GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE (GOLD): December 2011

치료방법 및 안정 시 COPD 치료

신 경 철

영남대학교 의과대학 내과학교실

Airway Vista 2012

Therapeutic Options

Airway Vista 2012

COPD의 자연경과

Asymptomatic

Dyspnea on strenuous exertion

Dyspnea on walking

Dyspnea with ADL*

Dyspnea at rest

Hypercapnea

Death

Time

FEV 1

*ADL: activities of daily living

Therapeutic options

• Smoking cessation

• Risk reduction– 금연정책, 작업장관리, 대기/실내공기오염관리

• Pharmacologic therapy– 기관지 확장제, 스테로이드, PDE4 억제제

– Vaccine, 항생제, 점액용해제, 기침억제제

– 면역증강제, 혈관확장제

• Non-pharmacologic therapy– 호흡재활

– 장기간 산소치료

– 환기보조: NIV

– 수술적 치료: LVRS, BLVR, Bullectomy, 이식REVISED 2011

Airway Vista 2012

Stop smoking in COPD

• 생존향상

• 지속적인 폐기능 감소속도를 느리게

• 삶의 질 향상

• 모든 치료 방법 중 가장 중요

Airway Vista 2012

COPD의 자연경과에 영향을 미치는 가장 중요한 요소

Respir Care 2003;48:1238-54

FEV1 over time

Age (years)

FEV1(% of Value at Age 25)

0

50 7525

100

75

50

25

Disability

Death

Never smoked or notsusceptible to smoke

Smoked regularly and susceptible to effects of smoke

Stopped smoking at 45(mild COPD)

Stopped smoking at 65(severe COPD)

Stop smoking

• 장기간 금연 향상

– 니코틴 대체치료 (패치, 껌, 설하정, 흡입제 등)

– 약물치료 (valenicline, bupropion, nortriptyline)

– 5 step intervention

– counseling

Airway Vista 2012

금연을 위한 5 step program

• ASK Systematically identify all tobacco users at every visit

• ADVISE Strongly urge all tobacco users to quit

• ASSESS Determine willingness to make a quit attempt

• ASSIST Aid the patient in quitting

• ARRANGE Schedule follow-up contact.

Airway Vista 2012

Therapeutic Options: Medication

Airway Vista 2012

• Beta2-agonists

Short-acting beta2-agonists

Long-acting beta2-agonists

• Anticholinergics

Short-acting anticholinergics

Long-acting anticholinergics

• Combination SABA + anticholinergic in one inhaler

• Methylxanthines

• Inhaled corticosteroids

• Combination LABA + corticosteroids in one inhaler

• Systemic corticosteroids

• Phosphodiesterase-4 inhibitors

Airway Vista 2011Question: 안정 시 COPD의 치료 및 관리

COPD의 자연경과에 영향을 미칠 수 있는 약제는?

1. Long-acting beta2-agonists

2. Long-acting anticholinergics

3. Combination of ICS and LABA

4. PDE4 inhibitor

5. None of above

Airway Vista 2012

기관지 확장제

• 약제 중 가장 중요하다

• FEV1 향상

• 기도평활근의 긴장도 완화 > 탄성반동의 증가

– Improve emptying of the lung

– Reduce dynamic hyperinflation

– Improve exercise performance

• 중증 COPD: FEV1 개선 효과 미약

• As needed or regular medication

호기량 증가

Airway Vista 2012

사용 시 고려할 점

• 가능하면 흡입제 사용

• 흡입제 사용에 대한 교육 및 점검필요 (특히 MDI)

• 흡입보조기구 사용

– Spacer / breath activated device (nebulizer)

• 분말흡입기(dry powder inhaler, DPI)

– 흡기량이 아주 낮거나 fixed airflow limitation: central deposition

– 분말자체의 자극으로 사용하기 어려울 수 있다

• 연무기(nebulizer)

– 대상: 폐의 심한 과팽창, 흡기량이 아주 낮은 환자

– 다른 흡입기에 비하여 이점은 없다

– 증상 호전이 있는 경우만 사용

Airway Vista 2012

β2 항진제

• 속효성 베타2 항진제(SABA, short-acting beta2 agonist)

