paziente, si è sospesa la terapia anticoagulante dopo 6 mesi. Il fattore di

rischio modificabile precipitante (pillola) è stato rimosso, il rischio emorragico e la scarsa qualità di

vita associata ad una terapia anticoagulante orale a vita in una giovane donna è superiore al

rischio di recidiva di TEV. Sono consigliabili 100 mg/die di ASA a tempo indefinito (E’ il farmaco più

semplice e più utilizzato, ma è un presidio che si utilizza in presenza di altri FR, per diminuire il

rischio quod vitam, nella nostra paziente non aveva molto senso).

In una condizione trombofilica è aumentato il rischio di avorto spontaneo per trombosi dei vasi

placentari, si può dare ASA in gravidanza, ed eparina bpm durante il puerperio.

Condizioni cliniche favorenti la trombosi:

Acquisite (più importanti perchè più comuni)

Immobilizzazione

Gravidanza, Puerperio

Obesità

Compressione locale, Stasi

Varici venose, Stenosi arteriose

Malattie mieloproliferative, Neoplasie

Uso di estro-progestinici

Collagenopatie

Sindromi da iperviscosità

Traumi, chirurgia, procedure diagnostiche invasive

Sd da Ac. Anti-fosfolipidi

Congenite (Trombofilie ereditarie)

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Nella Sindrome nefrosica c’è perdita di elevati livelli di AT III + Ipoproteinemia che a sua volta

causa un’aumentata sintesi proteica non selettiva da parte del fegato (diminuzione di albumina

ma aumento dei fattori della coagulazione). Si lo so, di nuovo non c’entra niente, vorrei dirvi che è

colpa mia, ma non lo è xD

Quando bisogna sospettare una Trombofilia ereditaria?

Eventi trombotici, prevalentemente venosi (90% trombosi venosa profonda arti inferiori),

giovanili, (< 45 aa)

Tendenza alla recidiva

Storia familiare positiva

Eventi in assenza di fattori di rischio classici, ma spesso in presenza di fattori di rischio

circostanziali ( gravidanza, estroprogestinici +++)

Trombosi venose in sedi atipiche (seni venosi cerebrali, vene splancniche)

Poliabortività e complicanze ostetriche (IUGR, preeclampsia)

Condizioni associate a trombofilie ereditarie:

Deficit di anticoagulanti naturali (AT III, Prot. C, Prot. S)

Mutazione del fattore V di Leiden associata a resistenza alla Prot C attivata

Iperomocisteinemia da cause ereditarie

Mutazione della Protrombina G20210A

Disfibrinogenemie

Candidati a fattori di rischio:

Mutazioni della trombomodulina

Deficit di plasminogeno

Deficit di cofattore eparinico II

Livelli elevati di fattori VIII, IX, XI

Histidin-rich Glicoproteins (? Mi sono limitata a copiare la slide)

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Notare come a bassa incidenza corrisponde un elevatissimo RR (elevata espressività della

malattia), e ad una più alta incidenza corrisponde un minor RR.

Anticoagulanti Naturali sono:

AT III: inibitore della Trombina e del Fattore Xa, cofattore: eparina. Nei portatori di

mutazione l’incidenza di trombosi è dell’85%, nelle TEV giovanili è riscontrato nell’1-5% dei

casi.

Prot C: Attivata dalla trombina in presenza di trombomodulina, a sua volta inattiva il

fattore Va ed il fattore VIIIa, cofattore: Prot S. Nei portatori di mutazione l’incidenza di

trombosi è del 40-50%, nelle TEV giovanili è riscontrato nel 2-9%

Prot S: Cofattore della Prot C attivata, la quota libera è il 40%, quella legata il 60%. Nei

portatori di mutazione l’incidenza di trombosi è del 40-50%, nelle TEV giovanili è

riscontrato nel 2-7%

Iperomocisteinemia: E’ quasi sempre acquisita nelle persone in sovrappeso con vari

dismetabolismi. E’ presente nel 5-7% della popolazione generale. Causa un elevato rischio di

eventi trombotici arteriosi e venosi.

Cause genetiche: deficit enzimatici delle vie metaboliche della rimetilazione e transulfurazione

(CBS, MTHFR), il 75% presentano la mutazione, di cui i 2/3 in eterozigosi, ed 1/3 in omozigosi.

La mutazione C677T della MTHFR è molto frequente in omozigosi nelle popolazioni caucasiche, è

associata ad una variante termolabile dell’enzima con un’attività ridotta di circa il 50%. Si ha

iperomocisteinemia nel 60% degli omozigoti, gli eterozigoti invece hanno normali livelli di

omocisteina. Si ha una modulazione dell’espressione fenotipica da parte di vitamina B12 e folati.