– Improve FEV1 and symptoms

• 지속성 베타2 항진제(LABA, long-acting beta2 agonist)

– Improve FEV1 and lung volume, dyspnea, HRQoL and exacerbation

– Reduced hospitalization (salmeterol)

– Indacaterol: 24 시간 지속형

ü Improve FEV1 and lung volume, dyspnea, HRQoL

Airway Vista 2012

β2 항진제의 부작용

• Resting sinus tachycardia

• Precipitate cardiac arrhythmia

• Somatic tremor

– Older age / High-dose

• Hypokalemia (esp. with thiazide)

• Mild falls in PaO2 after administration

• Concerns of LABA in asthma (increased mortality)

– No association

Airway Vista 2012

항콜린제

• 무스카린 수용체에 대한 아세틸콜린의 작용 차단

• 속효성 항콜린제 (6-8 시간)

– Ipratropium bromide: M2, M3 수용체 억제

• 지속성 항콜린제 (24 시간)

– Tiotropium: M1, M3 수용체 억제

– Reduce exacerbation and hospitalization

– Improve symptoms and health status

– Improve the effectiveness of rehabilitation

Airway Vista 2012

Preganglionicnerve

Parasympatheticganglion

Postganglionicnerve

AChAirway smooth

muscle

Nicotinic receptors (+)

M1-receptors (+)

M2-Receptors (-)

M3-receptors (+)

항콜린제의 작용기전

Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)Airway Vista 2012

항콜린제의 부작용

• Dry mouth

• Bitter, metallic taste

• Prostatic problem, questionable

• Cardiovascular event in Ipratropium bromide?

Airway Vista 2012

메틸잔틴

• Non-selective PDE inhibitor: 기관지확장작용

• Non-bronchodilator action?

• 흡입용 기관지 확장제를 사용하지 못하는 환자에게 유용

• Addition of theophylline to salmeterol(LABA)

– FEV1 향상, 호흡곤란 개선

• Low dose theophylline

– Reduce exacerbation

– Not improve lung function

Airway Vista 2012

메틸잔틴의 부작용

• Effective dose @ near toxic level

• Nonselective PDE inhibitor

– Cardiac arrhythmia

– Grandmal convulsion

– Headache, insomnia, nausea, heartburn

Airway Vista 2012

Combination bronchodilator therapy

Rabe K F et al. Chest 2008;134:255-262

*p < 0.05

Airway Vista 2012

흡입스테로이드

• 규칙적인 사용: FEV1 < 60%

– 증상 개선, 폐 기능 향상, 삶의 질 향상

– 급성악화빈도 감소

• ICS 사용 중지

– 급성악화로 이어질 수 있다

• COPD의 자연경과를 변화시킬 수 없다

• 사망률감소 효과 증명되지 않음 (subanalysis에서 일부 가능성 제시)

• 부작용

– 폐렴, 구강 칸디다증, 목소리 변화

– Osteoporosis: triamcinolone acetonide(O), others(´)

Airway Vista 2012

병합치료: ICS+기관지 확장제

• ICS+LABA

– Moderate to very severe COPD

– 단독치료보다 더 효과적 (증상, 폐 기능, 삶의 질, 급성악화)

– 사망률 감소효과 증명되지 않음(메타분석: NTT법으로 사망률 감소?)

– 폐렴발생 위험도 증가

• Triple therapy (ICS/LABA + Tiotropium)

– 부가적인 이점 인정됨(폐 기능 및 삶의 질, 급성악화)

Airway Vista 2012

Airway Vista 2012Ann Intern Med 2007;146:545-55

Effect of ”Triple Combination” COPD Exacerbation: Canadian OPTIMAL study

• Randomised, double blind, placebo-control

• Moderate to severe (mean FEV1 ~ 40% pred.)

• N=449 patients with COPD, 1 year study

1.611.75

1.37

0

0.5

1

1.5

2

Tio alone Tio plusSal

Tio plusSFC

Exacerbations/patient-year

NS

1

0.83

0.53

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

Tio alone Tio plusSal

Tio plusSFC

Hospitalizations/patient-year

-47%

P=0.001

경구스테로이드

• Steroid induced myopathy

– Muscle weakness, decreased respiratory muscle function

– Respiratory failure in very severe COPD patients

• 이점보다 부작용이 많다

• 장기간 동안 사용하지 말아야 한다

Airway Vista 2012

Phosphodiesterase-4 억제제

• 항염증작용 (직접적인 기관지 확장작용 없음)

– Inhibiting of the Intracellular cAMP

• PDE4 inhibitor + Salmeterol or Tiotropium: FEV1 향상

• PDE4 inhibitor + Oral corticosteroid: 급성악화 감소

– Chronic bronchitis– GOLD 3 and 4– History of exacerbation

• PDE4 inhibitor + ICS: No data

Airway Vista 2012

PDE4 inhibitor

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

Placebo 250 ug 500 ug

Airway Vista 2012

Roflumilast

Overall mean

exacerbation/patient

-34%p=0.0029

Lancet 2005;366:563-71

0

0.5

1

1.5

2

Placebo 500 ug

-36%p=0.024

Exacerbation/patient/yr

Roflumilast

Am J Respir Crit Care Med 2007;176:154-61

Moderate or severe exacerbations

in patients in GOLD stage IV

Overall exacerbations in patients in

30-80% of predicted value of FEV1

PDE4 억제제의 부작용

• Most frequent adverse effects

– Nausea, loss of appetite, abdominal pain, diarrhea

– Sleep disturbance

– Headache

• Adverse effects 의 특징

– 치료 초기에 주로 발생

– Reversible

– 계속 치료함에 따라 감소

Airway Vista 2012

Airway Vista 2012

SABA/SAMA LAMA or LABA ICS/LABA PDE4

Symptom Reduction 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2* 3 4 1 2 3 4

Relieve symptoms √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ ? ?

Improve exercise tolerance √ √ √

Improve health status √ √ √ √ √ √

Risk Reduction 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2* 3 4 1 2 3 4

Prevent disease progression

Prevent and treat exacerbations √ √ √ √ √ √ √ √

Reduce mortality ? ? ?

*Less than 60% FEV1 (pre bronchodilator) Not on a background of ICS

Overview of Medications for stable COPD

약물치료

• COPD의 자연경과를 변화시킬 수 있는가?

– 아니다

– 아직 이런 약은 없다

• 왜 약물치료를 하는가?

– Reduced symptoms

– Reduced the frequency and severity of exacerbation

Airway Vista 2012

Airway Vista 2011Question: 안정 시 COPD의 치료 및 관리

COPD의 자연경과에 영향을 미칠 수 있는 약제는?

1. Long-acting beta2-agonists

2. Long-acting anticholinergics

3. Combination of ICS and LABA

4. PDE4 inhibitor

5. None of above

Airway Vista 2012

• True or False: 모든 COPD 환자는 인플루엔자예방접종

과 폐렴사슬알균 예방접종이 권고된다

Airway Vista 2012

Airway Vista 2011Question: 안정 시 COPD의 치료 및 관리

예방접종

• Influenza vaccines

– 중증 질환 감소(하기도 감염에 의한 입원)

– 사망률 감소

– 모든 COPD 환자

• Pneumococcal vaccine

– 65세 이상 환자

– 65세 이하 환자 중

ü 중요한 동반질환이 있는 경우 (예, 심장질환)