La mutazione di per sè non comporta rischio trombotico se non si associa ad iperomocisteinemia.

Cause acquisite: deficit vitaminici (folati, B12), nefropatie croniche e trapianto renale, farmaci

(anticonvulsivanti, metotrexate)

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Diagnosi: Dosaggio dell’omocisteina plasmatica totale a digiuno (e dopo carico di metionina);

dosaggio di vitamina B12 e folati plasmatici; ricerca della mutazione C677T della MTHFR.

I valori normali di omocisteinemia sono compresi tra 3-15 mcg, se questo valore è aumentato si ha

un’aterosclerosi accelerata per stress ossidativo. Quando i valori superano i 50 mcg (la

maggioranza della popolazione li ha sopra i 15 ma non arriva a 50) si ha serio rischio di TEV.

Trattamento: Somministrazione di vitamina B12 e folati.

Sd da anticorpi anti-fosfolipidi: Ac. Anti-cardiolipina e Ac. Anti-Beta2glicoproteina I

Può essere primitiva o secondaria (a patologia A.I. o a neoplasie). Le manifestazioni cliniche

maggiori sono: Trombosi arteriose e/o venose (DD con mutazione di Leiden e Protrombina in cui

sono principalmente trombosi venose) + Piastrinopenia con aumento del pTT con ratio tra 1.8-1.5

+ Poliabortività.

Diagnosi:

Almeno 1 manifestazione clinica maggiore + positività al Lupus Anticoagulant o significativo

incremento di IgG o IgM antifosfolipidi (molto più specifico).

2 manifestazioni cliniche maggiori + test di laboratorio meno significativi.

Nuovi ANTICOAGULANTI ORALI

1. Dabigatran: inibisce il Fattore II (Trombina), indicato nella fibrillazione atriale non valvolare

per prevenire la TEV. Si somministrano 150 mg/12h. Se il pz ha IRC con filtrato < 30 ml/min

la dose va ridotta a 110 mg/12h.

La fibrillazione atriale non valvolare può copire: soggetti obesi, ipertesi, con

disfunzione diastolica e FE conservata. Si fa diagnosi facendo un doppler

transmitralico, che può dare 3 pattern

Restrittivo

Da alterato rilasciamento

Pseudonormale

2. Rivaroxaban: Inibisce il fattore X, indicato nella fibrillazione atriale non valvolare a 20

mg/die (se IRC 15 mg/die), nella TVP/Embolia polmonare a 15 mg/12h x 3 settimane poi 20

mg/die, nella profilassi ortopedica di TVP a 10 mg/die.

3. Apixaban: Inibisce il fattore X, indicato nella fibrillazione atriale non valvolare a 5 mg/12h

(se IRC 2.5 mg/12h), nella TVP/Embolia polmonare a 10 mg/12h x 1 settimana poi 5

mg/12h, nella profilassi ortopedica di TVP a 2.5 mg/12h.

Gli ultimi due hanno il vantaggio che il paziente torna a casa e non deve farsi l’eparina bpm sc, che

a volte può essere praticamente difficile per il paziente.

Gli antidoti ai NAO sono anticorpi monoclonali da somministrarsi nel momento in cui i pz

presentano pattern emorragici complessi: emorragie intracraniche o gastrointestinali.

Caso clinico 2: Uomo, 41 aa, storia personale e familiare negativa, non fuma, non è in sovrappeso,

svolge regolare attività fisica. Durante una partita di calcetto presenta intenso dolore toracico pre-

cordiale. In PS viene posta diagnosi di elevazione del tratto ST associata a SCA. Sottoposto a

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coronarografia e quindi ad angioplastica con applicazione di stents per presenza di varie stenosi

coronariche critiche. Posto in terapia domiciliare con associazione di Prasugrel 10 mg/die e ASA

100 mg/die x 12 mesi + statina ad alto dosaggio ( Rosu, Sinva, Ator ad alto dosaggio per

stabilizzare la placca). Viene consigliato di eseguire esami di laboratorio per valutare eventuali FR

per aterotrombosi. Oltre ad un colesterolo LDL 170 mg/ml e HDL basso, vengono eseguiti esami di

trombofilia. Rivelano uno stato di eterozigosi per la mutazione Leiden del gene del fattore V. E’

opportuno associare una terapia anticoagulante alla doppia antiaggregazione per prevenzione

secondaria della coronaropatia?