ü FEV1 < 40% 인 경우: CAP 발병 감소

Airway Vista 2012

• False: 폐렴사슬알균 예방접종은 65세 이상 COPD 환자

및 65세 미만이라도 중요한 동반질환이 있거나, FEV1

< 40% 인 경우

Airway Vista 2012

Airway Vista 2011Question: 안정 시 COPD의 치료 및 관리

항생제

• 급성악화 예방목적

– No benefit, not recommended

– *Azithromycin 250 mg once daily for 1 year, promising data

• Indications

– 감염에 의한 급성악화

– 세균성 감염

* Alberta PK, et al. N Engl J Med 2011;365:689-98Airway Vista 2012

Rates of Acute Exacerbations of COPD per Person-Year

Alberta PK, et al. N Engl J Med 2011;365:689-98Airway Vista 2012

기타 약제

• 점액용해제

– 일률적 사용은 권고되지 않음

– Viscous sputum인 경우 인정, small benefit

– N-acetylcysteine, carbocysteine: 급성악화 감소

• 면역증강제, 기침억제제

– 권고되지 않음

• Vasodilator

– Nitric oxide 는 stable COPD에 금기(V/Q mismatch 악화)

– 폐동맥고혈압 치료는 권고되지 않음

Airway Vista 2012

호흡재활

• 모든 COPD 환자가 대상

– Exercise tolerance(운동능력 및 지속시간) 개선

– 증상 개선, 삶의 질 향상

– 입원횟수 감소, 불안 및 우울증 감소

– 생존율 향상 (근거수준 B)

• Exercise training program

– 최소 6주 이상의 프로그램

– 오래할수록 더 좋다 (가정에서 지속적으로 할 것)

Airway Vista 2012

산소치료 및 환기보조

• 산소치료

– 하루 15시간 이상

– 대상: 만성호흡부전 환자

– 생존율 향상 (근거수준 B)

• 환기보조

– Daytime hypercapnea가 동반된 very severe COPD

– 방법: NIV + 장기간 산소치료

– 생존율 향상(?)

Airway Vista 2012

수술적 치료

• 폐용적 감소 수술 (LVRS)

– 과팽창을 감소 시킨다

– 상엽의 폐기종, 운동능력이 낮은 경우에 효과적

– 생존율 향상: 상엽의 심한 폐기종/호흡재활 후 운동능력이 낮은 환자

• 기관지내시경을 이용한 폐용적 감소술 (BLVR)

– 심한 기류장애 (FEV1 15-45%)

– Heterogeneous emphysema on CT scan

– Hyperinflation (TLC > 100% and RV > 150%)

Airway Vista 2012

Management of Stable COPD

Airway Vista 2012

치료의 목표

Reduce symptoms

Relieve symptoms

Improve exercise tolerance

Improve health status

Reduce risk

Prevent disease progression

Prevent and treat exacerbations

Reduce mortality

Airway Vista 2012

모든 COPD 환자는

• Avoidance of risk factors

– smoking cessation

– reduction of indoor pollution

– reduction of occupational exposure

• Influenza vaccination

Airway Vista 2012

Combined Assessment of COPD

Risk

(GOLD Classification of Airflow Limitation)

Risk

(Exacerbation history)

> 2

1

0

(C) (D)

(A) (B)

mMRC 0-1CAT < 10

4

3

2

1

mMRC > 2CAT > 10

Symptoms(mMRC or CAT score)) GOLD 2011

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD

Manage Stable COPD: Non-pharmacologic

Patient Essential Recommended Depending on localguidelines

ASmoking cessation (can include pharmacologic

treatment)Physical activity

Flu vaccinationPneumococcal

vaccination

B, C, D

Smoking cessation (can include pharmacologic

treatment)Pulmonary rehabilitation

Physical activityFlu vaccinationPneumococcal

vaccination

Airway Vista 2012

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD

Manage Stable COPD: Pharmacologic Therapy(Medications in each box are mentioned in alphabetical order, and therefore not neces

sarily in order of preference.)

Patient First choice Second choice Alternative Choices

ASAMA prn

orSABA prn

LAMAor

LABA or

SABA and SAMA

Theophylline

BLAMA or

LABALAMA and LABA SABA and/or SAMA

Theophylline

C

ICS + LABAor

LAMA LAMA and LABAPDE4-inh.

SABA and/or SAMATheophylline

D

ICS + LABAor

LAMA

ICS and LAMA orICS + LABA and LAMA or

ICS+LABA and PDE4-inh. orLAMA and LABA or

LAMA and PDE4-inh.

CarbocysteineSABA and/or SAMA

Theophylline

Airway Vista 2012

Exacerbations per year

> 2

1

0

mMRC 0-1CAT < 10

GOLD 4

mMRC > 2CAT > 10

GOLD 3

GOLD 2

GOLD 1

SAMA prnor

SABA prn

LABA or

LAMA

ICS + LABAor

LAMA

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD

Manage Stable COPD: Pharmacologic TherapyFIRST CHOICE

A B

DCICS + LABA

orLAMA

Airway Vista 2012

> 2

1

0

mMRC 0-1CAT < 10

GOLD 4

mMRC > 2CAT > 10

GOLD 3

GOLD 2

GOLD 1

LAMA orLABA or

SABA and SAMA

LAMA and LABA ICS and LAMA orICS + LABA and LAMA or

ICS + LABA and PDE4-inh orLAMA and LABA or

LAMA and PDE4-inh.

LAMA and LABA

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD

Manage Stable COPD: Pharmacologic TherapySECOND CHOICE

A

DC

B

Exacerbations per year

Airway Vista 2012

> 2

1

0

mMRC 0-1CAT < 10

GOLD 4

mMRC > 2CAT > 10

GOLD 3

GOLD 2

GOLD 1Theophylline

PDE4-inh.SABA and/or SAMA

Theophylline

CarbocysteineSABA and/or SAMA

Theophylline

SABA and/or SAMATheophylline

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD

Manage Stable COPD: Pharmacologic TherapyALTERNATIVE CHOICES

A

DC

B

Exacerbations per year

Airway Vista 2012

치료의 주안점

• 위험요소 확인 및 노출 방지가 가장 중요

• FEV1 만으로 평가하지 말라

• 증상, FEV1, 급성악화 위험성을 각각 평가하여 치료전략에 포함하라

• 모든 COPD 환자는 호흡재활에 참여시켜 신체활동력을 유지시킨다

• 약물치료는 증상 개선, 급성악화의 빈도 감소, QoL 향상, 운동능력을

향상시킨다

Airway Vista 2012

치료의 주안점(계속)

• Long-acting 약제를 short-acting 약재보다 우선적으로 고려한다

• 흡입용 기관지 확장제를 경구용보다 우선적으로 고려한다

• 급성악화 위험성이 높은 환자는 ICS와 long-acting bronchodilator를

병용하여 장기간 사용한다

• 스테로이드 단독(경구 혹은 흡입)을 장기간 사용하지 않는다

• PDE4 inhibitor는 FEV1 < 50%, chronic bronchitis, and frequent

exacerbations 인 환자의 급성악화를 줄일 수 있다

Airway Vista 2012

I: Mild II: Moderate III: Severe IV: Very Severe

FEV1 ≥80% pred FEV1 <80% ≥50%pred

FEV1 <50% ≥30% pred FEV1 <30% predor

FEV1 <50% pred + chronic respiratory

failure

Active reduction of risk factor(s); influenza vaccinationAdd short-acting bronchodilator (when needed)

Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators (when needed); Add rehabilitation

Add inhaled glucocorticosteroids if repeated exacerbations

Add long-term oxygenif chronic respiratory failure. Considersurgical treatments

GOLD Report 2010

Therapy at each Stage of COPD 2010

Treatment Progression

Airway Vista 2012

0 10 20 30 40

mMRC/CAT score

GOLD I & II

GOLD III & IV

Risk of future events based on spirometry

≤ 1 in last year

≥ 2 in last year

Patient’s own exacerbation

risk

Classify using the greater risk

Airway Vista 2012

변경된 GOLD 치료 지침의 의미

• FEV1을 기준으로 한 COPD 치료결과가 만족스럽지 못함

• FEV1 단독을 기준으로 한 ‘staging’은 real practice 에 부적합

• FEV1 와 더불어 증상, QoL, 급성악화 위험성 등 종합적 평가

• 다면적 평가 결과가 COPD 치료의 기본이 되어야 한다

환자마다 개별화된 치료

“Individualization”

Airway Vista 2012