Valutazione del rischio aterotrombotico:

Positività per anticorpi antifosfolipidi

↑ Fibrinogeno

↑Omocisteinemia

↑Fattore di von Willebrand

Questi test e altri markers genetici derivati da GWAS non contribuiscono a valutare il rischio

aterotrombotico primario e secondario più dei fattori di rischio tradizionali (fumo, sovrappeso,

scarsa attività fisica, quadro lipidico, storia familiare, DM, ipertensione arteriosa)

Fattore V di Leiden e aterotrombosi: questa mutazione e altri markers di trombofilia ereditaria

NON sono FR per aterotrombosi, non è quindi giustificato aggiungere la terapia anticoagulante al

nostro pz, tale terapia, associata all’appropriata doppia anti-aggregazione, aumenterebbe

gravemente il rischio di emorragia, senza evidenza di benefici aggiunti.

Principali meccanismi congeniti ed acquisiti di ipercoagulabilità:

Diminuzione geneticamente determinata dei principali anticoagulanti orali (AT III, Prot C,

Prot S)

Guadagno di funzione ereditario di fattori della coagulazione (fattore V di Leiden,

mutazione G20210A della Protrombina, fattore IX di Padova)

Aumento acquisito di alcuni fattori della coagulazione (soprattutto l’VIII)

Iperomocisteinemia moderata

Gruppo sanguigno A, B, AB (RR 1.5x)

Test di laboratorio di Trombofilia:

Test plasmatici AT III, Prot C, Prot S, Omocisteina, Fattore VIII, Anticoagulante tipo Lupus

e anticorpi antifosfolipidi

Test genetici Fattore V di Leiden, Protrombina G20210A, MTHFR C677T

Indicazioni ai testi per la Trombofilia:

Soggetti asintomatici, prima di situazioni ad alto rischio di TEV

Pazienti con pregresse manifestazioni cliniche di TEV

Da eseguire solo se i risultati influenzano le decisioni cliniche

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Ritornando al nostro pz, non ha indicazione ad effettuare terapia anticoagulante orale in

associazione alla terapia antiaggregante. Sospende la doppia antiaggregazione dopo 12 mesi e

prosegue 100 mg di ASA indefinitamente. Indicazione ad iniziare tempestivamente la profilassi

antitrombotica con eparina bpm in occasione di eventi pro-trombotici come immobilizzazioni

prolungate, allettamento, chirurgia, sepsi, neoplasie.

Nuovi ANTIAGGREGANTI

1. Ticagrelor: carico da 180 mg, poi 90 mg/12 h. Indicato in SCA, PCI (percutaneous coronary

intervention) , Bypass aorto-coronarico. Da sospendere 4-5 giorni prima di qualsiasi

chirurgia. Vantaggio = diminuzione tempi di sospensione prechirurgici.

2. Prasugrel: carico da 60 mg, poi 10 mg/die. Indicato in SCA + PCI. Da sospendere 7 giorni

prima di qualsiasi chirurgia. Vantaggio = somministrazione 1 volta al giorno.

N.B. Gli effetti dell’ASA spariscono dopo 7 gg perchè bisogna aspettare che vengano distrutte tutte

le piastrine a cui era stata inibita la COX.

Questi nuovi farmaci antiaggreganti si utilizzano in caso di malattie coronariche recalcitranti ai

normali trattamenti, o recidivanti. Sono farmaci estremamente efficaci, vengono utilizzati come

trattamento di salvataggio.

Approccio diagnostico al pz con diatesi emorragica:

Raccolta della storia clinica:

Tipo di manifestazione emorragica

Frequenza

Circostanze: durata, gravità, se spontanea o post-traumatica

Se precoce o tardiva

Interventi chirurgici o estrazioni dentarie senza eventi emorragici

Presenza o meno delle stesse manifestazioni in altri membri della famiglia

Età di comparsa dei primi sintomi

Presenza di altre malattie

Assunzione recente di farmaci (sono milioni le persone che girano per strada con una

patologia emorragica iatrogena, il più delle volte si manifesta con emartri)

Test di primo livello per valutazione dell’emostasi:

Conta piastrinica

PT, pTT, fibrinogeno

Tempo di emorragia

< 7 min: normale

7-15 min: iniziale alterazione dell’emostasi

> 15 min: turba certa dell’emostasi

Test di secondo livello:

Dosaggio dei fattori della coagulazione plasmatici

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Aggregazione piastrinica

Citofluorimetria

Test genetici